التهاب الشبكية والجسم الزجاجي الالتهابي الوعائي الجديد الوراثي السائد (ADNIV) هو مرض عيني التهابي نادر يتقدم ببطء على مدى عقود ويؤدي إلى ضعف بصري شديد. يُصنف في ICD-10 تحت رمز H35.2 (اعتلال الشبكية التكاثري الآخر) ورقم OMIM هو 193235.
تم الإبلاغ عن ADNIV لأول مرة في عام 1990 عندما تم اكتشاف عائلة تمتد على ستة أجيال تعاني من نتائج سريرية ومرضية متشابهة. حتى الآن، تم الإبلاغ عن ثلاث عائلات مستقلة تم تأكيد إصابتها وراثيًا بـ ADNIV. جميع العائلات المبلغ عنها من أصل أوروبي شمالي، ولا يوجد تحيز جنسي. توجد أيضًا تقارير عن حالات طفرات جديدة تسبب ADNIV لدى الأطفال.
كشف تحليل الارتباط الكروموسومي للعائلة الأولى المبلغ عنها (34 مصابًا من بين 116 فردًا) عن خلل في جين CAPN5 الموجود على الكروموسوم 11q13. يرمز CAPN5 لبروتين الكالبيين 5، وهو بروتياز سيستئين منشط بالكالسيوم داخل الخلايا.
تم اكتشاف نوعين مختلفين من الطفرات المغلوطة، وكلاهما يقع في المجال التحفيزي للإنزيم (الإكسون 6).
بعد ذلك، تم وصف ثلاث طفرات إضافية في جين CAPN5، اثنتان تؤثران على المجال التحفيزي وواحدة على المجال التنظيمي.
حتى الآن، تم تأكيد وجود ثلاث عائلات فقط في العالم وراثيًا، وهو مرض نادر جدًا. ومع ذلك، قد توجد حالات خفيفة غير مشخصة أو حالات ذات نفاذية غير كاملة. يتطلب التشخيص المؤكد اختبار جين CAPN5، وفي حالة الحاجة إلى فحص دقيق لأعراض مشابهة، فمن المناسب الإحالة إلى مركز متخصص.
في المراحل المبكرة من ADNIV، تكون الأعراض قليلة. الأعراض الرئيسية هي كما يلي:
تصنف ADNIV إلى خمس مراحل زمنية متميزة، تستمر كل منها حوالي 10 سنوات. يتراوح عمر البداية بين 10 و30 سنة.
المرحلة 1-2 (مرحلة الالتهاب والتنكس)
المرحلة 1: ارتشاح خلوي خفيف في الحجرتين الأمامية والخلفية. يُظهر تخطيط كهربية الشبكية انخفاضًا في سعة موجة b للتكيف مع الظلام.
المرحلة 2: ارتشاح خلوي معتدل في الحجرتين الأمامية والخلفية، إعتام عدسة العين (عادة PSC)، تغيرات وتنكس صبغي في الشبكية. يُظهر تخطيط كهربية الشبكية تسطح موجة b للتكيف مع الظلام.
المرحلة 3-5 (التكاثرية / النهائية)
المرحلة 3: تقدم اعتلال الشبكية الزجاجي (PSC)، تكوين إعتام عدسة العين تحت المحفظة الأمامي (ASC)، التصاقات القزحية. يُظهر تخطيط كهربية الشبكية انخفاض سعة موجة a في التكيف مع الظلام.
المرحلة 4: التصاقات القزحية الأمامية المحيطية (PAS)، الجلوكوما الناتجة عن انسداد الزاوية، الجلوكوما الوعائية الحديثة، انفصال الشبكية الجرّي (TRD)، النزف الزجاجي (VH). تخطيط كهربية الشبكية غير قابل للتسجيل.
المرحلة 5: لا إدراك للضوء (NLP)، ضمور العين.
يحدث ADNIV بسبب طفرة اكتساب الوظيفة في جين CAPN5. البروتياز المتحور لديه عتبة كالسيوم أقل للتنشيط، مما يؤدي إلى فرط تنشيط مستمر لـ CAPN5، مما يسبب تأثيرات خلوية متعددة مثل موت الخلايا المبرمج، هجرة الخلايا، ونقل الإشارات داخل الخلايا.
تدعم الدراسات السريرية المرضية وجود عنصر مناعي. يُظهر التشريح المرضي للعين المصابة تسلل الخلايا التائية (خلايا CD4+ وCD8+) إلى أنسجة العين دون دليل على مرض التهابي جهازي، مما يشير إلى أن عملية مناعية محدودة بالعين قد تساهم في الالتهاب المزمن داخل العين.
يعتمد تشخيص ADNIV على الفحوصات العينية والتاريخ العائلي والخلل الوظيفي الذي يظهره تخطيط كهربية الشبكية. يتم التشخيص النهائي عن طريق التحليل الجيني الذي يُظهر طفرات في جين CAPN5.
نظرًا لأن جميع المرضى تقريبًا لديهم قريب من الدرجة الأولى مصاب، فإن تقييم التاريخ العائلي للمريض بالتفصيل أمر ضروري للتشخيص. يظهر مرضى ADNIV عادةً انخفاضًا في الرؤية بعد سن الأربعين، ولكن قد تكون العلامات الدقيقة للمراحل المبكرة قد فاتت.
أصغر مريض ظهرت عليه الأعراض كان عمره 16 عامًا مع نزيف زجاجي من أوعية دموية جديدة في المحيط. في إحدى المجموعات، تم فحص 9 أطفال دون سن 14 عامًا، ولم يظهر أي منهم أعراضًا أو تغيرات في تخطيط كهربية الشبكية.
تختلف نتائج تخطيط كهربية الشبكية حسب مرحلة المرض، كما هو الحال مع النتائج السريرية.
