A necrose retiniana aguda (ARN) é uma retinopatia herpética necrosante relatada pela primeira vez por Urayama et al. em 1971 como “uveíte tipo Kirisawa”. 2) Seis casos foram descritos como uveíte fulminante sem precedentes, e isso se tornou o ponto de partida global para o conceito de doença ARN.
Caracteriza-se por ocorrer em indivíduos saudáveis imunocompetentes, e os vírus causadores são HSV-1, HSV-2 e VZV. Após o início, ocorre necrose retiniana rápida e aumento da pressão intraocular, sendo classificada como emergência oftalmológica porque leva à cegueira se não tratada. De acordo com a pesquisa nacional das Diretrizes de Tratamento de Uveíte (2019), 41 casos foram relatados na pesquisa de 2002 (1,3% de todas as uveítes) e 53 casos na pesquisa de 2009 (1,4%). 1)
Em pacientes imunocomprometidos, o mesmo vírus herpes causa padrões de doença diferentes. A retinite por CMV e a retinite necrosante progressiva externa (PORN) são doenças de imunocomprometidos, enquanto a ARN é uma doença de indivíduos imunocompetentes.
Epidemiologicamente, a incidência anual é de 0,5-0,63 por milhão de pessoas (Reino Unido) 11), e ocorre mais frequentemente em adultos imunocompetentes entre 50 e 70 anos. Cerca de dois terços dos casos são unilaterais, um terço bilateral (BARN) 13). Nos últimos anos, foram relatadas associações com inibidores de checkpoint imunológico (ICI) 12), natalizumabe 13) e dimetilfumarato (DMF) 14). Também foram relatados casos desencadeados por cirurgia de catarata15) ou infecção por COVID-19 16).
QO que é uveíte tipo Kirisawa?
A
É outro nome para necrose retiniana aguda (ARN), nomeado por Urayama et al. em 1971 em homenagem ao seu mentor, Kirisawa Chotoku. Embora o nome internacional ARN esteja agora estabelecido, o termo uveíte tipo Kirisawa ainda é usado ocasionalmente, especialmente no Japão.
Zhu W, et al. Atypical presentation of acute retinal necrosis mimicking Vogt-Koyanagi-Harada disease leading to misdiagnosis: a case report. Front Med (Lausanne). 2024. Figure 2. PMCID: PMC11620890. License: CC BY.
Fotografia de fundo de olho mostra lesões necróticas retinianas amarelo-esbranquiçadas disseminadas, edema de papila, hemorragia retiniana e esbranquiçamento vascular. OCT mostra espessamento retiniano e líquido intra e sub-retiniano, representando os achados clínicos de necrose retiniana aguda.
Sintomas de início súbito: hiperemia, dor ocular, fotofobia, visão turva, moscas volantes e diminuição da acuidade visual. Inicialmente, predominam sintomas de uveíte anterior (hiperemia, dor ocular, fotofobia), e a acuidade visual diminui rapidamente com a progressão das lesões retinianas.
Precipitados ceráticos (KP) gordurosos: Dispostos densa e ordenadamente cobrindo toda a superfície posterior da córnea, ou padrão de triângulo de Arlt inferior. Tornam-se pigmentados com o tempo.
Inflamação da câmara anterior: Presença de células inflamatórias e flare. Sinéquias anteriores/posteriores da íris e atrofia da íris são raras.
Aumento da pressão intraocular: No ARN por HSV, é frequente e elevado (média 35 mmHg). No ARN por VZV, metade dos casos apresenta hipertensão ocular (média 25 mmHg). Mesmo sem hipertensão ocular, frequentemente há diferença ≥6 mmHg em relação ao olho contralateral saudável.
Achados de Fundo e Retina
Lesões granulares amarelo-esbranquiçadas na retina periférica: Aparecem em múltiplos locais, expandindo-se rapidamente de forma circunferencial e em direção ao polo posterior. A progressão cessa cerca de 1 semana após terapia antiviral, transformando-se em lesões brancas confluentes em forma de mapa.
Arterite retiniana: Bainha vascular e oclusão. Hemorragias ao longo das veias em forma de clava são características.
