Аутосомно-доминантный неоваскулярный воспалительный витреоретинопатия (ADNIV) — редкое воспалительное заболевание глаз, которое медленно прогрессирует в течение десятилетий и приводит к тяжелой потере зрения. В МКБ-10 оно классифицируется как H35.2 (другие пролиферативные ретинопатии), код OMIM — 193235.
ADNIV впервые был описан в 1990 году, когда была обнаружена семья из шести поколений с аналогичными клиническими и патологическими данными. На сегодняшний день генетически подтверждены три независимые семьи с ADNIV. Все описанные семьи имеют североевропейское происхождение, без половой предрасположенности. Также существуют сообщения о случаях de novo мутаций у детей, вызывающих ADNIV.
Анализ хромосомного сцепления первой описанной семьи (34 пораженных из 116) выявил дисфункцию гена CAPN5, расположенного на хромосоме 11q13. CAPN5 кодирует кальпаин 5, внутриклеточную кальций-активируемую цистеиновую протеазу.
Было обнаружено два различных миссенс-мутации, обе расположены в каталитическом домене фермента (экзон 6).
Впоследствии были описаны три дополнительные мутации в гене CAPN5, две из которых затрагивают каталитический домен, а одна — регуляторный домен.
На сегодняшний день генетически подтверждены только три семьи в мире, что делает это заболевание крайне редким. Однако могут существовать недиагностированные легкие случаи или случаи с неполной пенетрантностью. Окончательный диагноз требует генетического тестирования гена CAPN5, и при наличии схожих симптомов, требующих дальнейшего обследования, целесообразно направление в специализированное учреждение.
На ранних стадиях ADNIV симптомы скудны. Основные симптомы следующие:
ADNIV классифицируется на пять последовательных стадий, каждая длится около 10 лет. Возраст начала варьируется от 10 до 30 лет.
Стадии 1-2 (воспалительно-дегенеративная фаза)
Стадия 1: Легкая клеточная инфильтрация передней и задней камер. На электроретинограмме отмечается снижение амплитуды b-волны при темновой адаптации.
Стадия 2: Умеренная клеточная инфильтрация передней и задней камер, катаракта (обычно PSC), пигментные изменения и дегенерация сетчатки. На электроретинограмме отмечается уплощение b-волны при темновой адаптации.
Стадия 3-5 (пролиферативная/терминальная)
Стадия 3 : прогрессирование ПСХ, формирование передней субкапсулярной катаракты (ПСК), иридальные синехии. На электроретинограмме отмечается снижение амплитуды волны а при темновой адаптации.
Стадия 4 : Периферические передние синехии (ППС), закрытоугольная глаукома, неоваскулярная глаукома, тракционная отслойка сетчатки (ТОС), гемофтальм (ВК). ЭРГ не регистрируется.
Стадия 5 : Отсутствие светоощущения (NLP), субатрофия глазного яблока.
ADNIV вызывается мутацией с усилением функции гена CAPN5. Мутантная протеаза имеет более низкий порог активации кальция, что приводит к устойчивой гиперактивации CAPN5, вызывающей множественные внутриклеточные эффекты, такие как апоптоз, миграция клеток и внутриклеточная передача сигналов.
Клинико-патологические исследования подтверждают иммуноопосредованный компонент. Гистопатология пораженных глаз показывает инфильтрацию Т-клеток (CD4+ и CD8+) в ткани глаза без признаков системного воспалительного заболевания, что позволяет предположить, что иммунный процесс, ограниченный глазом, может способствовать хроническому внутриглазному воспалению.
Диагноз ADNIV основывается на данных офтальмологического обследования, семейном анамнезе и функциональных нарушениях по данным электроретинограммы. Окончательный диагноз устанавливается с помощью генетического анализа, выявляющего мутацию в гене CAPN5.
Почти у всех пациентов есть пораженный родственник первой степени родства, поэтому детальная оценка семейного анамнеза необходима для диагностики. Пациенты с ADNIV обычно предъявляют жалобы на снижение зрения после 40 лет, однако тонкие признаки более ранних стадий могли быть пропущены.
Самый молодой симптоматический пациент — 16-летний с витреальным кровоизлиянием (VH) из периферических новообразованных сосудов. В одной когорте были обследованы 9 детей младше 14 лет, но ни у одного не было симптомов или изменений на электроретинограмме.
Данные электроретинограммы, как и клинические данные, варьируются в зависимости от стадии заболевания.
