Necrose Retiniana Externa Progressiva (PORN)

Pontos-chave desta doença

• Necrose Retiniana Externa Progressiva (PORN) é uma retinopatia herpética necrosante causada por VZV em pacientes com imunodeficiência grave (AIDS: CD4 <50/mm³, pós-transplante de órgãos, linfoma maligno, etc.) relatada pela primeira vez por Forster et al. em 1990 ²⁾
• Inflamação escassa do segmento anterior e vítreo é o ponto de diferenciação mais importante da Necrose Retiniana Aguda (ARN)
• Manchas brancas na periferia do fundo expandem-se e coalescem rapidamente em 1-2 semanas, causando múltiplas rupturas e descolamento de retina a partir de focos necróticos semelhantes a “lama rachada”
• Quase todos os casos tornam-se bilaterais durante o curso, o prognóstico é extremamente ruim com alta taxa de perda visual
• Aciclovir isolado é ineficaz. O tratamento básico é a combinação sistêmica de dois medicamentos: ganciclovir (Denosine) e foscarnet (Foscavir)
• O valor Q (coeficiente de Goldmann-Witmer) não é usado para PORN. A detecção de DNA de VZV no líquido intraocular por PCR é o meio de diagnóstico definitivo
• Em casos de infecção por HIV, a terapia antirretroviral (ART) para recuperação imunológica é a medida fundamental

1. O que é Necrose Retiniana Externa Progressiva

A Necrose Retiniana Externa Progressiva (PORN: Progressive Outer Retinal Necrosis) é uma retinopatia herpética necrosante causada pelo vírus varicela-zoster (VZV) relatada pela primeira vez por Forster et al. em 1990. ²⁾ Como o nome indica, a inflamação começa principalmente na camada externa da retina e progride rapidamente para necrose de espessura total. É resistente ao tratamento e o prognóstico é extremamente ruim.

Ocorre frequentemente em pacientes com AIDS com contagem de linfócitos T CD4+ periféricos ≤50/mm³, mas também ocorre em pacientes com imunodeficiência após transplante de medula óssea, doenças do colágeno, linfoma maligno, etc. ¹⁾ O vírus herpes simplex (HSV) e o citomegalovírus (CMV) também podem ser patógenos. O VZV é o mais comum, cerca de 71,5%, seguido pelo HSV.

Enquanto a Necrose Retiniana Aguda (ARN), uma retinite necrosante por VZV, ocorre em indivíduos imunocompetentes, a PORN é uma doença diferente que surge em um contexto de imunodeficiência grave, com quadro clínico, tratamento e prognóstico fundamentalmente diferentes. Nos últimos anos, casos semelhantes em indivíduos imunocompetentes foram relatados, e um conceito de espectro ARN/PORN foi proposto. ⁹⁾

2. Principais sintomas e achados clínicos

Fotografia de fundo de olho de Necrose Retiniana Externa Progressiva. Lesões necróticas amarelo-esbranquiçadas espalhando-se a partir da periferia são visíveis.

Riazi-Esfahani H, et al. The Role of Early Vitrectomy in the Healing of Retinal Lesions in Progressive Outer Retinal Necrosis. Case Rep Ophthalmol Med. 2022. Figure 2. PMCID: PMC8898816. License: CC BY.

Na fotografia de fundo de olho, lesões necróticas amarelo-esbranquiçadas extensas estendendo-se da retina periférica ao polo posterior são observadas. As lesões coalescem e se expandem, mostrando os achados clínicos representativos da Necrose Retiniana Externa Progressiva.

Sintomas subjetivos

Se a lesão afetar a mácula, ocorre diminuição da acuidade visual; se limitada à periferia, ocorre estreitamento do campo visual. O herpes zoster frequentemente precede. Durante o curso, quase todos os casos tornam-se bilaterais, portanto o comprometimento visual torna-se frequentemente grave no final.

