第1-2期（發炎和變性期）
常染色體顯性新生血管炎症性玻璃體視網膜病變（ADNIV）
一目瞭然的要點
Section titled “一目瞭然的要點”1. 什麼是體染色體顯性新生血管性發炎性玻璃體視網膜病變（ADNIV）
Section titled “1. 什麼是體染色體顯性新生血管性發炎性玻璃體視網膜病變（ADNIV）”體染色體顯性新生血管性發炎性玻璃體視網膜病變（ADNIV）是一種罕見的眼部發炎性疾病，病程長達數十年，緩慢進展，導致嚴重的視力障礙。ICD-10分類為H35.2（其他增殖性視網膜病變），OMIM代碼為193235。
流行病學與遺傳背景
Section titled “流行病學與遺傳背景”ADNIV於1990年首次被報導，當時發現一個跨越六代的家族具有相似的臨床和病理表現。迄今為止，經遺傳學確認的ADNIV家族共有三個獨立家系。所有報導的家族均為北歐血統，無性別差異。也有兒童因新生突變導致ADNIV的病例報告。
病因：CAPN5基因突變
Section titled “病因：CAPN5基因突變”對首個報導的家族（116名成員中34人患病）進行染色體連鎖分析，發現位於染色體11q13上的CAPN5基因功能異常。CAPN5編碼鈣蛋白酶5，一種細胞內鈣激活的半胱氨酸蛋白酶。
已發現兩種不同的錯義突變，均位於酶的催化結構域（外顯子6）。
- 精胺酸243→白胺酸置換（Arg243Leu）
- 白胺酸244→脯胺酸置換（Leu244Pro）
隨後，又描述了CAPN5基因的三個額外突變，其中兩個影響催化結構域，一個影響調節結構域。
Q
ADNIV有多罕見？
A
目前全球僅有三個經遺傳學確認的家族，是一種極為罕見的疾病。但可能存在未診斷的輕症病例或不完全外顯病例。確診需要CAPN5基因檢測，若因類似症狀需進一步檢查，建議轉診至專業機構。
2. 主要症狀與臨床發現
Section titled “2. 主要症狀與臨床發現”ADNIV早期階段症狀不明顯。主要症狀如下。
- 視力下降：初期由囊樣黃斑水腫（CME）、白內障或發炎/出血引起的玻璃體混濁所致。一項針對28名患者的研究顯示，視力（VA）達到20/100（0.2）或以上的比例，在41-59歲族群中僅為43%，在60歲以上族群中僅為8%。
- 飛蚊症：由玻璃體發炎或玻璃體出血引起。
- 夜盲：隨著視網膜變性的進展而出現。
- 視力模糊和視野缺損：在進展期變得明顯。
臨床所見：疾病分期
Section titled “臨床所見：疾病分期”ADNIV分為五個明確的時序階段，每個階段持續約10年。發病年齡在10至30歲之間。
第3-5期（增殖期/末期）
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”ADNIV 是由 CAPN5 基因的功能獲得性突變引起的。突變蛋白酶活化所需的鈣離子閾值較低，導致 CAPN5 持續過度活化，進而引起細胞凋亡、細胞遷移和細胞內信號傳導等多種細胞內效應。
臨床病理學研究支持免疫介導的成分。受影響眼的組織病理學顯示，在沒有全身性發炎性疾病證據的情況下，眼組織中有 T 細胞（CD4+ 和 CD8+ 細胞）浸潤，提示侷限於眼部的免疫過程可能導致慢性眼內發炎。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”ADNIV的診斷基於眼科檢查結果、家族史以及視網膜電圖的功能異常。確診需透過基因分析顯示CAPN5基因突變。
病史與家族史
Section titled “病史與家族史”由於幾乎所有患者都有受影響的一級親屬，詳細評估患者的家族史對診斷至關重要。ADNIV患者典型表現為40歲後視力下降，但早期階段的細微跡象可能被忽略。
報告的最年輕有症狀患者是一名16歲青少年，因周邊新生血管導致玻璃體出血（VH）。在一個隊列中，檢查了9名14歲以下兒童，但均未出現症狀或視網膜電圖改變。
視網膜電圖（ERG）
Section titled “視網膜電圖（ERG）”視網膜電圖表現與臨床表現一樣，隨疾病分期不同而異。
- 最早期的可靠表現：暗適應b波選擇性消失（反映光感受器向雙極細胞訊號傳導的功能障礙）
- 進展期：暗適應a波顯著降低（外核層光感受器進行性功能障礙）
- 終末期：視網膜電圖無法記錄
在適當的臨床背景下，診斷並非必須進行實驗室檢查。主要用於無家族史或無法獲得基因檢測結果時排除其他病因。
鑑別診斷因疾病階段而異。
- 第1階段：所有感染性、發炎性和特發性葡萄膜炎的原因
- 第2階段：視網膜色素變性（周邊色素沉著外觀相似）
- 第3階段：引起新生血管和囊樣黃斑水腫的病因，如增殖性糖尿病視網膜病變
- ADVIRC（體染色體顯性玻璃體視網膜脈絡膜病變）：後極部視網膜白色點狀混濁，視網膜電圖正常，進展極小
- FEVR（家族性滲出性玻璃體視網膜病變）：無玻璃體細胞或視網膜電圖異常
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”治療基本原則
Section titled “治療基本原則”ADNIV的治療困難，需根據觀察到的特定徵兆進行個別化治療。儘管盡最大努力，疾病仍會無情進展，通常最終導致眼球癆。
早期階段重點控制發炎和囊樣黃斑水腫，採用局部、眼周和眼內皮質類固醇給藥。大多數ADNIV患者最終對常規類固醇免疫抑制產生抵抗。
