رتینوویتئیت التهابی نئوواسکولار اتوزومال غالب (ADNIV: Autosomal Dominant Neovascular Inflammatory Vitreoretinopathy) یک بیماری التهابی نادر چشمی است که طی چند دهه به آرامی پیشرفت کرده و منجر به اختلال شدید بینایی میشود. در ICD-10 تحت کد H35.2 (سایر رتینوپاتیهای پرولیفراتیو) طبقهبندی شده و کد OMIM آن 193235 است.
ADNIV اولین بار در سال 1990 گزارش شد، زمانی که یک خانواده با شش نسل دارای یافتههای بالینی و پاتولوژیک مشابه کشف شد. تاکنون سه خانواده مستقل از نظر ژنتیکی مبتلا به ADNIV تأیید شدهاند. تمام خانوادههای گزارش شده از تبار اروپای شمالی هستند و هیچ گرایش جنسیتی وجود ندارد. مواردی از جهشهای de novo در کودکان که باعث ADNIV میشوند نیز گزارش شده است.
تجزیه و تحلیل پیوند کروموزومی در اولین خانواده گزارش شده (34 نفر از 116 نفر مبتلا) نقص در ژن CAPN5 واقع در کروموزوم 11q13 را نشان داد. CAPN5 کدکننده کالپین 5، یک پروتئاز سیستئینی فعالشونده با کلسیم داخل سلولی است.
دو نوع جهش missense مختلف کشف شده است که هر دو در دامنه کاتالیزوری آنزیم (اگزون 6) قرار دارند.
پس از آن، سه جهش اضافی در ژن CAPN5 توصیف شده است که دو مورد بر دامنه کاتالیزوری و یکی بر دامنه تنظیمی تأثیر میگذارد.
در حال حاضر، تنها سه خانواده در جهان از نظر ژنتیکی تأیید شدهاند و این بیماری بسیار نادر است. با این حال، ممکن است موارد خفیف تشخیص داده نشده یا نفوذ ناقص وجود داشته باشد. تشخیص قطعی نیاز به آزمایش ژن CAPN5 دارد و در صورت نیاز به بررسی علائم مشابه، ارجاع به مرکز تخصصی مناسب است.
در مراحل اولیه ADNIV، علائم اندک هستند. علائم اصلی به شرح زیر است:
ADNIV به پنج مرحله زمانی مشخص تقسیم میشود که هر کدام حدود ۱۰ سال طول میکشد. شروع بیماری بین ۱۰ تا ۳۰ سالگی است.
مرحله ۱-۲ (التهاب و دژنراسیون)
مرحله ۱: نفوذ سلولی خفیف در اتاق قدامی و خلفی. در الکترورتینوگرافی، کاهش دامنه موج b تطابق با تاریکی مشاهده میشود.
مرحله ۲: نفوذ سلولی متوسط در اتاق قدامی و خلفی، آب مروارید (معمولاً PSC)، تغییرات رنگدانهای و دژنراسیون شبکیه. در الکترورتینوگرافی، مسطح شدن موج b تطابق با تاریکی.
مرحله ۳-۵ (مرحله تکثیری و پایانی)
مرحله ۳: پیشرفت PSC، تشکیل آب مروارید زیرکپسولی قدامی (ASC)، چسبندگی عنبیه. در الکترورتینوگرافی، کاهش دامنه موج a تطبیقیافته با تاریکی.
مرحله ۴: چسبندگی قدامی محیطی عنبیه (PAS)، گلوکوم زاویه بسته، گلوکوم نئوواسکولار، جداشدگی شبکیه کششی (TRD)، خونریزی زجاجیه (VH). ERG غیرقابل ثبت.
مرحله ۵: عدم درک نور (NLP)، فتیزیس بولبی.