Achados de Fundo de Olho e Oculares

Achados de Fundo de Olho

Manchas brancas: Manchas brancas solitárias nas camadas profundas da retina na periferia do fundo, que se expandem e coalescem rapidamente em 1-2 semanas após o início.

Clareamento perivascular: Achado característico em que as manchas brancas desaparecem ao redor dos vasos.

Necrose em “lama rachada”: Áreas de necrose apresentam fissuras, progredindo para descolamento de retina através de múltiplas rupturas.

Rapidez de progressão: Em estágios de imunossupressão grave, a necrose atinge rapidamente o polo posterior e necrose de espessura total sem vasculite retiniana ou hemorragia retiniana.

Achados de Segmento Anterior e Vítreo

Inflamação do segmento anterior escassa: Quase não há precipitados ceráticos (KP) ou células na câmara anterior.

Quase sem vitreíte: Achados inflamatórios significativamente menores em comparação com ARN.

Sinéquias de íris e aumento da pressão intraocular são raros

Essa “escassez de inflamação” é o ponto de diferenciação mais importante do ARN, e deve-se ter atenção no diagnóstico.

Comparação Clínica com ARN

Característica	PORN	ARN
Perfil do paciente	Imunodeficiência grave (CD4 < 50/mm³)	Imunocompetente
Inflamação do segmento anterior	Discreta (quase sem precipitados ceráticos ou células na câmara anterior)	Intensa (precipitados ceráticos gordurosos, inflamação da câmara anterior)
Vitreíte	Discreta	Presente
Vasculite	Discreta no início	Vasculite oclusiva (acentuada)
Localização da lesão	Camada externa da retina → espessura total (na progressão)	Retina periférica → polo posterior
Evolução	Rápida (retina total em 1-2 semanas)	Rápida (progressão cessa em cerca de 1 semana)
Bilateralidade	Quase todos os casos tornam-se bilaterais durante a evolução	Cerca de 15%
Antiviral eficaz	Ganciclovir + Foscarnet	Aciclovir / Valaciclovir
Prognóstico	Muito ruim (alta taxa de cegueira)	Ruim (descolamento de retina em cerca de 70%)

Q Qual é a maior diferença entre ARN e PORN?

A

A maior diferença é o estado imunológico do paciente e o grau de inflamação intraocular. A ARN ocorre em indivíduos saudáveis com imunidade normal, acompanhada de inflamação intensa do segmento anterior (precipitados ceráticos gordurosos, células na câmara anterior) e vitrite. A PORN ocorre em pacientes com imunodeficiência grave (AIDS: CD4 ≤50/mm³), com quase nenhuma inflamação no segmento anterior ou vítreo, e progride mais rapidamente e de forma mais extensa. Além disso, o aciclovir é eficaz na ARN, mas o aciclovir isolado é ineficaz na PORN, sendo necessária a combinação de ganciclovir e foscarnet.

3. Causas e Fatores de Risco

O fator de risco mais importante para o desenvolvimento de PORN é a imunodeficiência celular grave. As seguintes condições constituem os principais riscos.

• Infecção por HIV/AIDS: Contagem de linfócitos T CD4+ ≤50/mm³ (doença de base mais frequente)
• Pós-transplante de células-tronco hematopoéticas/transplante renal: Ocorre durante o uso de medicamentos imunossupressores
• Linfoma maligno/leucemia: Imunossupressão devido à quimioterapia
• Uso de agentes biológicos/esteroides a longo prazo: Imunossupressão associada ao tratamento de colagenoses/doenças autoimunes
• Colagenose com estado de imunossupressão grave: Durante a fase ativa da doença sistêmica ou durante o tratamento
• Diabetes mellitus não controlado: A imunossupressão devido à hiperglicemia prolongada pode ser um fator contribuinte ⁹⁾
• História prévia de herpes zoster: Frequentemente precedido por herpes zoster cutâneo, e se houver história de tratamento prolongado com aciclovir, pode surgir VZV resistente ao aciclovir ¹⁾

Quando ocorre PORN, é necessária avaliação sistêmica de emergência

Se houver suspeita de PORN, é necessária avaliação emergencial do estado imunológico, incluindo a presença de infecção por HIV. Pode ser uma oportunidade para descobrir infecção por HIV não diagnosticada. Realizar colaboração multidisciplinar rápida com hematologia e infectologia, e realizar contagem de CD4, antígeno/anticorpo HIV e rastreamento de neoplasias.

