Die autosomal-dominante neovaskuläre inflammatorische Vitreoretinopathie (ADNIV) ist eine seltene entzündliche Augenerkrankung, die über Jahrzehnte langsam fortschreitet und zu schweren Sehstörungen führt. In der ICD-10 wird sie unter H35.2 (sonstige proliferative Retinopathie) klassifiziert, der OMIM-Code ist 193235.
ADNIV wurde erstmals 1990 berichtet, als eine Familie über sechs Generationen mit ähnlichen klinischen und pathologischen Befunden entdeckt wurde. Bisher wurden drei unabhängige Familien genetisch mit ADNIV bestätigt. Alle berichteten Familien sind nordischer Abstammung, ohne Geschlechterpräferenz. Es gibt auch Fallberichte von De-novo-Mutationen bei Kindern, die ADNIV verursachen.
Die Chromosomenkopplungsanalyse der ersten berichteten Familie (34 von 116 betroffen) ergab eine Funktionsstörung des CAPN5-Gens auf Chromosom 11q13. CAPN5 kodiert für Calpain 5, eine intrazelluläre calciumaktivierte Cysteinprotease.
Es wurden zwei verschiedene Missense-Mutationen entdeckt, die beide in der katalytischen Domäne des Enzyms (Exon 6) lokalisiert sind.
Später wurden drei weitere Mutationen im CAPN5-Gen beschrieben, von denen zwei die katalytische Domäne und eine die regulatorische Domäne betreffen.
Derzeit sind weltweit nur drei Familien genetisch bestätigt, was es zu einer äußerst seltenen Erkrankung macht. Es könnten jedoch nicht diagnostizierte milde Fälle oder Fälle mit unvollständiger Penetranz existieren. Die definitive Diagnose erfordert einen CAPN5-Gentest, und bei ähnlichen Symptomen, die eine weitere Abklärung erfordern, ist eine Überweisung an ein spezialisiertes Zentrum angemessen.
Im Frühstadium der ADNIV sind die Symptome gering. Die Hauptsymptome sind wie folgt:
ADNIV wird in fünf zeitlich aufeinanderfolgende Stadien eingeteilt, die jeweils etwa 10 Jahre andauern. Das Erkrankungsalter liegt zwischen 10 und 30 Jahren.
Stadien 1-2 (Entzündungs- und Degenerationsphase)
Stadium 1: Leichte Zellinfiltration in Vorder- und Hinterkammer. Das Elektroretinogramm zeigt eine Abschwächung der b-Wellen-Amplitude bei Dunkeladaptation.
Stadium 2: Mäßige Zellinfiltration in Vorder- und Hinterkammer, Katarakt (meist PSC), Pigmentveränderungen und Degeneration der Netzhaut. Das Elektroretinogramm zeigt eine Abflachung der b-Welle bei Dunkeladaptation.
Stadium 3-5 (proliferativ/Endstadium)
Stadium 3 : Fortschreiten der PSC, Bildung einer vorderen subkapsulären Katarakt (ASC), Irisverwachsungen. Das Elektroretinogramm zeigt eine Abschwächung der a-Wellen-Amplitude bei Dunkeladaptation.
Stadium 4 : Periphere Irisvorderflächenverklebungen (PAS), Winkelblockglaukom, Neovaskularisationsglaukom, Traktionsamotio retinae (TRD), Glaskörperblutung (VH). ERG ist nicht ableitbar.
Stadium 5 : Keine Lichtwahrnehmung (NLP), Phthisis bulbi.
ADNIV wird durch eine Gain-of-Function-Mutation im CAPN5-Gen verursacht. Die mutierte Protease hat eine niedrigere Kalziumschwelle für die Aktivierung, was zu einer anhaltenden Überaktivierung von CAPN5 führt, die mehrere intrazelluläre Auswirkungen wie Apoptose, Zellmigration und intrazelluläre Signalübertragung zur Folge hat.
Klinisch-pathologische Studien unterstützen eine immunvermittelte Komponente. Die Histopathologie betroffener Augen zeigt eine T-Zell-Infiltration (CD4+- und CD8+-Zellen) in Augengewebe ohne Hinweise auf eine systemische entzündliche Erkrankung, was darauf hindeutet, dass ein auf das Auge beschränkter Immunprozess zur chronischen intraokularen Entzündung beitragen könnte.
Die Diagnose der ADNIV basiert auf ophthalmologischen Untersuchungsbefunden, der Familienanamnese und funktionellen Auffälligkeiten im Elektroretinogramm. Die definitive Diagnose wird durch eine genetische Analyse gestellt, die eine Mutation im CAPN5-Gen nachweist.
Fast alle Patienten haben einen betroffenen Verwandten ersten Grades, daher ist eine detaillierte Erhebung der Familienanamnese für die Diagnose unerlässlich. ADNIV-Patienten zeigen typischerweise erst nach dem 40. Lebensjahr eine Sehverschlechterung, aber subtile Anzeichen früherer Stadien könnten übersehen worden sein.
Der jüngste symptomatische Patient war ein 16-Jähriger mit Glaskörperblutung (VH) aus peripheren Neovaskularisationen. In einer Kohorte wurden 9 Kinder unter 14 Jahren untersucht, aber keines zeigte Symptome oder Veränderungen im Elektroretinogramm.
Die elektroretinografischen Befunde variieren ebenso wie die klinischen Befunde je nach Stadium der Erkrankung.
Bei entsprechendem klinischem Hintergrund sind Labortests für die Diagnose nicht zwingend erforderlich. Sie werden hauptsächlich verwendet, um andere Ätiologien auszuschließen, wenn keine Familienanamnese vorliegt oder die Ergebnisse genetischer Tests nicht verfügbar sind.
