第1-2期（炎症和变性期）
常染色体显性新生血管炎症性玻璃体视网膜病变（ADNIV）
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是常染色体显性新生血管性炎症性玻璃体视网膜病变（ADNIV）
Section titled “1. 什么是常染色体显性新生血管性炎症性玻璃体视网膜病变（ADNIV）”常染色体显性新生血管性炎症性玻璃体视网膜病变（ADNIV）是一种罕见的眼部炎症性疾病，病程长达数十年，缓慢进展，导致严重的视力障碍。ICD-10分类为H35.2（其他增殖性视网膜病变），OMIM代码为193235。
流行病学与遗传背景
Section titled “流行病学与遗传背景”ADNIV于1990年首次报道，当时发现一个跨越六代的家族具有相似的临床和病理表现。迄今为止，经遗传学确认的ADNIV家族共有三个独立家系。所有报道的家族均为北欧血统，无性别差异。也有儿童因新生突变导致ADNIV的病例报告。
病因：CAPN5基因突变
Section titled “病因：CAPN5基因突变”对首个报道的家族（116名成员中34人患病）进行染色体连锁分析，发现位于染色体11q13上的CAPN5基因功能异常。CAPN5编码钙蛋白酶5，一种细胞内钙激活的半胱氨酸蛋白酶。
已发现两种不同的错义突变，均位于酶的催化结构域（外显子6）。
- 精氨酸243→亮氨酸置换（Arg243Leu）
- 亮氨酸244→脯氨酸置换（Leu244Pro）
随后，又描述了CAPN5基因的三个额外突变，其中两个影响催化结构域，一个影响调节结构域。
Q
ADNIV有多罕见？
A
目前全球仅发现三个经遗传学确认的家族，是一种极为罕见的疾病。但可能存在未诊断的轻症病例或不完全外显病例。确诊需要CAPN5基因检测，若因类似症状需进一步检查，建议转诊至专业机构。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”ADNIV早期阶段症状不明显。主要症状如下。
- 视力下降：初期由囊样黄斑水肿（CME）、白内障或炎症/出血引起的玻璃体混浊所致。一项针对28名患者的研究显示，视力（VA）达到20/100（0.2）或以上的比例，在41-59岁人群中仅为43%，在60岁以上人群中仅为8%。
- 飞蚊症：由玻璃体炎症或玻璃体出血引起。
- 夜盲：随着视网膜变性的进展而出现。
- 视物模糊和视野缺损：在进展期变得明显。
临床所见：疾病分期
Section titled “临床所见：疾病分期”ADNIV分为五个明确的时序阶段，每个阶段持续约10年。发病年龄在10至30岁之间。
第3-5期（增殖期/终末期）
3. 病因与风险因素
Section titled “3. 病因与风险因素”ADNIV 是由 CAPN5 基因的功能获得性突变引起的。突变蛋白酶激活所需的钙阈值较低，导致 CAPN5 持续过度激活，进而引起细胞凋亡、细胞迁移和细胞内信号传导等多种细胞内效应。
临床病理学研究支持免疫介导的成分。受累眼的组织病理学显示，在没有全身性炎症性疾病证据的情况下，眼组织中有 T 细胞（CD4+ 和 CD8+ 细胞）浸润，提示局限于眼部的免疫过程可能有助于慢性眼内炎症。
4. 诊断和检查方法
Section titled “4. 诊断和检查方法”ADNIV的诊断基于眼科检查结果、家族史以及视网膜电图的功能异常。确诊需通过基因分析显示CAPN5基因突变。
病史与家族史
Section titled “病史与家族史”由于几乎所有患者都有受影响的一级亲属，详细评估患者的家族史对诊断至关重要。ADNIV患者典型表现为40岁后视力下降，但早期阶段的细微迹象可能被忽略。
报告的最年轻有症状患者是一名16岁青少年，因周边新生血管导致玻璃体出血（VH）。在一个队列中，检查了9名14岁以下儿童，但均未出现症状或视网膜电图改变。
视网膜电图（ERG）
Section titled “视网膜电图（ERG）”视网膜电图表现与临床表现一样，随疾病分期不同而异。
- 最早期的可靠表现：暗适应b波选择性消失（反映光感受器向双极细胞信号传导的功能障碍）
- 进展期：暗适应a波显著降低（外核层光感受器进行性功能障碍）
- 终末期：视网膜电图无法记录
在适当的临床背景下，诊断并非必须进行实验室检查。主要用于无家族史或无法获得基因检测结果时排除其他病因。
- 全血细胞计数（CBC）、红细胞沉降率（ESR）、CRP
- 结核菌素反应/IGRA（排除结核）
- 梅毒血清反应（RPR）
- 血管紧张素转换酶（ACE）评估（排除结节病）
- 房水病毒检测及白细胞介素测定（必要时）
鉴别诊断因疾病阶段而异。
- 第1阶段：所有感染性、炎症性和特发性葡萄膜炎的原因
- 第2阶段：视网膜色素变性（周边色素沉着外观相似）
- 第3阶段：引起新生血管和囊样黄斑水肿的病因，如增殖性糖尿病视网膜病变
- ADVIRC（常染色体显性玻璃体视网膜脉络膜病变）：后极部视网膜白色点状混浊，视网膜电图正常，进展极小
- FEVR（家族性渗出性玻璃体视网膜病变）：无玻璃体细胞或视网膜电图异常
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”治疗基本原则
Section titled “治疗基本原则”ADNIV的治疗困难，需根据观察到的特定体征进行个体化治疗。尽管尽最大努力，疾病仍会无情进展，通常最终导致眼球痨。
早期阶段重点控制炎症和囊样黄斑水肿，采用局部、眼周和眼内皮质类固醇给药。大多数ADNIV患者最终对常规类固醇免疫抑制产生抵抗。
