Progresif Dış Retina Nekrozu (PORN: Progressive Outer Retinal Necrosis), 1990 yılında Forster ve arkadaşları tarafından ilk kez bildirilen, suçiçeği-zoster virüsü (VZV)‘nün neden olduğu nekrotizan herpetik retinopatidir. 2) Adından da anlaşılacağı gibi, inflamasyon esas olarak retina dış katmanlarında başlar, hızla ilerler ve tüm katman nekrozuna yol açar. Tedaviye dirençlidir ve prognozu son derece kötüdür.
Hastalık, periferik kan CD4+ T lenfosit sayısı 50/mm³’ün altına düşmüş AIDS hastalarında sık görülür, ancak kemik iliği nakli sonrası, kollajen doku hastalıkları, malign lenfoma gibi immün yetmezlik durumlarındaki hastalarda da ortaya çıkar. 1) Herpes simpleks virüsü (HSV) ve sitomegalovirüs (CMV) de etken olabilir. En sık etken VZV olup yaklaşık %71.5’ini oluşturur, ardından HSV gelir.
Aynı VZV’nin neden olduğu nekrotizan retinit olan Akut Retina Nekrozu (ARN) immün kompetan bireylerde görülürken, PORN ileri immün yetmezlik zemininde ayrı bir hastalıktır ve klinik görünüm, tedavi ve prognoz açısından temel farklılıklar gösterir. Son yıllarda immün kompetan bireylerde de benzer vakalar bildirilmiş olup, ARN/PORN spektrumu kavramı öne sürülmüştür. 9)
Riazi-Esfahani H, et al. The Role of Early Vitrectomy in the Healing of Retinal Lesions in Progressive Outer Retinal Necrosis. Case Rep Ophthalmol Med. 2022. Figure 2. PMCID: PMC8898816. License: CC BY.
Fundus fotoğrafında, perifer retinadan arka kutba doğru ilerleyen sarı-beyaz nekrotik lezyonlar yaygın olarak görülmektedir. Lezyonlar birleşerek genişlemektedir ve bu, Progresif Dış Retina Nekrozu’nun tipik klinik bulgusunu göstermektedir.
Lezyon makulayı etkilerse görme azalması, periferle sınırlıysa görme alanı daralması meydana gelir. Sıklıkla zona öncesinde görülür. Seyir sırasında neredeyse tüm vakalar iki taraflı hale gelir, bu nedenle görme bozukluğu sonunda genellikle ileri düzeyde olur.
Beyaz lekeler: Fundus periferinde retina derin katmanlarında çok sayıda izole beyaz lekeler görülür ve başlangıçtan 1-2 hafta içinde hızla genişleyip birleşir.
Perivasküler temizlenme: Damar çevrelerinden beyaz lekelerin kaybolması karakteristik bir bulgudur.
«Çatlamış çamur» benzeri nekroz: Nekroz odakları çatlaklar gösterir ve çoklu yırtıklardan retina dekolmanına ilerler.
Hızlı ilerleme: Şiddetli immünosupresyon döneminde retina vasküliti ve retina kanaması olmaksızın hızla arka kutup ve tam kat nekroza ilerler.
Ön Segment ve Vitreus Bulguları
Ön segment inflamasyonu az: Yağlı keratik presipitatlar (KP) ve ön kamara hücreleri neredeyse hiç görülmez.
Vitreit hemen hemen yok: ARN’ye kıyasla inflamatuar bulgular belirgin şekilde azdır.
İris sineşisi ve göz içi basınç artışı nadirdir
Bu «inflamasyonun azlığı» ARN’den en önemli ayırıcı noktadır ve tanı sırasında dikkat edilmelidir.
