L’herpesvirus umano 5, comunemente chiamato citomegalovirus (CMV), è il virus più grande della famiglia degli Herpesviridae, con DNA a doppio filamento. Ha affinità per molti tessuti nel corpo umano. L’infezione primaria, la reinfezione o la riattivazione a livello retinico provocano una retinite da CMV caratterizzata da necrosi ed edema di tutti gli strati retinici.
La prevalenza degli anticorpi anti-CMV è alta (70-90%), la maggior parte delle infezioni sono inapparenti durante l’infanzia. La retinite da CMV osservata negli adulti è per lo più un’infezione opportunistica associata alla riattivazione virale1).
Se la madre contrae un’infezione primaria o una riattivazione all’inizio della gravidanza, il 20-40% dei feti viene infettato per via transplacentare e può svilupparsi una retinite da CMV come parte della sindrome TORCH, come infezione congenita da CMV.
Epidemiologia:
In linea di principio, è rara nei soggetti sani immunocompetenti. Tuttavia, negli ultimi anni sono aumentate le segnalazioni di sindrome oculare anteriore da CMV che si presenta come uveite anteriore o endotelite corneale in soggetti immunocompetenti (vedere la sezione «Uveite anteriore da CMV»). La retinite da CMV (lesione posteriore) è principalmente un’infezione opportunistica in condizioni di immunodeficienza 1) ed è estremamente rara nei soggetti sani. L’uso prolungato di steroidi, la ridotta funzionalità immunitaria dovuta al diabete e l’immunosenescenza sono citati come fattori di fondo 11, 12).
Sì. Uno studio retrospettivo riporta che il 15% dei pazienti HIV-positivi con retinite da CMV ha consultato un oculista prima della diagnosi di HIV e che nel 9% la retinite da CMV era l’unica malattia criterio diagnostico per l’AIDS 13). In caso di sospetta retinite da CMV, è opportuno eseguire attivamente un test HIV.
Sono variabili a seconda della sede e delle dimensioni della lesione.
Inizialmente, l’infiammazione della camera anteriore e la vitrite sono quasi assenti; questi reperti compaiono con l’estensione della lesione, caratteristica che costituisce un importante punto di differenziazione dalla necrosi retinica acuta (ARN).
La retinite da CMV è classificata in tre tipi in base ai reperti caratteristici del fundus. Nella pratica clinica, questi tipi sono spesso misti e la sede e le dimensioni delle lesioni sono più importanti per la prognosi.
Tipo granulare periferico
Caratteristiche: Quasi senza emorragie, essudati bianchi granulari si accumulano a forma di ventaglio.
Impatto sulla vista: Se la macula è risparmiata, la vista è relativamente preservata.
Decorso: Tipo più comune. Progredisce lentamente dalla periferia verso il centro.
Tipo vasculite posteriore
Caratteristiche: Lungo i vasi del polo posteriore compaiono essudati giallo-biancastri con emorragia ed edema retinico. Sono caratteristiche necrosi ed emorragia estese, descritte come «pizza pie».
Impatto sulla vista: La macula e il nervo ottico sono colpiti, con conseguente significativa riduzione della vista.
Decorso: Tipo con la peggiore prognosi visiva. È importante iniziare rapidamente il trattamento.
Tipo vasculite arborescente
Caratteristiche: I vasi retinici, in particolare quelli grandi, presentano una vasculite arborescente con guaine bianche (frosted branch angiitis; FBA).
Frequenza: Tipo relativamente raro. Può comparire come segno di CMV-IRIS10).
Nota: Nella pratica clinica, i tre tipi sono spesso misti e la sede e le dimensioni delle lesioni sono importanti per la prognosi.
La classificazione zonale delle lesioni è importante per determinare l’urgenza del trattamento.
| Zona | Estensione | Significato clinico |
|---|---|---|
| Zona 1 | Entro 1 DD dal disco ottico e 2 DD dalla macula | Iniziare immediatamente il trattamento |
| Zona 2 | Dall’equatore alle ampolle delle vene vorticose | Considerare il trattamento |
| Zona 3 | Periferia più estrema | Possibile osservazione |
Il distacco di retina (RD) è una complicanza grave. Maggiore è l’estensione delle lesioni, maggiore è il rischio di distacco regmatogeno. Sebbene questo rischio sia diminuito dopo la diffusione della ART, è necessaria una sorveglianza a lungo termine anche dopo il trattamento 3).
Tang et al. (2021) hanno riportato un paziente HIV che ha sviluppato una vasculite a ramo di brina 35 giorni dopo l’inizio della HAART 10). I livelli di IL-6 e IL-8 nell’umore acqueo erano marcatamente elevati: 2.845 pg/mL e 967,8 pg/mL, indicando una FBA di tipo IRIS unmasking. L’infiammazione si è risolta con la sola terapia antivirale.