في السياق السريري المناسب، لا تكون الفحوصات المخبرية ضرورية للتشخيص. تُستخدم بشكل أساسي لاستبعاد الأسباب الأخرى في حالة عدم وجود تاريخ عائلي أو عدم توفر نتائج الاختبارات الجينية.
يختلف التشخيص التفريقي حسب مرحلة المرض.
علاج ADNIV صعب ويتم تخصيصه وفقًا للعلامات المحددة المرصودة. على الرغم من أفضل الجهود، يتقدم المرض بلا هوادة ويؤدي عادةً في النهاية إلى ضمور العين.
في المراحل المبكرة، ينصب التركيز على السيطرة على الالتهاب والوذمة البقعية الكيسية، ويتم إعطاء الكورتيكوستيرويدات موضعيًا وحول العين وداخل العين. يصبح معظم مرضى ADNIV في النهاية مقاومين لكبت المناعة التقليدي القائم على الستيرويد.
زرعة فلوسينولون أسيتونيد (FA): تم استخدام Retisert (Bausch & Lomb) بنجاح، وعادةً ما يتم إدخاله في المرحلة الرابعة من المرض، ولكن تم الإبلاغ عن نجاح في المرحلتين الثانية والثالثة أيضًا. أظهرت مراجعة لـ 9 عيون اختفاءً كاملاً للالتهاب، وتراجع الأوعية الدموية الجديدة، وتحسن الوذمة البقعية الكيسية. ومع ذلك، لم يمنع تدهور الرؤية، وتطلبت 3 من 7 عيون تدخلًا جراحيًا لخفض ضغط العين.
العلاج المضاد لـ VEGF: يُستخدم الحقن داخل الزجاجي لمضادات VEGF لعلاج الوذمة البقعية الكيسية، لكن فعاليته محدودة.
التخثير الضوئي بالليزر: يُستخدم لعلاج الأوعية الدموية الجديدة المحيطية، لكن النتائج مختلطة فيما يتعلق باستقرار الأوعية الدموية الجديدة.
ارتفاع ضغط العين هو عرض متأخر شائع في ADNIV، ويحدث عادةً ثانويًا لتفاعل الستيرويد، أو إغلاق الحدقة، أو انسداد الزاوية الثانوي بسبب التليف، أو الجلوكوما العنبية. في دراسة شملت 5 مرضى ADNIV (9 عيون) يعانون من الجلوكوما الثانوية، احتاجت 5 عيون إلى جراحة صمام أحمد للجلوكوما حتى بعد زرع FA.
على غرار الأمراض الأخرى ذات الوراثة الجسدية السائدة، تؤدي الطفرات في جين CAPN5 إلى اكتساب وظيفة (gain-of-function) للبروتياز. يؤدي انخفاض عتبة التنشيط بالكالسيوم إلى فرط تنشيط مستمر لـ CAPN5، مما يسبب التأثيرات الخلوية التالية.
أظهر تحليل التنظيم الجيني غير الطبيعي في نموذج الفأر لـ ADNIV أن فرط تنشيط CAPN5 يرتبط بوظيفة مشبكية غير طبيعية في الطبقة الشبكية الخارجية. ومن المثير للاهتمام أن إزالة جين CAPN5 في الفئران لا تؤدي إلى حدوث مرض.
يظهر التشريح المرضي للعين المصابة تسلل الخلايا التائية (خلايا CD4+ وCD8+) إلى أنسجة العين دون وجود دليل على مرض التهابي جهازي أو أجسام مضادة دورية ثابتة لشبكية العين. يُقترح أن عملية مناعية مقتصرة على العين قد تساهم في الالتهاب المزمن داخل العين والمضاعفات التكاثرية اللاحقة.
في الآونة الأخيرة، تم اكتشاف طفرات في المجال التنظيمي، مما أدى إلى أعراض سريرية أكثر اعتدالًا. مسارات الإشارات النهائية المحددة التي يتم تنشيطها لتوليد النمط الظاهري لـ ADNIV ليست مفهومة جيدًا حاليًا وتتطلب مزيدًا من التحقيق.
بما أن ADNIV يحدث بسبب طفرة CAPN5 من نوع اكتساب الوظيفة، فإن الاستراتيجية العلاجية قد تتطلب في النهاية تثبيط أو تحرير الأليل الطافر.
تم تطوير مثبط كالبيين غير محدد (SJA6017)، وقد أظهر تقليل تلف الشبكية في أمراض الشبكية الناتجة عن نقص الأكسجة، لكن لم يتم دراسة استخدامه في مرضى ADNIV. نظرًا لأن الكالبيستاتين، وهو مثبط الكالبيين الداخلي، لا يرتبط بـ CAPN5، فمن المتوقع أن يكون ارتباطه بـ SJA6017 ضعيفًا أيضًا.
نجح العلاج الجيني التعويضي تجريبيًا في أمراض الشبكية المتنحية المسببة لفقدان الوظيفة، لكن الطفرات السائدة المسببة لكسب الوظيفة تتطلب نهجًا مختلفًا. إذا نجحت محاولات إصلاح الطفرات المسببة لكسب الوظيفة في التهاب الشبكية الصباغي، فقد تفتح الطريق أمام العلاج المثبط لمرضى ADNIV.
تشخيص ADNIV غير المعالج أو المعالج بشكل غير كافٍ سيئ للغاية. وجد أن 35% من المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 60 عامًا يعانون من عدم إدراك الضوء (NLP)، و30% إضافية لديهم حدة بصر 20/800 (0.025) أو أقل. حتى مع العلاج المكثف، لا يمكن منع تطور المرض تمامًا، لكن العلاج قد يبطئ التقدم ويحافظ على الوظيفة البصرية إلى حد ما.