Retina dış tabakası → tüm tabakalar (ilerleme sırasında)
Periferik retina → arka kutup
Seyir
Hızlı (1-2 haftada tüm retina)
Hızlı (yaklaşık 1 haftada ilerleme durur)
Bilateralite
Hemen hemen tüm vakalarda seyir sırasında bilateral
Yaklaşık %15
Etkili antiviral ilaç
Gansiklovir + Foskarnet
Asiklovir / Valasiklovir
Prognoz
Çok kötü (yüksek oranda körlük)
Kötü (yaklaşık %70’inde retina dekolmanı)
QARN ve PORN arasındaki en büyük fark nedir?
A
En büyük fark, hastanın immün durumu ve göz içi inflamasyonun derecesidir. ARN, immün sistemi normal olan sağlıklı bireylerde ortaya çıkar ve şiddetli ön segment inflamasyonu (yağlı keratik presipitatlar, ön kamara hücreleri) ve vitrit ile seyreder. PORN ise ileri derecede immün yetmezliği olan (AIDS: CD4 50/mm³ altı) hastalarda görülür, ön segment ve vitreusta neredeyse hiç inflamasyon yoktur ve daha yaygın ve hızlı ilerler. Ayrıca, ARN’de asiklovir etkiliyken, PORN’de asiklovir tek başına etkisizdir ve gansiklovir ile foskarnet kombinasyonu gerekir.
PORN gelişiminde en önemli risk faktörü ileri derecede hücresel immün yetmezliktir. Aşağıdaki durumlar ana riskleri oluşturur.
HIV enfeksiyonu/AIDS: CD4+ T lenfosit sayısı 50/mm³ veya altı (en sık görülen altta yatan hastalık)
Hematopoetik kök hücre nakli sonrası / böbrek nakli sonrası: İmmünsüpresif ilaç kullanımı sırasında ortaya çıkar
Malign lenfoma / lösemi: Kemoterapiye bağlı immün yetmezlik
Biyolojik ajanlar / uzun süreli steroid kullanımı: Kollajen doku hastalıkları ve otoimmün hastalıkların tedavisine bağlı immün yetmezlik
İleri immün yetmezlikle seyreden kollajen doku hastalığı: Sistemik hastalığın aktif dönemi veya tedavi sırasında
Kontrolsüz diyabet: Uzun süreli hiperglisemiye bağlı immün yetmezlik katkıda bulunabilir9)
Öncesinde geçirilmiş zona: Sıklıkla kutanöz zona öncesinde görülür ve uzun süreli asiklovir tedavisi öyküsü varsa ACV dirençli VZV mevcut olabilir1)
Patofizyolojinin özü, ileri immün yetmezlik nedeniyle immün yanıtın olmamasıdır. ARN’de konakçının inflamatuar yanıtı VZV yayılımını bir dereceye kadar baskılar, ancak PORN’de immün yanıt çok zayıf olduğu için virüs retinada kontrol edilemez ve hızla ilerler. Uzun süreli zona tedavisi öyküsü olan hastalarda asiklovire dirençli VZV mevcut olabilir.1)
Retina kanaması ve vasküliti hafif olan, retina dış tabakalarını merkez alan, arka kutuptan perifere uzanan yaygın retina sarı-beyaz lezyonları
2. Enflamasyonun azlığı
Ön kamara ve vitreusta enflamatuar bulgular azdır
3. Klinik seyir
Birkaç hafta içinde ilerleme
4. Genel durum
Hasta sistemik olarak immünosupresif durumdadır
5. Virolojik test
Ön kamara sıvısı veya vitreus sıvısında PCR ile VZV DNA tespiti (ön kamarada enflamatuar hücre yoksa veya anti-VZV ilaç kullanımı sırasında tespit oranı düşer)
6. Kan testi
AIDS hastalarında CD4 genellikle ≤50/mm³. AIDS dışında organ nakli, malignite, kollajen doku hastalığı gibi immün yetmezlik durumlarının doğrulanması
Testte önemli uyarılar:
Ön kamarada enflamatuar hücre yoksa veya anti-VZV ilaç kullanımı sırasında PCR tespit oranı düşer1)
Q değeri (Goldmann-Witmer katsayısı) PORN’da kullanılmaz (ARN’den farklı olarak). İleri immün yetmezlikte göz içi antikor üretimi azdır ve ölçüm güvenilir değildir3)
Serum VZV antikor titresi, VZV’nin latent enfeksiyonu nedeniyle tanısal değere sahip değildir
OCT (Optik Koherens Tomografi): Retinanın dış katmanlarında seçici yıkım/hasar paternini doğrulayabilir. ARN’den ayırt etmede de faydalıdır9)
Beyin MRG: VZV santral sinir sistemi enfeksiyonu birlikteliğini doğrulamak için yapılır. Temporal lobta vb. yüksek sinyal alanları görülebilir10)
Fokal granülomatöz retinit; sıklıkla bitişik eski skarlar (uydu lezyonları) eşlik eder
İntraoküler Malign Lenfoma
Vitreus hücreleri ve subretinal infiltrasyon; orta-ileri yaş; beyin lezyonları eşlik edebilir; sitoloji ile tanı konur
QPORN'de neden Q değeri (antikor oranı) testi kullanılamaz?
