Otozomal Dominant Neovasküler İnflamatuar Vitreoretinopati (ADNIV: Autosomal Dominant Neovascular Inflammatory Vitreoretinopathy), on yıllar boyunca yavaşça ilerleyen ve ciddi görme kaybına yol açan nadir bir göz inflamatuar hastalığıdır. ICD-10’da H35.2 (diğer proliferatif retinopatiler) olarak sınıflandırılır ve OMIM kodu 193235’tir.
ADNIV ilk olarak 1990’da, altı nesil boyunca benzer klinik ve patolojik bulgulara sahip bir ailenin keşfedilmesiyle rapor edilmiştir. Genetik olarak ADNIV doğrulanmış şimdiye kadar üç bağımsız aile rapor edilmiştir. Rapor edilen tüm aileler Kuzey Avrupa kökenlidir ve cinsiyet ayrımı yoktur. Çocuklarda ADNIV’e neden olan de novo mutasyon vakaları da mevcuttur.
İlk rapor edilen ailede (116 kişiden 34’ü etkilenmiş) kromozom bağlantı analizi, kromozom 11q13’te lokalize CAPN5 geninde bir işlev bozukluğu olduğunu ortaya koymuştur. CAPN5, hücre içi kalsiyumla aktive olan sistein proteazı olan kalpain 5’i kodlar.
İki farklı missens mutasyon keşfedilmiştir ve her ikisi de enzimin katalitik alanında (ekzon 6) yer alır.
Daha sonra, CAPN5 geninde iki tanesi katalitik alanı ve biri düzenleyici alanı etkileyen üç ek mutasyon tanımlanmıştır.
Şu anda genetik olarak doğrulanmış sadece üç aile vardır ve bu son derece nadir bir hastalıktır. Ancak, teşhis edilmemiş hafif vakalar veya eksik penetrans olabilir. Kesin tanı için CAPN5 gen testi gereklidir ve benzer semptomların incelenmesi gerekiyorsa uzman bir merkeze sevk uygundur.
ADNIV’in erken evrelerinde belirtiler azdır. Ana belirtiler şunlardır:
ADNIV, her biri yaklaşık 10 yıl süren beş ayrı zamansal evreye ayrılmıştır. Başlangıç yaşı 10 ile 30 arasında değişir.
Evre 1-2 (İnflamasyon ve Dejenerasyon)
Evre 1: Ön ve arka kamarada hafif hücre infiltrasyonu. Elektroretinografide karanlık adaptasyon b dalgası amplitüdünde azalma görülür.
Evre 2: Ön ve arka kamarada orta derecede hücre infiltrasyonu, katarakt (genellikle PSC), retinal pigment değişiklikleri ve dejenerasyon. Elektroretinografide karanlık adaptasyon b dalgasında düzleşme.
Evre 3-5 (Proliferatif ve Son Dönem)
Evre 3: PSC ilerlemesi, ön subkapsüler katarakt (ASK) oluşumu, iris yapışıklıkları. Elektroretinogramda karanlığa uyumlu a dalgası amplitüdünde azalma.
Evre 4: Periferik ön sineşi (PAS), açı kapanması glokomu, neovasküler glokom, traksiyonel retina dekolmanı (TRD), vitreus hemorajisi (VH). ERG kaydedilemez.
Evre 5: Işık hissi yok (NLP), fitizis bulbi.
ADNIV, CAPN5 genindeki işlev kazanımı (gain-of-function) mutasyonlarından kaynaklanır. Mutant proteaz, aktivasyon için daha düşük bir kalsiyum eşiğine sahiptir ve bu da CAPN5’in sürekli aşırı aktivasyonuna yol açarak apoptoz, hücre göçü ve hücre içi sinyal iletimi gibi çoklu hücre içi etkilere neden olur.
Klinikopatolojik çalışmalar immün aracılı bir bileşeni desteklemektedir. Etkilenen gözlerin histopatolojisi, sistemik inflamatuar hastalık kanıtı olmaksızın göz dokusuna T hücre infiltrasyonu (CD4+ ve CD8+ hücreler) gösterir ve göze sınırlı bir immün sürecin kronik intraoküler inflamasyona katkıda bulunabileceğini düşündürür.
ADNIV tanısı, oftalmolojik muayene bulguları, aile öyküsü ve elektroretinografi ile fonksiyonel anormalliklere dayanır. Kesin tanı, CAPN5 geninde mutasyon gösteren genetik analiz ile konur.
Hastaların neredeyse tamamında etkilenmiş birinci derece akraba bulunduğundan, hastanın aile öyküsünün ayrıntılı değerlendirilmesi tanı için esastır. ADNIV hastaları tipik olarak 40’lı yaşlardan sonra görme azalması gösterir, ancak daha erken evrelerin ince belirtileri gözden kaçmış olabilir.
En genç semptomatik hasta olarak, 16 yaşında periferik neovaskülarizasyondan kaynaklanan vitreus hemorajisi bildirilmiştir. Bir kohortta, 14 yaş altı 9 çocuk test edilmiş ancak hiçbirinde semptom veya elektroretinografi değişikliği saptanmamıştır.
Elektroretinografi bulguları, klinik bulgular gibi hastalığın evresine göre değişir.
Uygun klinik bağlamda, tanı için klinik testler gerekli değildir. Esas olarak aile öyküsü olmadığında veya genetik test sonuçlarına ulaşılamadığında diğer etiyolojileri dışlamak için kullanılır.
