Vitreoretinopati Inflamasi Neovaskular Autosomal Dominan (ADNIV) adalah penyakit radang mata langka yang berkembang perlahan selama beberapa dekade dan menyebabkan gangguan penglihatan yang parah. Dalam ICD-10 diklasifikasikan sebagai H35.2 (Retinopati proliferatif lainnya) dan kode OMIM adalah 193235.
ADNIV pertama kali dilaporkan pada tahun 1990 ketika sebuah keluarga yang terdiri dari enam generasi ditemukan memiliki temuan klinis dan patologis yang serupa. Hingga saat ini, tiga keluarga independen telah dilaporkan dikonfirmasi secara genetik dengan ADNIV. Semua keluarga yang dilaporkan adalah keturunan Eropa utara, dan tidak ada bias jenis kelamin. Ada juga laporan kasus mutasi de novo yang menyebabkan ADNIV pada anak-anak.
Analisis keterkaitan kromosom pada keluarga pertama yang dilaporkan (34 dari 116 anggota terkena) mengungkapkan disfungsi gen CAPN5 yang terletak pada kromosom 11q13. CAPN5 mengkode kalpain 5, suatu protease sistein yang diaktifkan kalsium intraseluler.
Dua jenis mutasi missense yang berbeda telah ditemukan, keduanya terletak di domain katalitik enzim (ekson 6).
Selanjutnya, tiga mutasi tambahan pada gen CAPN5 telah dideskripsikan, dua mempengaruhi domain katalitik dan satu mempengaruhi domain regulasi.
Saat ini, hanya tiga keluarga di dunia yang telah dikonfirmasi secara genetik, menjadikannya penyakit yang sangat langka. Namun, mungkin ada kasus ringan yang tidak terdiagnosis atau kasus dengan penetrasi tidak lengkap. Diagnosis pasti memerlukan tes gen CAPN5, dan jika diperlukan pemeriksaan lebih lanjut untuk gejala serupa, rujukan ke fasilitas spesialis adalah tepat.
Pada tahap awal ADNIV, gejala sangat sedikit. Gejala utama adalah sebagai berikut:
ADNIV diklasifikasikan menjadi lima stadium temporal yang jelas, masing-masing berlangsung sekitar 10 tahun. Usia onset berkisar antara 10 hingga 30 tahun.
Stadium 1-2 (Fase Inflamasi-Degeneratif)
Stadium 1: Infiltrasi sel ringan di bilik anterior dan posterior. Elektroretinogram menunjukkan penurunan amplitudo gelombang b adaptasi gelap.
Stadium 2: Infiltrasi sel sedang di bilik anterior dan posterior, katarak (biasanya PSC), perubahan dan degenerasi pigmen retina. Elektroretinogram menunjukkan perataan gelombang b adaptasi gelap.
Tahap 3-5 (Proliferatif/Terminal)
Tahap 3: Perkembangan PSC, pembentukan katarak subkapsular anterior (ASC), perlengketan iris. Elektroretinogram menunjukkan penurunan amplitudo gelombang a adaptasi gelap.
Tahap 4: Perlengketan iris anterior perifer (PAS), glaukoma sudut tertutup, glaukoma neovaskular, ablasi retina traksional (TRD), perdarahan vitreus (VH). ERG tidak dapat direkam.
Tahap 5: Tidak ada persepsi cahaya (NLP), phthisis bulbi.
ADNIV disebabkan oleh mutasi gain-of-function pada gen CAPN5. Protease mutan memiliki ambang kalsium yang lebih rendah untuk aktivasi, menyebabkan hiperaktivasi CAPN5 yang terus-menerus, yang mengakibatkan berbagai efek intraseluler seperti apoptosis, migrasi sel, dan transduksi sinyal intraseluler.
Studi klinis-patologis mendukung adanya komponen imun. Histopatologi mata yang terkena menunjukkan infiltrasi sel T (sel CD4+ dan CD8+) ke jaringan mata tanpa bukti penyakit inflamasi sistemik, menunjukkan bahwa proses imun yang terbatas pada mata mungkin berkontribusi pada peradangan intraokular kronis.
Diagnosis ADNIV didasarkan pada temuan pemeriksaan mata, riwayat keluarga, dan kelainan fungsional pada elektroretinogram. Diagnosis pasti ditegakkan melalui analisis genetik yang menunjukkan mutasi pada gen CAPN5.
Karena hampir semua pasien memiliki kerabat derajat pertama yang terkena, evaluasi riwayat keluarga secara rinci sangat penting untuk diagnosis. Pasien ADNIV biasanya mengalami penurunan penglihatan setelah usia 40 tahun, tetapi tanda-tanda halus dari tahap sebelumnya mungkin terlewatkan.
Pasien termuda yang bergejala adalah seorang anak berusia 16 tahun dengan perdarahan vitreus dari neovaskularisasi perifer. Dalam satu kohort, 9 anak di bawah 14 tahun diperiksa, dan tidak ada yang menunjukkan gejala atau perubahan elektroretinogram.
Temuan elektroretinografi bervariasi sesuai dengan stadium penyakit, sama seperti temuan klinis.