A
Q değeri (Goldmann-Witmer katsayısı), göz içi antikor üretim miktarının serum antikor miktarına oranından hesaplanır ve ARN gibi şiddetli inflamasyonlu hastalıklarda güvenilir bir testtir. Ancak PORN, ileri derecede immün yetmezlik durumunda ortaya çıktığı için bağışıklık sistemi neredeyse işlevsizdir. Göz içi antikor üretimi zaten yetersiz olduğundan, Q değeri hesaplansa bile anlamlı bir sonuç elde edilemez ve tanıda kullanılamaz. Bu nokta, ARN’den (PCR + Q değeri kullanılır) büyük farkıdır.
Etkili bir tedavi yöntemi kesinleşmemiştir. Asiklovir tek başına etkisizdir ve temel tedavi, gansiklovir (Denosin) ile foskarnet (Foskavir) kombinasyonunun sistemik olarak veya bir ilacın sistemik, diğerinin intravitreal uygulanmasıdır. 1)
İlaç Tedavisi Rejimi (temel olarak iki ilaç kombinasyonu)
2.400 μg/0.1 mL; aktif dönemde haftada 2 kez, sonrasında haftada 1 kez
Yukarıdaki iki ilaç sistemik (intravenöz) olarak uygulanır veya biri sistemik, diğeri intravitreal olarak kombine edilir. Sistemik tedaviye ek olarak intravitreal enjeksiyon, lokal konsantrasyonu artırarak lezyon ilerlemesini baskılamada etkili olabilir. 7)
HIV enfeksiyonu olgularında, antiretroviral tedavi (ART) başlanması veya optimize edilmesiyle CD4 sayısının artırılması temel tedavidir. AIDS dışı immün yetmezliklerde (organ nakli sonrası, biyolojik ajan kullanımı, malignite kemoterapisi) altta yatan hastalığın yönetimi ve immünosupresif ilaçların azaltılması ilgili hekimle görüşülerek değerlendirilir.
Profilaktik lazer fotokoagülasyon: Uygulanabilir ancak yararı kanıtlanmamıştır 1)
Vitrektomi: Retina dekolmanı geliştiğinde uygulanır. Silikon yağı tamponadı da bir seçenektir 6)
QAsiklovir neden tek başına etkili değildir?
A
Bunun başlıca iki nedeni vardır: ① Hastaların çoğu herpes zoster (VZV) için uzun süreli asiklovir kullanmıştır ve asiklovire dirençli VZV gelişme olasılığı yüksektir. ② HHV-6 gibi asiklovirin etki etmesi için gerekli olan timidin kinaz enzimine sahip olmayan virüsler de patojen olabilir. Bu nedenlerle, timidin kinaza bağımlı olmayan gansiklovir ve foskarnet kombinasyonu kullanılmalıdır.
PORN gelişimi, ileri düzeyde hücresel immün yetmezlik (özellikle CD4+ T lenfositlerinde belirgin azalma) nedeniyle VZV’ye karşı immün gözetimin çökmesi sonucu oluşur.
