Bệnh viêm võng mạc và dịch kính tân mạch trội nhiễm sắc thể thường (ADNIV) là một bệnh viêm mắt hiếm gặp, tiến triển chậm trong nhiều thập kỷ và gây suy giảm thị lực nghiêm trọng. Trong ICD-10, bệnh được phân loại là H35.2 (Bệnh võng mạc tăng sinh khác) và mã OMIM là 193235.
ADNIV lần đầu tiên được báo cáo vào năm 1990 khi một gia đình trải qua sáu thế hệ được phát hiện có các đặc điểm lâm sàng và bệnh lý tương tự. Cho đến nay, ba gia đình độc lập đã được báo cáo xác nhận di truyền mắc ADNIV. Tất cả các gia đình được báo cáo đều có nguồn gốc Bắc Âu, và không có sự khác biệt về giới tính. Cũng có báo cáo về các trường hợp đột biến de novo gây ADNIV ở trẻ em.
Phân tích liên kết nhiễm sắc thể của gia đình đầu tiên được báo cáo (34 người bị ảnh hưởng trong số 116 thành viên) cho thấy rối loạn chức năng của gen CAPN5 nằm trên nhiễm sắc thể 11q13. CAPN5 mã hóa calpain 5, một protease cysteine được kích hoạt bởi canxi nội bào.
Hai loại đột biến sai nghĩa khác nhau đã được phát hiện, cả hai đều nằm ở vùng xúc tác của enzyme (exon 6).
Sau đó, ba đột biến bổ sung trên gen CAPN5 đã được mô tả, hai đột biến ảnh hưởng đến vùng xúc tác và một đột biến ảnh hưởng đến vùng điều hòa.
Hiện tại, chỉ có ba gia đình trên thế giới được xác nhận về mặt di truyền, đây là một bệnh cực kỳ hiếm. Tuy nhiên, có thể tồn tại các trường hợp nhẹ chưa được chẩn đoán hoặc các trường hợp có độ thâm nhập không hoàn toàn. Chẩn đoán xác định cần xét nghiệm gen CAPN5, và nếu cần kiểm tra kỹ lưỡng các triệu chứng tương tự, việc chuyển đến cơ sở chuyên khoa là phù hợp.
Ở giai đoạn đầu của ADNIV, các triệu chứng rất ít. Các triệu chứng chính như sau:
ADNIV được phân loại thành năm giai đoạn thời gian riêng biệt, mỗi giai đoạn kéo dài khoảng 10 năm. Tuổi khởi phát từ 10 đến 30 tuổi.
Giai đoạn 1-2 (Giai đoạn viêm-thoái hóa)
Giai đoạn 1: Thâm nhiễm tế bào nhẹ ở tiền phòng và hậu phòng. Điện võng mạc cho thấy biên độ sóng b thích ứng tối giảm.
Giai đoạn 2: Thâm nhiễm tế bào vừa ở tiền phòng và hậu phòng, đục thủy tinh thể (thường là PSC), thay đổi và thoái hóa sắc tố võng mạc. Điện võng mạc cho thấy sóng b thích ứng tối dẹt.
Giai đoạn 3-5 (Tăng sinh/Giai đoạn cuối)
Giai đoạn 3: Tiến triển của PSC, hình thành đục thủy tinh thể dưới bao trước (ASC), dính mống mắt. Điện võng mạc cho thấy biên độ sóng a thích ứng tối bị suy giảm.
Giai đoạn 4: Dính mống mắt trước ngoại vi (PAS), glôcôm góc đóng, glôcôm tân mạch, bong võng mạc co kéo (TRD), xuất huyết dịch kính (VH). ERG không ghi được.
Giai đoạn 5: Không có cảm nhận ánh sáng (NLP), teo nhãn cầu.
ADNIV gây ra bởi đột biến tăng chức năng (gain-of-function) trong gen CAPN5. Protease đột biến có ngưỡng canxi để kích hoạt thấp hơn, dẫn đến tăng hoạt hóa liên tục của CAPN5, gây ra nhiều tác động nội bào như apoptosis, di chuyển tế bào và truyền tín hiệu nội bào.
Các nghiên cứu bệnh lý lâm sàng ủng hộ yếu tố qua trung gian miễn dịch. Mô bệnh học của mắt bị ảnh hưởng cho thấy sự xâm nhập tế bào T (tế bào CD4+ và CD8+) vào mô mắt mà không có bằng chứng bệnh viêm toàn thân, gợi ý rằng quá trình miễn dịch giới hạn ở mắt có thể góp phần vào viêm nội nhãn mãn tính.
Chẩn đoán ADNIV dựa trên kết quả khám mắt, tiền sử gia đình và bất thường chức năng trên điện võng mạc. Chẩn đoán xác định được thực hiện bằng phân tích di truyền cho thấy đột biến gen CAPN5.
Vì hầu hết bệnh nhân đều có người thân cấp một bị ảnh hưởng, việc đánh giá chi tiết tiền sử gia đình là rất quan trọng để chẩn đoán. Bệnh nhân ADNIV thường bị giảm thị lực sau tuổi 40, nhưng các dấu hiệu tinh tế của giai đoạn trước đó có thể đã bị bỏ sót.
Bệnh nhân có triệu chứng trẻ nhất là một cậu bé 16 tuổi bị xuất huyết dịch kính do tân mạch ngoại vi. Trong một nhóm nghiên cứu, 9 trẻ em dưới 14 tuổi đã được kiểm tra và không ai có triệu chứng hoặc thay đổi điện võng mạc.