Outros: Hiperemia e edema do disco óptico, opacidade vítrea inflamatória. Hemorragias ao longo das veias em forma de clava, bordas em escallop (scalloped edges) e Arteriolite de Kyrieleis (lesões amarelo-esbranquiçadas ao longo das arteríolas) também são achados característicos.
A angiografia fluoresceínica mostra padrão de arterite oclusiva e hiperfluorescência do disco. No OCT, relata-se espessamento coroidal (paquicoroide) correspondente ao local da retinite necrosante 18), sendo um novo achado diagnóstico em atenção.
As lesões granulares amarelo-esbranquiçadas na periferia da retina (local de replicação viral) expandem-se circunferencialmente em direção ao polo posterior, mas sua progressão cessa em cerca de 1 semana após a administração de medicamentos antivirais. Posteriormente, as lesões granulares coalescem para formar lesões brancas densas e bem delimitadas em forma de mapa (combinação de dano direto pelo vírus e distúrbio circulatório devido à vasculite oclusiva).
Cerca de 1 semana após o início do tratamento, os sintomas da câmara anterior diminuem e a pressão intraocular normaliza, mas a inflamação da câmara anterior pode persistir por anos. Aproximadamente 3 a 4 semanas após o início, ocorre descolamento posterior do vítreo incompleto devido à organização vítrea, causando forte tração vítrea sobre a área de necrose retiniana extremamente fina e frágil, formando múltiplas rupturas. Como resultado, ocorre descolamento de retina em cerca de 70% dos casos.
Cerca de 70% dos casos desenvolvem descolamento de retina, e eventualmente dois terços dos olhos apresentam acuidade visual de 0,1 ou menos, tornando-se uma doença de mau prognóstico. No entanto, em comparação com o primeiro olho afetado, a extensão da lesão no olho contralateral (que ocorre em cerca de 15% dos casos) é limitada, e o prognóstico visual é relativamente bom.
A ARN é causada pela reativação intraocular do vírus herpes. Após a infecção primária, o vírus permanece latente no gânglio trigeminal e nos gânglios da raiz dorsal, e é reativado quando há uma alteração no equilíbrio imunológico do hospedeiro, atingindo o olho através dos axônios nervosos.
Infecção herpética atual ou história prévia: Mesmo um histórico de herpes zoster há mais de 30 anos pode causar ARN por reativação do VZV. Histórico de encefalite herpética também pode ser causa.
Corticosteroides tópicos: O uso prolongado de corticosteroides tópicos oculares pode ser um gatilho raro.
Idade avançada: Associada ao risco de ARN por VZV.
Medicamentos imunossupressores: Acredita-se que a diminuição de células T CD8+ e da imunidade de células T específicas para o vírus seja a chave para a reativação, e foi relatada com os seguintes medicamentos:
natalizumabe (medicamento para esclerose múltipla): Inibe a migração de leucócitos para o SNC, causando diminuição da relação CD4/CD813)
DMF (dimetilfumarato): Diminuição da imunidade das células T CD8+ e das células T específicas para VZV 14)
ICI (inibidores de checkpoint imunológico): Reativação do VZV por sintilimabe 12)
Cirurgia de catarata: Pode desencadear reativação do VZV como gatilho físico 15)
Infecção por COVID-19: Reativação do HSV devido à linfopenia de células T CD3+ CD8+ 16)
Premissa de imunocompetência: Se houver imunodeficiência (infecção por HIV ou uso de imunossupressores), considere retinite por CMV ou PORN primeiro.
A patogênese reside no dano celular direto pelo vírus, além da vasculite oclusiva e isquemia retiniana causadas por células inflamatórias recrutadas para eliminação viral, que aumentam o dano tecidual. 5)
PCR do líquido intraocular ou taxa de anticorpos (valor Q) positivo para HSV-1, HSV-2 ou VZV
Diagnóstico definitivo (grupo de confirmação viral): Achados oculares iniciais 1a e 1b, mais um ou mais itens do curso clínico e teste viral positivo
Diagnóstico clínico (grupo sem confirmação viral): Quatro ou mais itens incluindo achados oculares iniciais 1a e 1b, mais dois ou mais itens do curso clínico
Estes critérios foram desenvolvidos e validados por Takase (2015) et al. 4)
A PCR usando líquido intraocular (humor aquoso ou vítreo) é o melhor método diagnóstico em termos de sensibilidade e especificidade para identificação viral. 1) A PCR multipatógenos (medicina avançada) permite a identificação de múltiplos vírus e é útil para diagnóstico diferencial.