VZV enfeksiyonu retina içinde kanıtlanmıştır ve herpes simpleks virüsü ile CMV de patojen olabilir. Erken dönemde retina dış katmanlarıyla sınırlı nekroz görülür, ancak ilerlemeyle birlikte retina tüm katmanlarına yayılır. İleri derecede immün yetmezlik durumunda immün yanıt hafiftir, ön segment ve vitreus inflamasyonu zayıftır ve virüsün yayılımı engellenemediği için hızlı bir seyir izler.
ARN’de konakçının inflamatuar yanıtı virüs yayılımını bir dereceye kadar baskılar ve ön segment inflamasyonu, vitreit ve obstrüktif vaskülit olarak gözlenir. Buna karşılık PORN’da immün yanıt aşırı derecede zayıf olduğu için inflamasyon neredeyse oluşmaz ve virüs retina içinde sınırsızca yayılır. Bu “sessiz ama hızlı ilerleyen nekroz” klinik tablosu PORN’un karakteristiğidir. 4)
Dış katman baskın tutulum: Erken dönemde retina dış katmanları (fotoreseptörler ve retina pigment epiteli) seçici olarak etkilenir. İlerlemeyle birlikte tüm katman nekrozuna yol açar. 3)
Perivasküler temizlenme mekanizması: Damar çevresindeki hücrelerin kaldığı düşünülmektedir ve nekroz kenarında kan akışının sürdürülmesinde rol oynayabilir.
ACV dirençli VZV’nin rolü: Zona için uzun süreli asiklovir kullanan hastalarda dirençli mutant VZV’nin ortaya çıkma olasılığı yüksektir ve bu, asiklovir etkisizliğinin nedenlerinden biridir.
HHV-6’nın rolü: HHV-6 timidin kinaz içermediği için asiklovir etkisizdir. Gansiklovir veya foskarnet gibi iki veya daha fazla ilacın kullanılması gerekir.
Akut retina nekrozu ve PORN sürekli bir spektrum olarak anlaşılabilir. 9) Orta düzeyde immün durumu olan vakalarda (örneğin kontrolsüz diyabet, immün yetmezliği olmayanlar) ikisi arasında orta düzeyde klinik tablo görülebilir. VZV DNA kopya sayısı 1 milyonu aşan vakalarda ışık hissi kaybı (NLP) bildirilmiştir. 9)
HIV enfeksiyonlu hastalarda HAART (yüksek aktif antiretroviral tedavi) başlanması ve sürdürülmesiyle CD4 değerinin düzelmesi, PORN’un ilerlemesini baskılamaya ve görme prognozunu iyileştirmeye katkıda bulunur. İmmün rekonstitüsyon inflamatuar sendromu (IRIS) oluşabileceğinden, antiviral ilaçlarla birlikte kullanım zamanlamasına dikkat edilmelidir. 11)
Asiklovir dirençli VZV için foskarnet ve sidofovir kullanımı araştırılmaktadır. Direnç testi yapılabilen merkezlerde ilaç duyarlılık testine dayalı ilaç seçiminin tercih edildiği bildirilmiştir. 5) Özellikle uzun süreli asiklovir tedavisi öyküsü olan hastalarda erken dönemde foskarnete geçişin düşünülmesi gerektiğini savunan görüşler de vardır.
