A Vitreorretinopatia Inflamatória Neovascular Autossômica Dominante (ADNIV) é uma doença inflamatória ocular rara que progride lentamente ao longo de décadas e causa deficiência visual grave. Na CID-10 é classificada como H35.2 (Outras retinopatias proliferativas) e o código OMIM é 193235.
A ADNIV foi relatada pela primeira vez em 1990, quando uma família de seis gerações foi descoberta com achados clínicos e patológicos semelhantes. Até o momento, três famílias independentes foram relatadas com confirmação genética de ADNIV. Todas as famílias relatadas são de ascendência europeia do norte, e não há viés de sexo. Também existem relatos de casos de mutações de novo causando ADNIV em crianças.
A análise de ligação cromossômica da primeira família relatada (34 afetados de 116 membros) revelou disfunção do gene CAPN5 localizado no cromossomo 11q13. CAPN5 codifica a calpaína 5, uma protease de cisteína ativada por cálcio intracelular.
Duas diferentes mutações de sentido trocado foram descobertas, ambas localizadas no domínio catalítico da enzima (éxon 6).
Posteriormente, três mutações adicionais no gene CAPN5 foram descritas, duas afetando o domínio catalítico e uma afetando o domínio regulatório.
Atualmente, apenas três famílias no mundo foram confirmadas geneticamente, sendo uma doença extremamente rara. No entanto, podem existir casos leves não diagnosticados ou casos com penetrância incompleta. O diagnóstico definitivo requer teste do gene CAPN5, e se houver necessidade de investigação para sintomas semelhantes, o encaminhamento para um centro especializado é apropriado.
Nos estágios iniciais da ADNIV, os sintomas são escassos. Os principais sintomas são os seguintes:
A ADNIV é classificada em cinco estágios temporais distintos, cada um com duração de aproximadamente 10 anos. A idade de início varia entre 10 e 30 anos.
Estágio 1-2 (Fase Inflamatória-Degenerativa)
Estágio 1: Infiltração celular leve nas câmaras anterior e posterior. O eletrorretinograma mostra redução da amplitude da onda b de adaptação ao escuro.
Estágio 2: Infiltração celular moderada nas câmaras anterior e posterior, catarata (geralmente PSC), alterações e degeneração pigmentar da retina. O eletrorretinograma mostra achatamento da onda b de adaptação ao escuro.
Estágio 3-5 (Proliferativo/Terminal)
Estágio 3: Progressão de PSC, formação de catarata subcapsular anterior (ASC), sinéquias de íris. O eletrorretinograma mostra atenuação da amplitude da onda a na adaptação ao escuro.
Estágio 4: Sinéquias anteriores periféricas (PAS), glaucoma de ângulo fechado, glaucoma neovascular, descolamento tracional da retina (DTR), hemorragia vítrea (HV). ERG não registrável.
Estágio 5: Sem percepção luminosa (NLP), phthisis bulbi.
A ADNIV é causada por uma mutação de ganho de função no gene CAPN5. A protease mutante tem um limiar de cálcio mais baixo para ativação, resultando em hiperativação persistente de CAPN5, levando a múltiplos efeitos intracelulares como apoptose, migração celular e sinalização intracelular.
Estudos clínico-patológicos apoiam um componente imunomediado. A histopatologia dos olhos afetados mostra infiltração de células T (células CD4+ e CD8+) no tecido ocular sem evidência de doença inflamatória sistêmica, sugerindo que um processo imunológico restrito ao olho pode contribuir para a inflamação intraocular crônica.
O diagnóstico de ADNIV baseia-se em achados do exame oftalmológico, história familiar e anormalidades funcionais no eletrorretinograma. O diagnóstico definitivo é feito por análise genética demonstrando mutações no gene CAPN5.
Como quase todos os pacientes têm um parente de primeiro grau afetado, avaliar detalhadamente a história familiar é essencial para o diagnóstico. Pacientes com ADNIV tipicamente apresentam perda visual após os 40 anos, mas sinais sutis de estágios anteriores podem ter passado despercebidos.
O paciente sintomático mais jovem foi um menino de 16 anos com hemorragia vítrea de neovascularização periférica. Em uma coorte, 9 crianças menores de 14 anos foram examinadas e nenhuma apresentou sintomas ou alterações no eletrorretinograma.
Os achados do eletrorretinograma variam de acordo com o estágio da doença, assim como os achados clínicos.