氟輕鬆醋酸酯（FA）植入物：Retisert（博士倫公司）已成功使用，通常在疾病第4階段引入，但也有在第2和第3階段成功的報導。對9隻眼的回顧顯示發炎完全消退、新生血管退縮和囊樣黃斑水腫改善。但未能防止視力下降，3/7眼需要手術干預降低眼壓。
抗VEGF治療：玻璃體內注射抗VEGF藥物用於治療囊樣黃斑水腫，但療效有限。
雷射光凝固術：用於治療周邊部新生血管，但在新生血管穩定化方面結果不一。
眼壓升高是ADNIV常見的晚期表現，通常繼發於類固醇反應、瞳孔阻滯、纖維化導致的繼發性隅角閉鎖或葡萄膜炎性青光眼。一項針對5名（9眼）伴有繼發性青光眼的ADNIV患者的研究顯示，即使植入FA植入物，仍有5眼需要行Ahmed青光眼閥手術。
- 玻璃體切除術（PPV）：發生TRD時。在最初報告的28名患者中，6名（7眼）因TRD修復接受了PPV，其中5眼視力改善。
- 白內障手術：早期白內障發病是ADNIV的特徵。所有60歲以上的患者均接受了雙眼白內障手術或患有成熟白內障。初始隊列中白內障手術的平均年齡為54歲。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”CAPN5突變的功能獲得機制
Section titled “CAPN5突變的功能獲得機制”與其他體染色體顯性遺傳疾病類似，CAPN5基因突變導致蛋白酶的功能獲得。鈣離子活化閾值降低使CAPN5持續過度活化，從而引起以下細胞內效應：
- 促進細胞凋亡
- 細胞遷移異常
- 細胞內訊號傳導障礙
對ADNIV小鼠模型中異常基因調控的分析顯示，CAPN5過度活化與外網狀層的異常突觸功能有關。有趣的是，在小鼠中剔除CAPN5基因並不會導致病理變化。
免疫病理學機制
Section titled “免疫病理學機制”受影響眼睛的組織病理學顯示，在沒有全身性發炎疾病或一致循環抗視網膜抗體證據的情況下，眼組織中有T細胞浸潤（CD4+和CD8+細胞）。提示侷限於眼睛的免疫過程可能導致慢性眼內發炎及後續的增殖性併發症。
表現型多樣性的機制
Section titled “表現型多樣性的機制”最近發現了調節結構域的突變，這些突變導致了較輕微的臨床表現。目前尚未完全了解產生ADNIV表現型所激活的特定下游信號通路，需要進一步研究。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”基因治療·CAPN5標靶療法
Section titled “基因治療·CAPN5標靶療法”ADNIV是由功能獲得型CAPN5突變引起的，因此治療策略最終可能需要抑制或編輯突變等位基因。
- 等位基因特異性RNA抑制方法：僅敲低突變等位基因的干擾RNA
- 剪接體介導的RNA反式剪接
- CAPN5活性的標靶抑制：目前人類臨床數據有限，尚不清楚標靶治療能在多大程度上改變纖維化/牽拉期。
鈣蛋白酶抑制劑
Section titled “鈣蛋白酶抑制劑”一種非特異性鈣蛋白酶抑制劑（SJA6017）已被開發出來，並顯示在缺氧性視網膜疾病中可減輕視網膜損傷，但尚未研究其在ADNIV患者中的使用。由於內源性鈣蛋白酶抑制因子鈣蛋白酶抑制蛋白不與CAPN5結合，因此預測其與SJA6017的結合也不良。
與補充基因治療的比較
Section titled “與補充基因治療的比較”補充基因治療已在功能喪失型隱性視網膜疾病中成功試驗，但顯性功能獲得型突變需要不同的方法。如果修復視網膜色素變性中功能獲得型突變的嘗試成功，可能為ADNIV患者的抑制治療開闢道路。
Q
ADNIV的預後有多嚴重？
A
未經治療或治療不充分的ADNIV預後極差。研究發現，60歲以上的患者中35%無光感（NLP），另有30%視力為20/800（0.025）或更差。即使積極治療，也無法完全阻止疾病進展，但治療可能延緩進展並有助於維持部分視功能。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Tang PH, Kinnick TR, Folk JC, et al. Progression of scotopic single-flash electroretinography in the stages of CAPN5 vitreoretinopathy. Retin Cases Brief Rep. 2021;15:473-478.
- Tabbaa T, Mehra AA, Kesav NP, Mahajan VB, Swanson RD, Zubricky R, et al. Autosomal dominant neovascular inflammatory vitreoretinopathy with CAPN5 c.731T > C gene mutation; clinical management of a family cohort and review of the literature. Ophthalmic Genet. 2023;44(6):559-567. PMID: 37782277.
- Bennett SR, Folk JC, Kimura AE, Russell SR, Stone EM, Raphtis EM. Autosomal dominant neovascular inflammatory vitreoretinopathy. Ophthalmology. 1990;97(9):1125-35; discussion 1135-6. PMID: 2234842.