ADNIV ناشی از جهشهای gain-of-function در ژن CAPN5 است. پروتئاز جهشیافته آستانه کلسیم پایینتری برای فعالسازی دارد که منجر به فعالسازی بیش از حد پایدار CAPN5 و ایجاد اثرات درون سلولی متعدد از جمله آپوپتوز، مهاجرت سلولی و انتقال سیگنال درون سلولی میشود.
مطالعات پاتولوژی بالینی از یک جزء ایمنی-واسطه حمایت میکنند. هیستوپاتولوژی بافت چشم در چشمهای مبتلا، نفوذ سلولهای T (سلولهای CD4+ و CD8+) را به بافت چشم بدون شواهدی از بیماری التهابی سیستمیک نشان میدهد که نشان میدهد یک فرآیند ایمنی محدود به چشم ممکن است به التهاب مزمن داخل چشمی کمک کند.
تشخیص ADNIV بر اساس یافتههای معاینه چشم، سابقه خانوادگی و ناهنجاریهای عملکردی در الکترورتینوگرافی است. تشخیص قطعی با آنالیز ژنتیکی که جهش در ژن CAPN5 را نشان میدهد، انجام میشود.
از آنجایی که تقریباً همه بیماران یک خویشاوند درجه یک مبتلا دارند، ارزیابی دقیق سابقه خانوادگی بیمار برای تشخیص ضروری است. بیماران ADNIV به طور مشخص پس از ۴۰ سالگی کاهش بینایی را تجربه میکنند، اما ممکن است علائم ظریف مراحل اولیه نادیده گرفته شده باشند.
جوانترین بیمار علامتدار گزارششده، یک نوجوان ۱۶ ساله با خونریزی زجاجیه از عروق نوزادی محیطی بود. در یک گروه، ۹ کودک زیر ۱۴ سال معاینه شدند اما هیچکدام علائم یا تغییرات الکترورتینوگرافی نداشتند.
یافتههای الکترورتینوگرافی، مانند یافتههای بالینی، بسته به مرحله بیماری متفاوت است.
در صورت وجود زمینه بالینی مناسب، آزمایشهای بالینی برای تشخیص ضروری نیستند. عمدتاً در موارد عدم سابقه خانوادگی یا عدم دسترسی به نتایج آزمایش ژنتیکی، برای رد سایر علل استفاده میشوند.
تشخیص افتراقی بسته به مرحله بیماری متفاوت است.
درمان ADNIV دشوار است و باید بر اساس علائم خاص مشاهده شده فردیسازی شود. با وجود بهترین تلاشها، بیماری به طور بیرحمانه پیشرفت میکند و معمولاً در نهایت به فتیزیس بولبی منجر میشود.
در مراحل اولیه، تمرکز بر کنترل التهاب و ادم ماکولای کیستیک است و از کورتیکواستروئیدهای موضعی، اطراف چشمی و داخل چشمی استفاده میشود. اکثر بیماران ADNIV در نهایت به سرکوب ایمنی مبتنی بر استروئید معمولی مقاوم میشوند.
ایمپلنت فلوسینولون استونید (FA): رتیسرت (Bausch & Lomb) با موفقیت استفاده شده است و معمولاً در مرحله ۴ بیماری معرفی میشود، اما موارد موفق در مراحل ۲ و ۳ نیز گزارش شده است. یک بررسی روی ۹ چشم نشاندهنده رفع کامل التهاب، پسرفت عروق جدید و بهبود ادم ماکولای کیستیک بود. با این حال، از کاهش بینایی جلوگیری نکرد و در ۳/۷ چشم برای کاهش فشار داخل چشم نیاز به مداخله جراحی بود.
درمان ضد VEGF: تزریق داخل زجاجیهای داروهای ضد VEGF برای درمان ادم ماکولای کیستیک استفاده میشود، اما اثربخشی آن محدود است.
فتوکوآگولاسیون لیزری: برای درمان عروق جدید محیطی استفاده میشود، اما نتایج در مورد تثبیت عروق جدید متفاوت است.