A essência da patologia é a ausência de resposta imune devido à imunodeficiência grave. Na ARN, a resposta inflamatória do hospedeiro suprime a disseminação do VZV até certo ponto, mas na PORN, a resposta imune é extremamente fraca, de modo que o vírus não é controlado dentro da retina e progride rapidamente. Em pacientes com história de tratamento prolongado de herpes zoster, pode surgir VZV resistente ao aciclovir. ¹⁾

4. Diagnóstico e Métodos de Exame

O diagnóstico é feito de forma abrangente com base na história prévia de herpes zoster, achados oculares característicos, curso clínico e resultados de exames.

Critérios Diagnósticos de PORN

Item de Diagnóstico	Conteúdo
1. Achados de Fundo de Olho	Lesões amarelo-esbranquiçadas retinianas extensas envolvendo o polo posterior até a periferia, centradas nas camadas externas da retina, com hemorragia retiniana e vasculite leve
2. Pouca Inflamação	Sinais inflamatórios escassos na câmara anterior e no vítreo
3. Curso Clínico	Progressão em algumas semanas
4. Estado Sistêmico	Estado de imunossupressão sistêmica
5. Exames Virológicos	Detecção de DNA do VZV por PCR no humor aquoso ou vítreo (a taxa de detecção diminui na ausência de células inflamatórias na câmara anterior ou durante terapia anti-VZV)
6. Exames de Sangue	Em pacientes com AIDS, CD4 geralmente ≤50/mm³. Em não-AIDS, confirmar estado de imunocomprometimento como pós-transplante de órgão, neoplasia, doença do colágeno

Pontos importantes nos exames:

• Na ausência de células inflamatórias na câmara anterior ou durante terapia anti-VZV, a taxa de detecção por PCR diminui¹⁾
• O coeficiente Q (Goldmann-Witmer) não é utilizado na PORN (diferente da ARN). Na imunodeficiência grave, a produção intraocular de anticorpos é deficiente, tornando as medidas não confiáveis³⁾
• O título de anticorpos séricos para VZV não tem valor diagnóstico devido à infecção latente pelo VZV
• OCT (Tomografia de Coerência Óptica): Pode confirmar o padrão de destruição seletiva das camadas externas da retina. Também útil para diferenciar de ARN ⁹⁾
• Ressonância magnética cerebral: Realizada para confirmar infecção por VZV no sistema nervoso central. Podem ser observadas áreas de hipersinal no lobo temporal, etc. ¹⁰⁾

Diagnóstico Diferencial

Doença	Pontos de Diferenciação
Necrose Retiniana Aguda (ARN)	Indivíduos imunocompetentes; acompanhada de uveíte anterior grave, vitrite e vasculite; aciclovir é eficaz
Retinite por CMV	Lesões branco-amareladas que se expandem lentamente com hemorragia retiniana e vasculite; PCR detecta DNA de CMV
Toxoplasmose ocular	Retinite granulomatosa focal; frequentemente acompanhada de cicatrizes antigas adjacentes (lesões satélites)
Linfoma intraocular	Células vítreas e infiltrado sub-retiniano; meia-idade ou idosos; pode haver lesões cerebrais; diagnóstico por citologia

Q Por que o teste do valor Q (razão de anticorpos) não pode ser usado na PORN?