A taxa de anticorpos (valor Q: coeficiente de Goldmann-Witmer) também é usada como diagnóstico auxiliar. No entanto, nos primeiros 10 dias após o início, a produção de anticorpos intraoculares é insuficiente, levando a falsos negativos; neste período, a PCR é preferida. A titulação de anticorpos séricos isoladamente não pode ser usada para diagnóstico etiológico. 1)
Células vítreas, infiltrados subretinianos, lesões cerebrais. Raramente, tumores metastáticos podem se assemelhar a ARN17)
Casos atípicos em crianças
Crianças
Há relatos de casos com descolamento exsudativo da retina e outros achados atípicos; se diferente do quadro típico, ampliar o diagnóstico diferencial 19)
QIniciamos o tratamento mesmo se a PCR for negativa?
A
Sim. Se os critérios de diagnóstico clínico (grupo de vírus não confirmado) forem atendidos, a terapia antiviral é iniciada sem esperar o resultado da PCR. Como a taxa de falso-negativo da PCR é alta nos primeiros 10 dias de início e a lesão progride rapidamente, o princípio é iniciar o tratamento imediatamente assim que o diagnóstico for confirmado, seguindo o princípio ASAP.
Seguindo o princípio ASAP, com base nas diretrizes nacionais e séries de tratamento relatadas, a terapia de quatro pilares é iniciada o mais rápido possível. 1, 5, 6)
Além da administração sistêmica, foi relatada melhora nos resultados visuais e redução na taxa de descolamento de retina com injeção intravítrea de foscarnete (2,4 mg/0,1 mL). 7, 8) É considerada especialmente em casos graves ou quando o impacto na visão é iminente. 5)
Fotocoagulação a laser de barreira profilática: Às vezes realizada na fase granular no lado posterior da lesão necrótica, mas a evidência do efeito na prevenção do descolamento de retina é limitada, e a eficácia não está estabelecida. 5) A coagulação é feita em 3-4 fileiras imediatamente posteriores à lesão granular, sem coagular a lesão em si ou o lado periférico.
Irrigação vítrea com líquido de irrigação contendo aciclovir 40 μg/mL (não coberto pelo seguro)
Vitrectomia (remoção completa para evitar tração do vítreo residual)
Fotocoagulação intraocular: 3 a 4 fileiras de coagulação imediatamente no lado posterior das lesões granulares (a lesão em si e o lado periférico não são coagulados)
Faixa de silicone de 9 mm para cerclagem
Preenchimento com óleo de silicone
QA fotocoagulação a laser profilática é sempre realizada?
A
Não é obrigatória. O laser de barreira (fotocoagulação no lado posterior da lesão necrótica) pode ser realizado, mas as evidências para prevenir o descolamento de retina são limitadas atualmente. Considerando a fragilidade da necrose e as forças de tração, caso ocorra descolamento, a vitrectomia (com óleo de silicone) é o tratamento definitivo.
A ARN é causada pela infecção latente pelo vírus herpes (HSV-1, HSV-2, VZV) no gânglio trigêmeo ou gânglio da raiz dorsal, que é reativado por algum gatilho (imunossupressão, envelhecimento, estresse, etc.) e atinge o olho.
Citotoxicidade viral direta: Replicação viral dentro das células da retina e lise celular. As áreas de replicação viral aparecem como lesões granulares amarelo-esbranquiçadas observadas macroscopicamente.
Isquemia por vasculite oclusiva: O infiltrado de células inflamatórias para eliminação viral causa vasculite ao redor das artérias retinianas, levando à oclusão vascular e isquemia retiniana. O edema e os distúrbios circulatórios devido à vasculite oclusiva formam lesões brancas geográficas com bordas bem definidas.
A combinação desses dois mecanismos leva à necrose rápida, afinamento e fragilização da retina. 5)
Na 3ª a 4ª semana após o início, o vítreo se organiza e ocorre descolamento vítreo posterior incompleto. Nesse momento, a forte tração do vítreo sobre a retina necrótica extremamente fina e frágil leva à formação de múltiplas rupturas. A combinação de afinamento da área necrótica e força de tração causa descolamento de retina em cerca de 70% dos casos.