Die Differentialdiagnose variiert je nach Stadium der Erkrankung.
Die Behandlung der ADNIV ist schwierig und muss je nach den beobachteten spezifischen Anzeichen individualisiert werden. Trotz bester Bemühungen schreitet die Krankheit unaufhaltsam fort und führt in der Regel schließlich zur Phthisis bulbi.
Im Frühstadium liegt der Schwerpunkt auf der Kontrolle von Entzündungen und zystoidem Makulaödem, wobei Kortikosteroide topisch, periokulär oder intravitreal verabreicht werden. Die Mehrheit der ADNIV-Patienten wird schließlich resistent gegen die herkömmliche steroidbasierte Immunsuppression.
Fluocinolonacetonid (FA)-Implantat: Retisert (Bausch & Lomb) wurde erfolgreich eingesetzt, in der Regel im Stadium 4 der Erkrankung, aber auch in den Stadien 2 und 3 wurden Erfolge berichtet. Eine Übersicht über 9 Augen zeigte eine vollständige Auflösung der Entzündung, eine Regression der Neovaskularisation und eine Verbesserung des zystoiden Makulaödems. Allerdings konnte der Sehschärfenverlust nicht verhindert werden, und bei 3/7 Augen war ein chirurgischer Eingriff zur Senkung des Augeninnendrucks erforderlich.
Anti-VEGF-Therapie: Die intravitreale Injektion von Anti-VEGF-Präparaten wird zur Behandlung des zystoiden Makulaödems eingesetzt, die Wirksamkeit ist jedoch begrenzt.
Laserphotokoagulation: Wird zur Behandlung peripherer Neovaskularisationen eingesetzt, die Ergebnisse hinsichtlich der Stabilisierung der Neovaskularisationen sind jedoch gemischt.
Ein erhöhter Augeninnendruck ist ein häufiger Spätbefund bei ADNIV, der in der Regel auf eine Steroidreaktion, einen Pupillarblock, einen sekundären Winkelverschluss durch Fibrose oder ein uveitisches Glaukom zurückzuführen ist. In einer Studie mit 5 ADNIV-Patienten (9 Augen) mit sekundärem Glaukom war bei 5 Augen selbst nach FA-Implantat-Einlage eine Ahmed-Glaukomventil-Operation erforderlich.
Wie bei anderen autosomal-dominanten Erkrankungen führen Mutationen im CAPN5-Gen zu einem Gain-of-Function der Protease. Eine verringerte Kalziumaktivierungsschwelle bewirkt eine anhaltende Überaktivierung von CAPN5, was folgende intrazelluläre Auswirkungen hat.
Die Analyse der abnormalen Genregulation in einem Mausmodell der ADNIV ergab, dass die Überaktivierung von CAPN5 mit einer gestörten synaptischen Funktion in der äußeren plexiformen Schicht verbunden ist. Interessanterweise führt die Ausschaltung des Capn5-Gens bei Mäusen zu keiner Pathologie.
Die Histopathologie des betroffenen Auges zeigt eine T-Zell-Infiltration (CD4+ und CD8+ Zellen) im Augengewebe, ohne Hinweise auf eine systemische entzündliche Erkrankung oder konsistente zirkulierende Anti-Retina-Antikörper. Es wird vermutet, dass ein auf das Auge beschränkter Immunprozess zu chronischer intraokularer Entzündung und späteren proliferativen Komplikationen beitragen könnte.
Kürzlich wurden Mutationen in der regulatorischen Domäne entdeckt, die zu milderen klinischen Manifestationen führten. Die spezifischen nachgeschalteten Signalwege, die zur Erzeugung des ADNIV-Phänotyps aktiviert werden, sind derzeit nicht vollständig verstanden und bedürfen weiterer Untersuchung.
Da ADNIV durch Gain-of-Function-Mutationen in CAPN5 verursacht wird, müssen Behandlungsstrategien letztendlich die mutierten Allele unterdrücken oder editieren.
Ein unspezifischer Calpain-Inhibitor (SJA6017) wurde entwickelt und hat gezeigt, dass er Netzhautschäden bei hypoxischen Netzhauterkrankungen reduziert, aber seine Anwendung bei ADNIV-Patienten wurde nicht untersucht. Calpastatin, ein endogener Calpain-Inhibitor, bindet nicht an CAPN5, daher wird auch eine schlechte Bindung an SJA6017 vorhergesagt.
Die supplementäre Gentherapie wurde bei rezessiven Netzhauterkrankungen mit Funktionsverlust erfolgreich getestet, aber dominante Funktionsgewinn-Mutationen erfordern einen anderen Ansatz. Wenn Versuche, Funktionsgewinn-Mutationen bei Retinitis pigmentosa zu reparieren, erfolgreich sind, könnte dies den Weg für eine Suppressionstherapie bei ADNIV-Patienten ebnen.
Die Prognose einer unbehandelten oder unzureichend behandelten ADNIV ist äußerst schlecht. Es wurde festgestellt, dass 35 % der Patienten über 60 Jahre keine Lichtwahrnehmung (NLP) haben und weitere 30 % eine Sehschärfe von 20/800 (0,025) oder schlechter aufweisen. Auch eine aggressive Behandlung kann das Fortschreiten der Erkrankung nicht vollständig aufhalten, aber die Behandlung kann das Fortschreiten der Symptome verlangsamen und die Sehfunktion bis zu einem gewissen Grad erhalten.