Le aree di retinite da CMV cronica presentano necrosi a tutto spessore della retina, che diventa sottile come un pizzo. La trazione del vitreo provoca facilmente rotture multiple, portando al distacco di retina. Pertanto, è necessaria una sorveglianza a lungo termine anche dopo la risoluzione della retinite.
La retina necrotica si assottiglia a tutto spessore assumendo un aspetto a pizzo. La trazione del vitreo su quest’area provoca facilmente rotture multiple. In particolare, il bordo della necrosi è molto sottile e presenta un alto rischio di formazione di rotture. Anche dopo la risoluzione della retinite con il trattamento, la retina assottigliata persiste, richiedendo una sorveglianza a lungo termine.
La retinite da CMV è nella maggior parte dei casi un’infezione opportunistica in condizioni di immunodeficienza. Nei pazienti adulti, la verifica di malattie di base che causano immunodeficienza, come la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), o l’anamnesi di farmaci immunosoppressivi è il punto di partenza per la diagnosi 1).
Principali fattori di rischio:
Sebbene non esistano criteri diagnostici chiari per la retinite da CMV, è possibile una diagnosi clinica combinando il contesto del paziente (stato di immunodeficienza) e i reperti del fundus, data la presenza di lesioni retiniche caratteristiche.
| Esame/Valutazione | Contenuto |
|---|---|
| Reperti del fundus | Conferma delle tre forme (granulare periferica, vasculite del polo posteriore, vasculite arborescente). Nella fase iniziale, l’infiammazione della camera anteriore e la vitrite sono scarse. |
| PCR quantitativa in tempo reale del liquido intraoculare | Elevata sensibilità e specificità, utilizzata per la diagnosi definitiva. Può non essere rilevata nella fase iniziale in assenza di cellule infiammatorie nella camera anteriore1) |
| PCR multiplex (medicina avanzata) | Ricerca esaustiva di più virus su un piccolo campione. Utile per la diagnosi differenziale con ARN1) |
| Metodo dell’antigenemia CMV / PCR del sangue | Valore di riferimento come diagnosi ausiliaria. Per la diagnosi definitiva è preferibile la PCR oculare locale. |
| Verifica del contesto del paziente | Valore di CD4, storia di uso di immunosoppressori, stato della ART, ecc. |
Criteri ACTG (AIDS Clinical Trials Group)1):
Criteri ACTG (AIDS Clinical Trials Group)1):
Il sequenziamento di nuova generazione (NGS) è stato riportato come diagnostica ausiliaria per casi difficili da diagnosticare con la PCR, ed è stato utilizzato anche in casi post-CAR-T8). Nei pazienti immunocompromessi HIV-negativi, la diagnosi è spesso ritardata; non escluderla solo sulla base dei test sierologici, ma combinare i reperti oculari e l’analisi del liquido intraoculare7, 9).
Per la differenziazione dalle macchie cotonose (cotton-wool spots), la dimensione della lesione è utile. Lesioni inferiori a 750 μm suggeriscono macchie cotonose, mentre quelle superiori suggeriscono retinite da CMV.
Diagnosi differenziale:
La diagnosi clinica si basa sui reperti caratteristici del fundus (uno dei tre tipi) e sul contesto del paziente (stato di immunodeficienza). Per la diagnosi definitiva, la PCR quantitativa in tempo reale sul liquido intraoculare (umore acqueo o vitreo) è la più sensibile e specifica 1). La PCR multiplex (medicina avanzata) ha il vantaggio di differenziare più virus da un piccolo campione, particolarmente utile per la diagnosi differenziale con la necrosi retinica acuta (ARN).
La terapia anti-CMV di prima scelta è il ganciclovir per via endovenosa. In base alla sede e alle dimensioni delle lesioni e alla presenza di effetti collaterali, si utilizzano valganciclovir per via orale, foscarnet per via endovenosa o iniezioni intravitreali da soli o in combinazione. La retinite da CMV è spesso associata a un’infezione CMV latente in altri organi, quindi la base della terapia antivirale è sistemica.
Di seguito sono riportate le principali prescrizioni:
| Farmaco | Nome commerciale | Dose di attacco | Dose di mantenimento |
|---|---|---|---|
| Ganciclovir ev | Denosine ev (500 mg) | 5 mg/kg/dose 2 volte al giorno | 5 mg/kg/dose 1 volta al giorno |
| Valganciclovir orale | Valixa compresse (450 mg) | 4 compresse (1.800 mg) in 2 dosi dopo i pasti | 2 compresse (900 mg) in 1 dose dopo i pasti |
| Foscarnet endovenoso | Foscavir soluzione (24 mg/mL) | 90 mg/kg/dose 2 volte al giorno | 90 mg/kg/dose 1 volta al giorno |
La terapia di induzione viene generalmente somministrata per 2-3 settimane. Successivamente, si prosegue con la terapia di mantenimento. Il foscarnet è un’alternativa in caso di grave mielosoppressione da ganciclovir, ma è necessario prestare attenzione alla nefrotossicità.