Com o contexto clínico adequado, exames laboratoriais não são essenciais para o diagnóstico. São usados principalmente para excluir outras etiologias quando não há histórico familiar ou resultados de testes genéticos não estão disponíveis.
O diagnóstico diferencial varia de acordo com o estágio da doença.
O tratamento da ADNIV é difícil e individualizado de acordo com os sinais específicos observados. Apesar dos melhores esforços, a doença progride inexoravelmente e geralmente leva à phthisis bulbi.
Nos estágios iniciais, o foco é controlar a inflamação e o edema macular cistóide, com administração tópica, periocular e intraocular de corticosteroides. A maioria dos pacientes com ADNIV torna-se eventualmente resistente à imunossupressão convencional baseada em esteroides.
Implante de Fluocinolona Acetonida (FA): Retisert (Bausch & Lomb) tem sido usado com sucesso, geralmente introduzido no estágio 4 da doença, mas também há relatos de sucesso nos estágios 2 e 3. Uma revisão de 9 olhos mostrou desaparecimento completo da inflamação, regressão da neovascularização e melhora do edema macular cistóide. No entanto, não preveniu a perda de visão, e 3 dos 7 olhos necessitaram de intervenção cirúrgica para redução da PIO.
Terapia anti-VEGF: A injeção intravítrea de agentes anti-VEGF é usada para tratar edema macular cistóide, mas a eficácia é limitada.
Fotocoagulação a laser: Usada para tratar neovascularização periférica, mas os resultados são mistos quanto à estabilização da neovascularização.
O aumento da pressão intraocular é um achado tardio comum na ADNIV, geralmente secundário à resposta a esteroides, bloqueio pupilar, fechamento angular secundário por fibrose ou glaucoma uveítico. Em um estudo com 5 pacientes com ADNIV (9 olhos) com glaucoma secundário, 5 olhos necessitaram de cirurgia de válvula de Ahmed para glaucoma, mesmo após implante de FA.
Assim como outras doenças de herança autossômica dominante, mutações no gene CAPN5 causam ganho de função (gain-of-function) da protease. A redução do limiar de ativação por cálcio leva à hiperativação persistente de CAPN5, resultando nos seguintes efeitos intracelulares.
A análise da regulação gênica anormal em modelo murino de ADNIV revelou que a hiperativação de CAPN5 está associada à função sináptica anormal na camada plexiforme externa. Curiosamente, a deleção do gene CAPN5 em camundongos não causa patologia.
A histopatologia do olho afetado mostra infiltração de células T (células CD4+ e CD8+) no tecido ocular, sem evidência de doença inflamatória sistêmica ou anticorpos circulantes antirretinianos consistentes. Sugere-se que um processo imunológico restrito ao olho pode contribuir para a inflamação intraocular crônica e complicações proliferativas subsequentes.
Recentemente, mutações no domínio regulatório foram descobertas, resultando em sintomas clínicos mais leves. As vias de sinalização downstream específicas ativadas para gerar o fenótipo ADNIV não são bem compreendidas atualmente e requerem investigação adicional.
Como a ADNIV é causada por uma mutação do tipo ganho de função no CAPN5, a estratégia terapêutica pode, em última análise, exigir a supressão ou edição do alelo mutante.
Um inibidor de calpaína inespecífico (SJA6017) foi desenvolvido e demonstrou reduzir danos na retina em doenças retinianas hipóxicas, mas seu uso em pacientes com ADNIV não foi estudado. Como a calpastatina, um fator inibidor endógeno da calpaína, não se liga à CAPN5, prevê-se que sua ligação ao SJA6017 também seja fraca.
A terapia gênica de reposição tem sido bem-sucedida experimentalmente em doenças retinianas recessivas de perda de função, mas mutações dominantes de ganho de função requerem uma abordagem diferente. Se as tentativas de reparar mutações de ganho de função na retinose pigmentar forem bem-sucedidas, isso pode abrir caminho para terapia supressiva em pacientes com ADNIV.
O prognóstico da ADNIV não tratada ou inadequadamente tratada é muito ruim. Descobriu-se que 35% dos pacientes com mais de 60 anos têm ausência de percepção de luz (NLP), e outros 30% têm acuidade visual de 20/800 (0,025) ou inferior. Mesmo com tratamento agressivo, a progressão da doença não pode ser completamente interrompida, mas o tratamento pode retardar a progressão e preservar a função visual até certo ponto.