ARN por HSV-1 é mais propenso a ocorrer na presença de história ou concomitância de encefalite herpética, podendo se manifestar como sintoma ocular após encefalite.
ARN por HSV-2 está associado à meningite, exigindo atenção especial em jovens.
ARN por VZV apresenta maior grau de vasculite oclusiva e frequência de envolvimento do nervo óptico do que ARN por HSV, com prognóstico pior.
O risco de envolvimento do olho contralateral é de cerca de 15%. O intervalo de início entre os dois olhos é frequentemente dentro de 1 mês, mas a extensão da lesão no segundo olho é limitada e o prognóstico visual é melhor do que no primeiro olho.
Mecanismos especiais de ARN associado a imunossupressores e doenças infecciosas emergentes
ARN associado a ICI (inibidores de PD-1/PD-L1): Sugere-se como evento adverso relacionado à imunidade (mecanismo semelhante ao IRIS), distúrbio de autotolerância e perda do privilégio imunológico ocular. 12)
ARN associado à COVID-19: A redução acentuada de linfócitos T CD3+ CD8+ devido à infecção por SARS-CoV-2 acredita-se promover a reativação de HSV latente. 16)
ARN associado a natalizumabe: A inibição da migração de leucócitos para o SNC leva à redução da relação CD4/CD8, diminuindo a imunidade específica viral. 13)
ARN associado a DMF (dimetilfumarato): A redução de células T CD8+ e da imunidade celular específica para VZV aumenta o risco de reativação. 14)
7. Pesquisas recentes e perspectivas futuras (relatos em fase de pesquisa)
O tratamento padrão convencional era a hospitalização com administração intravenosa de aciclovir, mas foram relatadas séries de casos em que a retinite ativa regrediu com valaciclovir oral ou famciclovir. 9) O relatório da AAO também afirma que o tratamento inicial com antivirais orais ou intravenosos é eficaz, mas em casos graves ou dependendo da condição sistêmica, a infusão intravenosa é frequentemente priorizada. 5)
Em um estudo retrospectivo de injeção intravítrea de foscarnet (2,4 mg/0,1 mL) combinada com terapia sistêmica, foi demonstrado que a adição da injeção intravítrea pode melhorar o prognóstico visual, especialmente na ARN por VZV. 7) Pode alcançar altas concentrações locais enquanto minimiza a toxicidade sistêmica, e a padronização da terapia de indução em casos graves é um tópico de pesquisa.
Monitoramento da atividade da doença por PCR quantitativo
O monitoramento da carga viral por PCR quantitativo do fluido intraocular foi relatado como útil para auxiliar no diagnóstico e na avaliação da resposta ao tratamento. 10) No entanto, ainda existem desafios para sua incorporação na prática clínica diária, como a invasividade da coleta repetida e a padronização dos métodos de medição.
Potencial do paquicoroide como marcador de atividade da ARN
O espessamento coroidal (paquicoroide) na OCT foi relatado como um achado que reflete a atividade da necrose retiniana aguda. Em um caso de ARN secundária por VZV, o paquicoroide na OCT ocorreu coincidindo com áreas de retinite necrosante, sugerindo seu potencial como marcador de atividade durante o acompanhamento após o tratamento. 18)
Foi relatado um caso de ARN por EBV resistente a aciclovir e ganciclovir que respondeu a foscarnet 4800 mg/dia IV. 20) Quando a causa é um vírus diferente de VZV/HSV, o tratamento padrão pode ser menos eficaz, e a identificação do vírus causador por PCR é importante para determinar o plano de tratamento.
Relação entre imunossupressores, doenças infecciosas emergentes e ARN
Com a disseminação dos inibidores de checkpoint imunológico, é necessária atenção ao risco de desenvolvimento de ARN devido à reativação do VZV. 12) Além disso, relatos de ARN após infecção por COVID-19 devido à reativação de HSV/VZV têm surgido, e a ARN relacionada à terapia imunossupressora provavelmente aumentará no futuro. 14)16)
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