A

O valor Q (coeficiente de Goldmann-Witmer) é um teste confiável em doenças com inflamação intensa, como ARN, calculado a partir da razão entre a produção de anticorpos intraoculares e o nível de anticorpos séricos. No entanto, como a PORN ocorre em estados de imunodeficiência grave, o sistema imunológico quase não funciona. A produção de anticorpos intraoculares é escassa, portanto calcular o valor Q não fornece um valor significativo e não pode ser usado para diagnóstico. Este é o principal ponto de diferença em relação à ARN (que utiliza PCR e valor Q).

5. Tratamento Padrão

Não há tratamento eficaz estabelecido. Aciclovir isolado é ineficaz, e o tratamento básico é a combinação sistêmica de ganciclovir (Denosine) e foscarnet (Foscavir), ou um medicamento sistêmico mais um intravítreo. ¹⁾

Regime de Farmacoterapia (combinação dupla como base)

Medicamento	Via de Administração	Dose e Posologia
Ganciclovir (Denosine infusão intravenosa)	Intravenosa	Indução: 5 mg/kg 2 vezes ao dia; Manutenção: 5 mg/kg 1 vez ao dia
Foscarnet (Foscavir injeção)	Intravenosa	Indução: 60 mg/kg 3 vezes ao dia; Manutenção: 90 mg/kg 1 vez ao dia
Injeção intravítrea de ganciclovir (não coberta pelo seguro)	Intravítrea	400 μg/0,1 mL (pode ser aumentado até 2.000 μg) 1 vez por semana
Injeção intravítrea de foscarnete (não coberta pelo seguro)	Intravítreo	2.400 μg/0,1 mL; fase ativa 2x/semana, depois 1x/semana

Os dois medicamentos acima são administrados sistemicamente (intravenoso), ou um é administrado sistemicamente e o outro por via intravítrea. A combinação de terapia sistêmica com injeção intravítrea visa aumentar a concentração local e suprimir a progressão da lesão. ⁷⁾

Atenção à mielossupressão e nefrotoxicidade

O ganciclovir requer atenção à mielossupressão (neutropenia, trombocitopenia), e o foscarnete à nefrotoxicidade e distúrbios eletrolíticos (hipocalcemia, hipomagnesemia). Ajustar a dose monitorando regularmente hemograma, função renal e eletrólitos.

Terapia de restauração imune

Em casos de infecção por HIV, iniciar ou otimizar a terapia antirretroviral (TARV) para restaurar a contagem de CD4 é o tratamento fundamental. Em imunodeficiências não-AIDS (pós-transplante de órgãos, uso de agentes biológicos, quimioterapia para neoplasias), o manejo da doença de base e a redução de imunossupressores devem ser discutidos com o médico assistente.

Abordagem do descolamento de retina

• Fotocoagulação a laser profilática: Pode ser realizada, mas a utilidade não está estabelecida ¹⁾
• Vitrectomia: Realizada quando ocorre descolamento de retina. Tamponamento com óleo de silicone também é uma opção ⁶⁾

Q Por que o aciclovir isolado não funciona?

A

Existem duas razões principais: ① Muitos pacientes usam aciclovir a longo prazo para VZV, aumentando a probabilidade de surgimento de VZV resistente ao aciclovir. ② Vírus como HHV-6, que não possuem timidina quinase (alvo do aciclovir), também podem ser patógenos. Por essas razões, é necessário usar a combinação de ganciclovir e foscarnete, que não dependem da timidina quinase.

6. Fisiopatologia

O PORN ocorre devido ao colapso da vigilância imunológica contra o VZV resultante de imunodeficiência celular grave (especialmente redução acentuada de linfócitos T CD4+).

A infecção por VZV foi demonstrada na retina, e o vírus herpes simplex e o CMV também podem ser patógenos. Inicialmente, apresenta necrose limitada às camadas externas da retina, mas com a progressão, atinge toda a espessura da retina. Em estados de imunodeficiência grave, a resposta imune é mínima, as reações inflamatórias do segmento anterior e do vítreo são fracas, e a disseminação viral não pode ser contida, resultando em um curso rápido.