Dengan latar belakang klinis yang sesuai, pemeriksaan laboratorium tidak wajib untuk diagnosis. Terutama digunakan untuk menyingkirkan etiologi lain jika tidak ada riwayat keluarga atau hasil tes genetik tidak tersedia.
Diagnosis banding bervariasi tergantung pada stadium penyakit.
Pengobatan ADNIV sulit dan disesuaikan dengan tanda-tanda spesifik yang diamati. Meskipun upaya terbaik, penyakit ini terus berkembang tanpa henti dan biasanya berakhir dengan phthisis bulbi.
Pada tahap awal, fokusnya adalah mengendalikan peradangan dan edema makula kistik, dengan pemberian kortikosteroid topikal, periokular, dan intraokular. Sebagian besar pasien ADNIV akhirnya menjadi resisten terhadap imunosupresi berbasis steroid konvensional.
Implan Fluosinolon Asetonid (FA): Retisert (Bausch & Lomb) telah digunakan dengan sukses, biasanya diperkenalkan pada stadium 4 penyakit, tetapi keberhasilan juga dilaporkan pada stadium 2 dan 3. Sebuah tinjauan terhadap 9 mata menunjukkan hilangnya peradangan total, regresi neovaskularisasi, dan perbaikan edema makula kistik. Namun, hal ini tidak mencegah penurunan penglihatan, dan 3 dari 7 mata memerlukan intervensi bedah untuk menurunkan TIO.
Terapi anti-VEGF: Pemberian intravitreal agen anti-VEGF digunakan untuk mengobati edema makula kistik, namun efektivitasnya terbatas.
Fotokoagulasi laser: Digunakan untuk mengobati neovaskularisasi perifer, namun hasilnya beragam dalam hal stabilisasi neovaskularisasi.
Peningkatan tekanan intraokular adalah temuan lanjut yang umum pada ADNIV, biasanya sekunder akibat respons steroid, blokade pupil, penutupan sudut sekunder akibat fibrosis, atau glaukoma uveitis. Dalam studi terhadap 5 pasien ADNIV (9 mata) dengan glaukoma sekunder, 5 mata memerlukan operasi katup glaukoma Ahmed bahkan setelah implantasi FA.
Seperti penyakit dominan autosomal lainnya, mutasi pada gen CAPN5 menyebabkan perolehan fungsi (gain-of-function) protease. Penurunan ambang aktivasi kalsium menyebabkan CAPN5 terus-menerus teraktivasi berlebihan, yang mengakibatkan efek intraseluler berikut.
Analisis regulasi gen abnormal pada model tikus ADNIV menunjukkan bahwa aktivasi berlebihan CAPN5 terkait dengan fungsi sinaps abnormal di lapisan pleksiform luar. Menariknya, penghapusan gen CAPN5 pada tikus tidak menyebabkan patologi.
Patologi jaringan mata yang terkena menunjukkan infiltrasi sel T (sel CD4+ dan CD8+) ke dalam jaringan mata tanpa bukti penyakit inflamasi sistemik atau antibodi anti-retina sirkulasi yang konsisten. Proses imun yang terbatas pada mata diduga berkontribusi pada peradangan intraokular kronis dan komplikasi proliferatif selanjutnya.
Baru-baru ini, mutasi pada domain regulasi telah ditemukan, yang menghasilkan gejala klinis yang lebih ringan. Jalur sinyal hilir spesifik yang diaktifkan untuk menghasilkan fenotipe ADNIV saat ini belum sepenuhnya dipahami dan memerlukan penyelidikan lebih lanjut.
Karena ADNIV disebabkan oleh mutasi CAPN5 tipe gain-of-function, strategi pengobatan pada akhirnya mungkin memerlukan penekanan atau penyuntingan alel mutan.
Inhibitor calpain non-spesifik (SJA6017) telah dikembangkan dan terbukti mengurangi kerusakan retina pada penyakit retina hipoksia, namun penggunaannya pada pasien ADNIV belum diteliti. Karena calpastatin, faktor penghambat calpain endogen, tidak berikatan dengan CAPN5, ikatannya dengan SJA6017 juga diperkirakan buruk.
Terapi gen suplementasi telah berhasil secara uji coba pada penyakit retina resesif yang menyebabkan hilangnya fungsi, namun mutasi dominan yang menyebabkan perolehan fungsi memerlukan pendekatan yang berbeda. Jika upaya untuk memperbaiki mutasi perolehan fungsi pada retinitis pigmentosa berhasil, hal ini dapat membuka jalan bagi terapi supresif pada pasien ADNIV.
Prognosis ADNIV yang tidak diobati atau tidak diobati secara memadai sangat buruk. Ditemukan bahwa 35% pasien berusia di atas 60 tahun memiliki persepsi cahaya tidak ada (NLP), dan 30% tambahan memiliki ketajaman penglihatan 20/800 (0,025) atau lebih rendah. Bahkan dengan pengobatan agresif, perkembangan penyakit tidak dapat sepenuhnya dicegah, namun pengobatan dapat memperlambat perkembangan dan mempertahankan fungsi visual sampai batas tertentu.