При соответствующем клиническом фоне лабораторные исследования не являются обязательными для постановки диагноза. Они в основном используются для исключения других этиологий при отсутствии семейного анамнеза или недоступности результатов генетического тестирования.
Дифференциальный диагноз зависит от стадии заболевания.
Лечение ADNIV затруднено и должно быть индивидуализировано в зависимости от наблюдаемых специфических признаков. Несмотря на все усилия, заболевание неуклонно прогрессирует и обычно в конечном итоге приводит к субатрофии глазного яблока.
На ранних стадиях основное внимание уделяется контролю воспаления и кистозного макулярного отека с помощью местного, периокулярного или интравитреального введения кортикостероидов. Большинство пациентов с ADNIV в конечном итоге становятся резистентными к традиционной стероидной иммуносупрессии.
Имплантат флуоцинолона ацетонида (FA): Ретиcерт (Bausch & Lomb) успешно применяется, обычно на 4-й стадии заболевания, но сообщалось об успехе и на 2-й и 3-й стадиях. Обзор 9 глаз показал полное разрешение воспаления, регресс неоваскуляризации и улучшение кистозного макулярного отека. Однако снижения остроты зрения избежать не удалось, и 3/7 глаз потребовали хирургического вмешательства для снижения ВГД.
Анти-VEGF-терапия: Интравитреальное введение анти-VEGF-препаратов используется для лечения кистозного макулярного отека, но эффективность ограничена.
Лазерная фотокоагуляция: Используется для лечения периферических новообразованных сосудов, но результаты стабилизации новообразованных сосудов неоднозначны.
Повышение внутриглазного давления является частым поздним признаком ADNIV, обычно вторичным по отношению к стероидной реакции, зрачковому блоку, вторичному закрытию угла из-за фиброза или увеитной глаукоме. В исследовании 5 пациентов с ADNIV (9 глаз) с вторичной глаукомой, 5 глаз потребовали операции по установке клапана Ахмеда даже после имплантации FA.
Как и при других аутосомно-доминантных заболеваниях, мутации в гене CAPN5 приводят к усилению функции (gain-of-function) протеазы. Снижение порога активации кальция вызывает устойчивую гиперактивацию CAPN5, что приводит к следующим внутриклеточным эффектам.
Анализ аномальной регуляции генов на мышиной модели ADNIV показал, что гиперактивация CAPN5 связана с нарушением синаптической функции во внешнем плексиформном слое. Интересно, что нокаут гена Capn5 у мышей не вызывает патологии.
Гистопатология пораженного глаза показывает инфильтрацию Т-клеток (CD4+ и CD8+) в ткани глаза без признаков системного воспалительного заболевания или последовательных циркулирующих антител к сетчатке. Предполагается, что иммунный процесс, ограниченный глазом, может способствовать хроническому внутриглазному воспалению и последующим пролиферативным осложнениям.
Недавно были обнаружены мутации в регуляторном домене, которые приводили к более легким клиническим проявлениям. Конкретные нисходящие сигнальные пути, активируемые для создания фенотипа ADNIV, в настоящее время недостаточно изучены и требуют дальнейшего исследования.
Поскольку ADNIV вызывается мутациями с усилением функции гена CAPN5, стратегии лечения в конечном итоге должны будут подавлять или редактировать мутантный аллель.
Неспецифический ингибитор кальпаина (SJA6017) был разработан и показал снижение повреждения сетчатки при гипоксических заболеваниях сетчатки, но его применение у пациентов с ADNIV не изучалось. Кальпастатин, эндогенный ингибитор кальпаина, не связывается с CAPN5, поэтому также прогнозируется плохое связывание с SJA6017.
Заместительная генная терапия успешно опробована при рецессивных заболеваниях сетчатки с потерей функции, но доминантные мутации с приобретением функции требуют иного подхода. Если попытки исправить мутации с приобретением функции при пигментном ретините окажутся успешными, это может открыть путь к супрессивной терапии у пациентов с ADNIV.
Прогноз нелеченой или недостаточно леченой ADNIV крайне неблагоприятный. Установлено, что 35% пациентов старше 60 лет не имеют светоощущения (NLP), а еще у 30% острота зрения составляет 20/800 (0,025) или ниже. Даже агрессивное лечение не может полностью остановить прогрессирование заболевания, но терапия может замедлить прогрессирование симптомов и в некоторой степени сохранить зрительные функции.