Na ARN, a resposta inflamatória do hospedeiro suprime a disseminação viral até certo ponto, sendo observada como inflamação do segmento anterior, vitreíte e vasculite oclusiva. Por outro lado, na PORN, a resposta imune é extremamente pobre, de modo que quase não ocorre inflamação, e o vírus se dissemina ilimitadamente dentro da retina. Essa apresentação clínica “silenciosa, mas com necrose rapidamente progressiva” é característica da PORN. ⁴⁾

• Invasão predominante das camadas externas: Inicialmente, as camadas externas da retina (fotorreceptores e epitélio pigmentar da retina) são seletivamente afetadas. Com a progressão, leva à necrose de espessura total ³⁾
• Mecanismo de clareamento perivascular: Acredita-se que as células ao redor dos vasos sanguíneos permaneçam, podendo estar envolvidas na manutenção do fluxo sanguíneo na borda da necrose
• Envolvimento de VZV resistente ao aciclovir: Em pacientes que usaram aciclovir por longo prazo para herpes zoster, é provável que variantes resistentes de VZV tenham surgido, contribuindo para a ineficácia do aciclovir
• Envolvimento do HHV-6: O HHV-6 não possui timidina quinase, portanto o aciclovir é ineficaz. É necessário o uso de dois ou mais medicamentos, como ganciclovir ou foscarnet

Conceito do espectro ARN/PORN

A ARN e a PORN podem ser entendidas como um espectro contínuo. ⁹⁾ Em estados imunológicos intermediários (ex.: diabetes não controlado, indivíduos imunocompetentes), podem apresentar quadro clínico intermediário entre ambos. Em casos com carga de DNA de VZV superior a 1 milhão de cópias, houve relatos de perda de percepção luminosa. ⁹⁾

Papel da terapia HAART

Em pacientes infectados pelo HIV, o início ou continuação da HAART (terapia antirretroviral altamente ativa) para restaurar a contagem de CD4 contribui para a supressão da progressão da PORN e melhora do prognóstico visual. Como a síndrome inflamatória de reconstituição imune (IRIS) também pode ocorrer, é necessário cuidado com o momento da administração concomitante com antivirais. ¹¹⁾

7. Pesquisas recentes e perspectivas futuras

Para pacientes: Leia obrigatoriamente

O conteúdo a seguir ainda está em fase de pesquisa ou ensaios clínicos, e não é um tratamento padrão disponível em hospitais gerais. São informações de referência para profissionais sobre desenvolvimentos médicos futuros.

Medidas contra VZV resistente ao aciclovir

Para VZV resistente ao aciclovir, o uso de foscarnet e cidofovir está sendo considerado. Em instalações capazes de realizar testes de resistência, a seleção de medicamentos com base em testes de sensibilidade é desejável, conforme relatos. ⁵⁾ Especialmente em pacientes com histórico de tratamento prolongado com aciclovir, há opiniões de que a troca precoce para foscarnet deve ser considerada.

Manejo da PORN na Era da ART

Com a disseminação da terapia antirretroviral (ART), a incidência de infecções oportunistas oculares diminuiu drasticamente ao manter a contagem de CD4 em pacientes com AIDS. No entanto, a rápida recuperação imunológica induzida pela ART pode causar síndrome de reconstituição imune (IRU). Assim como na IRU após retinite por CMV, há relatos de que o momento de iniciar a ART na PORN também requer atenção. ⁶⁾

Significado da Vitrectomia Precoce e Tamponamento com Óleo de Silicone

Há relatos de que injeções intravítreas de antivirais (ganciclovir ou foscarnet) além da terapia sistêmica são úteis para suprimir a progressão da lesão. Especialmente em casos difíceis de controlar apenas com terapia sistêmica, considera-se o reforço da terapia local. ⁷⁾ A PORN também foi relatada em crianças com AIDS, e os mesmos princípios de tratamento dos adultos se aplicam. ⁸⁾