Kết quả điện võng mạc thay đổi tùy theo giai đoạn bệnh, tương tự như các biểu hiện lâm sàng.
Với bối cảnh lâm sàng phù hợp, xét nghiệm cận lâm sàng không bắt buộc để chẩn đoán. Chủ yếu được sử dụng để loại trừ các nguyên nhân khác khi không có tiền sử gia đình hoặc kết quả xét nghiệm di truyền không có sẵn.
Chẩn đoán phân biệt thay đổi tùy theo giai đoạn bệnh.
Điều trị ADNIV rất khó khăn và được cá nhân hóa dựa trên các dấu hiệu cụ thể quan sát được. Dù đã cố gắng hết sức, bệnh vẫn tiến triển không ngừng và thường dẫn đến teo nhãn cầu.
Ở giai đoạn đầu, trọng tâm là kiểm soát viêm và phù hoàng điểm dạng nang, bằng cách sử dụng corticosteroid tại chỗ, quanh mắt và nội nhãn. Hầu hết bệnh nhân ADNIV cuối cùng trở nên kháng với ức chế miễn dịch dựa trên steroid thông thường.
Cấy ghép Fluocinolone Acetonide (FA): Retisert (Bausch & Lomb) đã được sử dụng thành công, thường được đưa vào ở giai đoạn 4 của bệnh, nhưng cũng có báo cáo thành công ở giai đoạn 2 và 3. Một đánh giá trên 9 mắt cho thấy viêm biến mất hoàn toàn, tân mạch thoái triển và cải thiện phù hoàng điểm dạng nang. Tuy nhiên, nó không ngăn được mất thị lực, và 3/7 mắt cần can thiệp phẫu thuật để hạ nhãn áp.
Liệu pháp kháng VEGF: Tiêm nội nhãn các thuốc kháng VEGF được sử dụng để điều trị phù hoàng điểm dạng nang, nhưng hiệu quả còn hạn chế.
Quang đông laser: Được sử dụng để điều trị tân mạch ngoại vi, nhưng kết quả về sự ổn định của tân mạch còn trái chiều.
Tăng nhãn áp là dấu hiệu muộn thường gặp trong ADNIV, thường thứ phát sau đáp ứng steroid, bế tắc đồng tử, đóng góc thứ phát do xơ hóa, hoặc glôcôm do viêm màng bồ đào. Trong một nghiên cứu trên 5 bệnh nhân ADNIV (9 mắt) bị glôcôm thứ phát, 5 mắt cần phẫu thuật van Ahmed glôcôm ngay cả sau khi cấy FA.
Giống như các bệnh di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường khác, đột biến gen CAPN5 gây ra tăng chức năng (gain-of-function) của protease. Việc giảm ngưỡng hoạt hóa canxi dẫn đến CAPN5 bị hoạt hóa quá mức liên tục, gây ra các tác động nội bào sau đây.
Phân tích điều hòa gen bất thường trên mô hình chuột ADNIV cho thấy sự hoạt hóa quá mức của CAPN5 liên quan đến chức năng khớp thần kinh bất thường ở lớp đám rối ngoài. Điều thú vị là việc loại bỏ gen CAPN5 ở chuột không gây ra bệnh lý.
Mô bệnh học của mắt bị ảnh hưởng cho thấy sự xâm nhập tế bào T (tế bào CD4+ và CD8+) vào mô mắt mà không có bằng chứng về bệnh viêm toàn thân hoặc kháng thể kháng võng mạc lưu hành nhất quán. Một quá trình miễn dịch giới hạn ở mắt được cho là có thể góp phần vào viêm nội nhãn mạn tính và các biến chứng tăng sinh sau đó.
Gần đây, các đột biến trong vùng điều hòa đã được phát hiện, dẫn đến các triệu chứng lâm sàng nhẹ hơn. Các con đường tín hiệu xuôi dòng cụ thể được kích hoạt để tạo ra kiểu hình ADNIV hiện chưa được hiểu rõ và cần được nghiên cứu thêm.
Vì ADNIV gây ra bởi đột biến CAPN5 dạng tăng chức năng, chiến lược điều trị cuối cùng có thể cần ức chế hoặc chỉnh sửa alen đột biến.
Một chất ức chế calpain không đặc hiệu (SJA6017) đã được phát triển và cho thấy làm giảm tổn thương võng mạc trong các bệnh võng mạc do thiếu oxy, nhưng chưa được nghiên cứu sử dụng ở bệnh nhân ADNIV. Vì calpastatin, yếu tố ức chế calpain nội sinh, không liên kết với CAPN5, nên dự đoán liên kết của nó với SJA6017 cũng kém.
Liệu pháp gen bổ sung đã thành công trong thử nghiệm đối với các bệnh võng mạc lặn gây mất chức năng, nhưng các đột biến trội gây tăng chức năng cần một cách tiếp cận khác. Nếu các nỗ lực sửa chữa đột biến tăng chức năng trong viêm võng mạc sắc tố thành công, điều này có thể mở đường cho liệu pháp ức chế ở bệnh nhân ADNIV.
Tiên lượng của ADNIV không được điều trị hoặc điều trị không đầy đủ là rất xấu. Người ta thấy rằng 35% bệnh nhân trên 60 tuổi không có nhận thức ánh sáng (NLP), và thêm 30% có thị lực 20/800 (0,025) hoặc thấp hơn. Ngay cả với điều trị tích cực, tiến triển bệnh không thể ngăn chặn hoàn toàn, nhưng điều trị có thể làm chậm tiến triển và duy trì chức năng thị giác ở một mức độ nhất định.