氟轻松醋酸酯（FA）植入物：Retisert（博士伦公司）已成功使用，通常在疾病第4阶段引入，但也有在第2和第3阶段成功的报道。对9只眼的回顾显示炎症完全消退、新生血管退缩和囊样黄斑水肿改善。但未能防止视力下降，3/7眼需要手术干预降低眼压。
抗VEGF治疗：玻璃体内注射抗VEGF药物用于治疗囊样黄斑水肿，但疗效有限。
激光光凝术：用于治疗周边部新生血管，但在新生血管稳定化方面结果不一。
眼压升高是ADNIV常见的晚期表现，通常继发于类固醇反应、瞳孔阻滞、纤维化导致的继发性房角关闭或葡萄膜炎性青光眼。一项针对5名（9眼）伴有继发性青光眼的ADNIV患者的研究显示，即使植入FA植入物，仍有5眼需要行Ahmed青光眼阀手术。
- 玻璃体切除术（PPV）：发生TRD时。在最初报告的28名患者中，6名（7眼）因TRD修复接受了PPV，其中5眼视力改善。
- 白内障手术：早期白内障发病是ADNIV的特征。所有60岁以上的患者均接受了双眼白内障手术或患有成熟白内障。初始队列中白内障手术的平均年龄为54岁。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”CAPN5突变的功能获得机制
Section titled “CAPN5突变的功能获得机制”与其他常染色体显性遗传疾病类似，CAPN5基因突变导致蛋白酶的功能获得。钙激活阈值降低使CAPN5持续过度激活，从而引起以下细胞内效应：
- 促进细胞凋亡
- 细胞迁移异常
- 细胞内信号传导障碍
对ADNIV小鼠模型中异常基因调控的分析表明，CAPN5过度激活与外网状层的异常突触功能有关。有趣的是，在小鼠中敲除CAPN5基因并不会导致病理改变。
免疫病理学机制
Section titled “免疫病理学机制”受累眼的组织病理学显示，在没有全身性炎症性疾病或一致的循环抗视网膜抗体证据的情况下，眼组织中有T细胞浸润（CD4+和CD8+细胞）。提示局限于眼的免疫过程可能有助于慢性眼内炎症及随后的增殖性并发症。
表型多样性的机制
Section titled “表型多样性的机制”最近发现了调节结构域的突变，这些突变导致了较轻微的临床表现。目前尚不完全了解产生ADNIV表型所激活的特定下游信号通路，需要进一步研究。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”基因治疗·CAPN5靶向疗法
Section titled “基因治疗·CAPN5靶向疗法”ADNIV是由功能获得型CAPN5突变引起的，因此治疗策略最终可能需要抑制或编辑突变等位基因。
- 等位基因特异性RNA抑制方法：仅敲低突变等位基因的干扰RNA
- 剪接体介导的RNA反式剪接
- CAPN5活性的靶向抑制：目前人类临床数据有限，尚不清楚靶向治疗能在多大程度上改变纤维化/牵拉期。
钙蛋白酶抑制剂
Section titled “钙蛋白酶抑制剂”一种非特异性钙蛋白酶抑制剂（SJA6017）已被开发出来，并显示在缺氧性视网膜疾病中可减轻视网膜损伤，但尚未研究其在ADNIV患者中的使用。由于内源性钙蛋白酶抑制剂钙蛋白酶抑制蛋白不与CAPN5结合，因此预测其与SJA6017的结合也不良。
与基因替代治疗的比较
Section titled “与基因替代治疗的比较”基因替代治疗已在功能丧失型隐性视网膜疾病中成功试验，但显性功能获得型突变需要不同的方法。如果修复视网膜色素变性中功能获得型突变的尝试成功，可能为ADNIV患者的抑制治疗开辟道路。
Q
ADNIV的预后有多严重？
A
未经治疗或治疗不充分的ADNIV预后极差。研究发现，60岁以上的患者中35%无光感（NLP），另有30%视力为20/800（0.025）或更差。即使积极治疗，也无法完全阻止疾病进展，但治疗可能延缓进展并有助于维持部分视功能。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Tang PH, Kinnick TR, Folk JC, et al. Progression of scotopic single-flash electroretinography in the stages of CAPN5 vitreoretinopathy. Retin Cases Brief Rep. 2021;15:473-478.
- Tabbaa T, Mehra AA, Kesav NP, Mahajan VB, Swanson RD, Zubricky R, et al. Autosomal dominant neovascular inflammatory vitreoretinopathy with CAPN5 c.731T > C gene mutation; clinical management of a family cohort and review of the literature. Ophthalmic Genet. 2023;44(6):559-567. PMID: 37782277.
- Bennett SR, Folk JC, Kimura AE, Russell SR, Stone EM, Raphtis EM. Autosomal dominant neovascular inflammatory vitreoretinopathy. Ophthalmology. 1990;97(9):1125-35; discussion 1135-6. PMID: 2234842.