Ayırıcı tanı hastalığın evresine göre değişir.
ADNIV tedavisi zordur ve gözlenen spesifik bulgulara göre bireyselleştirilir. En iyi çabalara rağmen hastalık acımasızca ilerler ve genellikle sonunda fthisis bulbiye yol açar.
Erken evrelerde inflamasyon ve kistoid makula ödeminin kontrolüne odaklanılır ve topikal, perioküler ve intraoküler kortikosteroid uygulaması yapılır. ADNIV hastalarının çoğu sonunda geleneksel steroid bazlı immünsüpresyona dirençli hale gelir.
Florosinolon asetonid (FA) implantı: Retisert (Bausch & Lomb) başarıyla kullanılmıştır ve genellikle hastalığın 4. evresinde uygulanır, ancak 2. ve 3. evrelerde de başarılı vakalar bildirilmiştir. 9 gözün incelendiği bir derlemede inflamasyonun tamamen kaybolduğu, neovaskülarizasyonun gerilediği ve kistoid makula ödeminin düzeldiği görülmüştür. Ancak görme kaybını önleyememiş ve 3/7 gözde göz içi basıncını düşürmek için cerrahi müdahale gerekmiştir.
Anti-VEGF tedavisi: Kistoid makula ödemi tedavisinde intravitreal anti-VEGF enjeksiyonu kullanılmaktadır, ancak etkinliği sınırlıdır.
Lazer fotokoagülasyonu: Periferik neovaskülarizasyon tedavisinde kullanılır, ancak neovaskülarizasyonun stabilize edilmesinde karışık sonuçlar elde edilmiştir.
Göz içi basıncı yükselmesi ADNIV’de yaygın bir geç bulgudur ve genellikle steroid yanıtı, pupil bloğu, fibrozise bağlı sekonder açı kapanması veya üveitik glokoma sekonder olarak ortaya çıkar. Sekonder glokomu olan 5 ADNIV hastasının (9 göz) bir çalışmasında, FA implantı yerleştirilmesine rağmen 5 gözde Ahmed glokom valvül cerrahisi gerekmiştir.
Diğer otozomal dominant kalıtımlı hastalıklarda olduğu gibi, CAPN5 genindeki mutasyon proteazda işlev kazanımına (gain-of-function) neden olur. Kalsiyum aktivasyon eşiğinin düşmesi, CAPN5’in sürekli aşırı aktif hale gelmesine yol açar ve aşağıdaki hücre içi etkilere neden olur:
ADNIV fare modelinde anormal gen düzenleme analizleri, CAPN5’in aşırı aktivasyonunun dış pleksiform tabakada anormal sinaps fonksiyonu ile ilişkili olduğunu göstermiştir. İlginç bir şekilde, farelerde CAPN5 geninin nakavt edilmesi patolojiye neden olmaz.
Etkilenen gözün histopatolojisinde, sistemik inflamatuar hastalık veya tutarlı dolaşımdaki anti-retinal antikor kanıtı olmaksızın, göz dokusuna T hücre infiltrasyonu (CD4+ ve CD8+ hücreleri) gösterilmiştir. Göze sınırlı bir immün sürecin kronik intraoküler inflamasyona ve ardından proliferatif komplikasyonlara katkıda bulunabileceği öne sürülmektedir.
Son zamanlarda, daha hafif klinik belirtilere yol açan düzenleyici alan mutasyonları keşfedilmiştir. ADNIV fenotipini oluşturmak için aktive edilen spesifik aşağı akış sinyal yolları şu anda tam olarak anlaşılamamıştır ve daha fazla araştırma gerektirmektedir.
ADNIV, işlev kazandıran CAPN5 mutasyonları nedeniyle oluştuğundan, tedavi stratejisi nihayetinde mutant alelin baskılanmasını veya düzenlenmesini gerektirebilir.
Spesifik olmayan bir kalsiyum inhibitörü (SJA6017) geliştirilmiştir ve hipoksik retina hastalıklarında retina hasarını azalttığı gösterilmiştir, ancak ADNIV hastalarında kullanımı araştırılmamıştır. Endojen kalsiyum inhibitör faktörü kalsipastatin, CAPN5’e bağlanmadığı için SJA6017’ye bağlanmasının da zayıf olacağı tahmin edilmektedir.
Yerine koyma gen tedavisi, fonksiyon kaybı tipi resesif retina hastalıklarında deneysel olarak başarılı olmuştur, ancak dominant fonksiyon kazanımı mutasyonları farklı bir yaklaşım gerektirir. Retinitis pigmentozada fonksiyon kazanımı mutasyonlarını onarma girişimleri başarılı olursa, ADNIV hastalarında baskılama tedavisinin önü açılabilir.
Tedavi edilmemiş veya yetersiz tedavi edilmiş ADNIV’in prognozu son derece kötüdür. 60 yaş üstü hastaların %35’inin ışık hissi olmadığı (NLP) ve %30’unun görme keskinliğinin 20/800 (0.025) veya daha düşük olduğu bulunmuştur. Agresif tedaviyle bile hastalığın ilerlemesi tamamen durdurulamaz, ancak tedavi semptomların ilerlemesini yavaşlatabilir ve görsel işlevi bir dereceye kadar koruyabilir.