In caso di problemi di effetti collaterali o se la lesione è localizzata al polo posteriore, può essere eseguita un’iniezione intravitreale di GCV o foscarnet (non rimborsata).
Il foscarnet e il cidofovir sono farmaci di seconda linea in caso di intolleranza o resistenza a GCV/VGCV. Il cidofovir viene somministrato 1 volta a settimana (induzione) → 1 volta ogni 2 settimane (mantenimento). Gli effetti collaterali includono ipotonia oculare (fino al 50%), uveite anteriore e nefrotossicità, pertanto è necessaria una premedicazione con probenecid.
Durante il recupero dei CD4 dopo l’inizio della HAART, può verificarsi una risposta immunitaria eccessiva contro gli antigeni CMV residui (si verifica nel 10-17% dei pazienti con CMV, di solito entro 3 mesi dall’inizio della HAART). La gestione è la seguente:
Dopo la terapia di induzione, continuare la terapia di mantenimento. Nei pazienti con HIV/AIDS, proseguire la terapia antivirale per almeno 6 mesi e considerare la sospensione se la conta dei linfociti T CD4+ rimane superiore a 100 cellule/μL per 4-6 mesi. Il follow-up prevede esame del fondo oculare in midriasi: settimanale durante l’induzione, ogni due settimane durante il mantenimento e mensile dopo la stabilizzazione.
In caso di distacco di retina regmatogeno, è indicato il trattamento chirurgico. In base alle dimensioni della lesione e all’estensione del distacco, si combinano i seguenti interventi:
Se il trattamento viene eseguito al momento opportuno, la prognosi non è così grave come nella necrosi retinica acuta.
La rimozione dell’immunosoppressione è il trattamento fondamentale. Nei pazienti con HIV, l’inizio e la continuazione della ART (terapia antiretrovirale) per ripristinare i CD4 è la base per prevenire la recidiva della retinite da CMV. Dopo l’inizio della ART, è necessario prestare attenzione allo sviluppo di IRU (uveite da recupero immunitario) (→ vedere la sezione “Fisiopatologia e patogenesi dettagliata”).
Sono inefficaci. Il CMV ha una bassa sensibilità all’aciclovir e al valaciclovir; i farmaci anti-HSV/VZV sono insufficienti. Il ganciclovir o il valganciclovir sono i farmaci di prima scelta contro il CMV. Se il ganciclovir non può essere utilizzato a causa di effetti collaterali come la mielosoppressione, il foscarnet viene utilizzato come alternativa.
Il CMV è il più grande virus a DNA a doppio filamento della famiglia degli Herpesviridae. Dopo l’infezione primaria, stabilisce un’infezione latente nelle cellule progenitrici mieloidi, nei monociti e nei macrofagi. Quando l’immunità è compromessa, il virus si riattiva e si diffonde per via ematogena nell’occhio, causando la retinite da CMV.
Il CMV infetta tutti gli strati della retina e provoca necrosi retinica principalmente attraverso la citotossicità virale diretta. L’infiammazione immuno-mediata grave osservata nella necrosi retinica acuta (ARN) è assente; a causa della debole risposta immunitaria, anche i segni infiammatori sono poco evidenti. Questo spiega perché all’inizio non si osservano quasi mai infiammazione della camera anteriore e vitrite.
Il CMV produce interleuchina-10 virale (cmvIL-10) per sopprimere l’immunità, la proteina pp65 inibisce la via di segnalazione cGAS-STING e le molecole simili a MHC-I eludono l’attacco delle cellule NK 14). Questi meccanismi di evasione immunitaria sono alla base dell’infezione cronica persistente. È stato anche dimostrato che il CMV aumenta l’espressione del recettore ACE2, il che potrebbe favorire la coinfezione con SARS-CoV-2 14).
La co-infezione da CMV con VZV/EBV ha una prognosi peggiore rispetto all’infezione singola.
Kondo et al. (2025) hanno riportato un caso di retinite da CMV bilaterale con co-infezione da EBV e VZV15). La PCR quantitativa ha mostrato valori elevati di CMV 6,7×10⁷ copie/mL e VZV 1,3×10⁸ copie/mL, e si è verificato un distacco di retina in entrambi gli occhi.
Quando il numero di linfociti T CD4-positivi aumenta rapidamente dopo l’inizio della ART, si può verificare un peggioramento delle infezioni opportunistiche esistenti o la comparsa di nuove lesioni. Questa condizione è chiamata sindrome da ricostituzione immunitaria (IRIS). In oftalmologia, è nota l’IRU, caratterizzata da vitrite in un occhio con precedente retinite da CMV quiescente dopo l’inizio della ART1).