افزایش فشار داخل چشم یک یافته شایع دیررس در ADNIV است که معمولاً به دنبال پاسخ به استروئید، بلوک مردمک، بسته شدن زاویه ثانویه به دلیل فیبروز، یا گلوکوم یووئیتی رخ میدهد. در یک مطالعه روی ۵ بیمار (۹ چشم) مبتلا به ADNIV با گلوکوم ثانویه، حتی پس از کاشت ایمپلنت FA، در ۵ چشم نیاز به جراحی دریچه گلوکوم احمد بود.
مشابه سایر بیماریهای با وراثت اتوزومال غالب، جهش در ژن CAPN5 باعث افزایش عملکرد (gain-of-function) پروتئاز میشود. کاهش آستانه فعالسازی کلسیم منجر به فعالسازی بیش از حد پایدار CAPN5 میشود که اثرات درون سلولی زیر را به همراه دارد:
تحلیل تنظیم غیرطبیعی ژن در مدل موشی ADNIV نشان داده است که فعالسازی بیش از حد CAPN5 با عملکرد غیرطبیعی سیناپس در لایه شبکهای خارجی مرتبط است. جالب توجه است که حذف ژن CAPN5 در موش باعث ایجاد آسیبشناسی نمیشود.
در آسیبشناسی بافتی چشم مبتلا، نفوذ سلولهای T (سلولهای CD4+ و CD8+) به بافت چشم بدون شواهدی از بیماری التهابی سیستمیک یا آنتیبادیهای مداوم ضد شبکیه در گردش نشان داده شده است. این احتمال وجود دارد که یک فرآیند ایمنی محدود به چشم به التهاب مزمن داخل چشمی و عوارض تکثیری بعدی کمک کند.
اخیراً جهشهایی در دامنه تنظیمی کشف شده است که منجر به تظاهرات بالینی خفیفتر شده است. مسیرهای سیگنالینگ پاییندستی خاصی که برای ایجاد فنوتیپ ADNIV فعال میشوند، در حال حاضر به خوبی شناخته نشدهاند و نیاز به بررسی بیشتر دارند.
از آنجایی که ADNIV ناشی از جهشهای فعالکننده در CAPN5 است، استراتژی درمانی در نهایت ممکن است نیاز به سرکوب یا ویرایش آلل جهشیافته داشته باشد.
یک مهارکننده غیراختصاصی کالپین (SJA6017) ساخته شده است که در بیماریهای هیپوکسیک شبکیه، آسیب شبکیه را کاهش میدهد، اما استفاده از آن در بیماران ADNIV مطالعه نشده است. کالپاستاتین، یک مهارکننده درونزای کالپین، به CAPN5 متصل نمیشود، بنابراین پیشبینی میشود اتصال به SJA6017 نیز ضعیف باشد.
ژن درمانی جایگزینی در بیماریهای مغلوب شبکیه با از دست دادن عملکرد به صورت آزمایشی موفق بوده است، اما جهشهای غالب با افزایش عملکرد نیاز به رویکرد متفاوتی دارند. اگر تالشها برای ترمیم جهشهای افزایش عملکرد در رتینیت پیگمانتوزا موفقیتآمیز باشد، ممکن است راه را برای درمان سرکوبگر در بیماران ADNIV هموار کند.
پیشآگهی ADNIV درماننشده یا درمان ناکافی بسیار ضعیف است. مشخص شده است که ۳۵٪ از بیماران بالای ۶۰ سال بدون درک نور (NLP) هستند و ۳۰٪ دیگر دارای دید ۲۰/۸۰۰ (۰.۰۲۵) یا بدتر هستند. حتی با درمان تهاجمی، نمیتوان پیشرفت بیماری را به طور کامل متوقف کرد، اما درمان میتواند پیشرفت علائم را کند کرده و تا حدی عملکرد بینایی را حفظ کند.