Riazi-Esfahani et al. (2022) relataram um caso de um paciente HIV de 33 anos (CD4=42/μL) submetido a PPV + tamponamento com óleo de silicone + injeção intravítrea de ganciclovir (2 mg) precocemente no início. ¹¹⁾ Após 7 meses, a AVCC foi mantida em 20/60 (olho direito) e 20/100 (olho esquerdo). O CD4 melhorou de 42 para 147/μL com HAART. Sugere-se que o óleo de silicone pode desempenhar um papel antiviral além do suporte mecânico.

Abordagem em Pacientes Imunocompetentes e Imunocomprometidos Não-HIV

A PORN não é uma doença exclusiva de pacientes com AIDS, mas também pode ocorrer após transplante, em linfoma, diabetes e até mesmo em indivíduos imunocompetentes. ⁹⁾¹⁰⁾ O estabelecimento de uma estratégia terapêutica ideal para PORN em pacientes não-HIV é um desafio futuro.

Atenção ao Prognóstico Visual e de Vida

A PORN é uma doença de prognóstico muito ruim, levando à cegueira em alta taxa mesmo com tratamento adequado. Além disso, o estado de imunodeficiência grave que causa PORN frequentemente se sobrepõe ao estágio terminal da AIDS ou neoplasias, exigindo atenção suficiente ao prognóstico de vida. É necessária uma abordagem multidisciplinar envolvendo oftalmologia, infectologia, hematologia e equipe de cuidados paliativos.

8. Referências

1. 日本眼炎症学会ぶどう膜炎診療ガイドライン作成委員会. ぶどう膜炎診療ガイドライン. 日眼会誌. 2019;123(6):635-796.
2. Forster DJ, Dugel PU, Frangieh GT, et al. Rapidly progressive outer retinal necrosis in the acquired immunodeficiency syndrome. Am J Ophthalmol. 1990;110(4):341-348.
3. Engstrom RE Jr, Holland GN, Margolis TP, et al. The progressive outer retinal necrosis syndrome. A variant of necrotizing herpetic retinopathy in patients with AIDS. Ophthalmology. 1994;101(9):1488-1502.
4. Moshfeghi DM, Dugel PU, Marx JL, et al. Pathogenesis of the progressive outer retinal necrosis syndrome. Am J Ophthalmol. 1996;121(1):101-104.
5. Ormerod LD, Larkin JA, Margo CA, et al. Rapidly progressive herpetic retinal necrosis: a blinding disease characteristic of advanced AIDS. Clin Infect Dis. 1998;26(1):34-45.
6. Spaide RF, Martin DF, Teich SA, et al. Successful treatment of progressive outer retinal necrosis syndrome. Retina. 1996;16(6):479-487.
7. Scott IU, Luu KM, Davis JL. Intravitreal antivirals in the management of patients with acquired immunodeficiency syndrome with progressive outer retinal necrosis. Arch Ophthalmol. 2002;120(9):1219-1222.
8. Purdy KW, Heckenlively JR, Church JA, Keller MA. Progressive outer retinal necrosis caused by varicella-zoster virus in children with acquired immunodeficiency syndrome. Pediatr Infect Dis J. 2003;22(4):384-386.
9. Broyles HV, Chau FY, Drenser KA, et al. Two cases of progressive outer retinal necrosis–spectrum disease in immunocompetent patients. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021;23:101119.
10. Sachan A, Arora R, Singh R, et al. Progressive outer retinal necrosis in a 10-year-old child post allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for Hodgkin lymphoma. BMJ Case Rep. 2021;14:e238697.
11. Riazi-Esfahani H, Jafari M, Ahmadraji A, et al. Early pars plana vitrectomy and silicone oil tamponade for progressive outer retinal necrosis: a case report. Case Rep Ophthalmol Med. 2022;2022:7636052.