Antiretroviral tedavinin (ART) yaygınlaşmasıyla, AIDS hastalarında CD4 sayısının korunması sayesinde oküler fırsatçı enfeksiyonların görülme sıklığı önemli ölçüde azalmıştır. Ancak, ART’ye bağlı hızlı immün düzelme, İmmün Rekonstitüsyon Üveiti (IRU) adı verilen bir duruma yol açabilir. CMV retiniti sonrası IRU’da olduğu gibi, PORN’da da ART başlama zamanlamasına dikkat edilmesi gerektiği bildirilmiştir. 6)
Erken Vitrektomi + Silikon Yağı Tamponadının Önemi
Sistemik tedaviye ek olarak intravitreal antiviral ilaç enjeksiyonunun (gansiklovir veya foskarnet) lezyon ilerlemesini baskılamada yararlı olduğu bildirilmiştir. Özellikle sadece sistemik tedavi ile kontrolü zor olan vakalarda lokal tedavinin güçlendirilmesi düşünülür. 7) Pediatrik AIDS hastalarında da PORN gelişimi bildirilmiş olup, yetişkinlerle aynı tedavi prensipleri uygulanır. 8)
Riazi-Esfahani ve ark. (2022), 33 yaşında HIV pozitif bir hastada (CD4=42/μL) erken dönemde PPV + silikon yağı tamponadı + intravitreal gansiklovir (2 mg) uyguladıkları bir olguyu bildirmiştir. 11) Yedi ay sonra BCVA sağ gözde 20/60, sol gözde 20/100 olarak iyi görme keskinliği korunmuştur. HAART eşliğinde CD4 42’den 147/μL’ye yükselmiştir. Silikon yağının mekanik destekten öte antiviral bir rol oynayabileceği düşünülmektedir.
Normal İmmün Sisteme Sahip Kişiler ve HIV Dışı İmmün Yetmezlikli Hastalarda Yönetim
PORN yalnızca AIDS hastalarına özgü bir hastalık değildir; transplant sonrası, lenfoma, diyabet ve hatta normal immün sisteme sahip kişilerde de ortaya çıkabileceği anlaşılmıştır. 9)10) HIV dışı hastalarda PORN için optimal tedavi stratejisinin belirlenmesi gelecekteki bir zorluktur.
Forster DJ, Dugel PU, Frangieh GT, et al. Rapidly progressive outer retinal necrosis in the acquired immunodeficiency syndrome. Am J Ophthalmol. 1990;110(4):341-348.
Engstrom RE Jr, Holland GN, Margolis TP, et al. The progressive outer retinal necrosis syndrome. A variant of necrotizing herpetic retinopathy in patients with AIDS. Ophthalmology. 1994;101(9):1488-1502.
Moshfeghi DM, Dugel PU, Marx JL, et al. Pathogenesis of the progressive outer retinal necrosis syndrome. Am J Ophthalmol. 1996;121(1):101-104.
Ormerod LD, Larkin JA, Margo CA, et al. Rapidly progressive herpetic retinal necrosis: a blinding disease characteristic of advanced AIDS. Clin Infect Dis. 1998;26(1):34-45.
Spaide RF, Martin DF, Teich SA, et al. Successful treatment of progressive outer retinal necrosis syndrome. Retina. 1996;16(6):479-487.
Scott IU, Luu KM, Davis JL. Intravitreal antivirals in the management of patients with acquired immunodeficiency syndrome with progressive outer retinal necrosis. Arch Ophthalmol. 2002;120(9):1219-1222.
Purdy KW, Heckenlively JR, Church JA, Keller MA. Progressive outer retinal necrosis caused by varicella-zoster virus in children with acquired immunodeficiency syndrome. Pediatr Infect Dis J. 2003;22(4):384-386.
Broyles HV, Chau FY, Drenser KA, et al. Two cases of progressive outer retinal necrosis–spectrum disease in immunocompetent patients. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021;23:101119.
Sachan A, Arora R, Singh R, et al. Progressive outer retinal necrosis in a 10-year-old child post allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for Hodgkin lymphoma. BMJ Case Rep. 2021;14:e238697.
Riazi-Esfahani H, Jafari M, Ahmadraji A, et al. Early pars plana vitrectomy and silicone oil tamponade for progressive outer retinal necrosis: a case report. Case Rep Ophthalmol Med. 2022;2022:7636052.
Makale metnini kopyalayıp tercih ettiğiniz yapay zeka asistanına yapıştırabilirsiniz.
Makale panoya kopyalandı
Aşağıdaki yapay zeka asistanlarından birini açın ve kopyalanan metni sohbet kutusuna yapıştırın.