Meccanismo dell’IRU: La teoria prevalente è che quando la risposta dei linfociti T specifici per CMV viene ripristinata dalla ART, gli antigeni residui del CMV, che si replicano in minima parte nelle cellule ai margini delle lesioni di retinite da CMV quiescenti, scatenano una reazione immunitaria che provoca uveite. L’IRIS di tipo “unmasking” è una condizione in cui un’infezione precedentemente controllata si manifesta poco dopo l’inizio della HAART10).
Sintomi e diagnosi dell’IRU: Oltre a lesioni iniziali come iridociclite e vitrite, possono verificarsi edema maculare e cataratta secondari. Una storia di introduzione della ART e un aumento del numero di linfociti T CD4-positivi sono essenziali per la diagnosi.
Trattamento dell’IRU: Varia in base alla gravità e allo stadio. I casi vanno dalla remissione spontanea con osservazione a quelli che richiedono l’interruzione della ART, la somministrazione sistemica di steroidi o un trattamento chirurgico. Tuttavia, la base è la ripresa della terapia anti-CMV contro il patogeno residuo1).
Mentre la retinite da CMV nei pazienti con AIDS è notevolmente diminuita grazie alla diffusione della ART, sono in aumento le segnalazioni in pazienti immunodepressi non AIDS, come dopo trapianto d’organo, terapia con cellule CAR-T o utilizzatori di farmaci biologici7, 9). Le cause dell’immunodeficienza stanno diventando diversificate, e la standardizzazione delle indicazioni, della durata e della scelta del farmaco per la profilassi anti-CMV è una sfida. Nei pazienti HIV-negativi, occorre prestare attenzione al ritardo diagnostico7, 9).
Nella retinite da CMV resistente o ricorrente, è importante comprendere non solo i farmaci antivirali ma anche la risposta immunitaria dell’ospite. Li et al. (2022) hanno riportato la possibilità di un reclutamento insufficiente di linfociti T specifici per CMV nella retinite da CMV in soggetti immunocompetenti16), e la chiarificazione dei meccanismi locali di evasione immunitaria potrebbe portare a futuri sviluppi terapeutici. Attualmente, le terapie basate sui linfociti T sono in fase di ricerca e non costituiscono un trattamento standard.
Letermovir e maribavir sono nuovi antivirali che hanno mostrato efficacia contro CMV resistente a GCV/foscarnet. In particolare, maribavir ha ottenuto l’approvazione FDA per le infezioni da CMV refrattarie e resistenti dopo trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Le evidenze per la retinite da CMV sono ancora limitate, ma si prevede un loro utilizzo nei casi multiresistenti.
Zu et al. (2022) hanno riportato il primo caso mondiale di retinite da CMV insorta dopo terapia con cellule CAR-T 8). La grave immunodeficienza umorale indotta dalla terapia CAR-T ha probabilmente favorito la riattivazione del CMV, e per la diagnosi è stato utilizzato il sequenziamento di nuova generazione. Ciò suggerisce la necessità di screening per CMV e monitoraggio oftalmologico post-operatorio nei pazienti sottoposti a terapia CAR-T.
Il CMV potrebbe favorire la co-infezione con SARS-CoV-2 aumentando l’espressione di ACE2 14). Sono stati inoltre riportati casi di riattivazione del CMV dopo COVID-19 grave 14). Nei pazienti immunocompromessi con COVID-19 grave, si dovrebbe considerare una valutazione oftalmologica.
Procede l’identificazione di polimorfismi genetici dell’ospite che influenzano la suscettibilità al CMV 14). In futuro, lo screening genetico dei pazienti ad alto rischio potrebbe essere utilizzato nelle strategie di prevenzione.
Il follow-up a lungo termine dello studio SOCA (Studies of Ocular Complications of AIDS) mostra che, sebbene la prognosi visiva dei pazienti con retinite da CMV sia migliorata nell’era della terapia antiretrovirale, l’edema maculare, la cataratta e la vitreoretinopatia proliferativa dovuti all’IRU rimangono le principali cause di riduzione dell’acuità visiva 3).
Negli ultimi anni, sono stati riportati casi di iridociclite ed endotelite corneale da CMV (uveite anteriore da CMV) in soggetti immunocompetenti, ampliando lo spettro intraoculare dell’infezione da CMV. Il rapporto TITAN 2 ha presentato un consenso internazionale per la gestione dell’uveite anteriore da CMV e si prevede un accumulo di evidenze 2).
Procede la ricerca sull’intervento precoce per migliorare la prognosi a lungo termine delle complicanze oftalmologiche (retinite da CMV, atrofia ottica) nell’infezione congenita da CMV. L’inizio precoce della terapia antivirale potrebbe migliorare la prognosi visiva.
