Die progressive äußere Netzhautnekrose (PORN: Progressive Outer Retinal Necrosis) ist eine durch das Varizella-Zoster-Virus (VZV) verursachte nekrotisierende herpetische Retinopathie, die erstmals 1990 von Forster et al. beschrieben wurde. 2) Wie der Name sagt, beginnt die Entzündung hauptsächlich in den äußeren Schichten der Netzhaut und schreitet schnell zu einer Nekrose der gesamten Dicke fort. Sie ist therapieresistent und die Prognose ist äußerst schlecht.
Sie tritt vor allem bei AIDS-Patienten auf, deren periphere CD4-positive T-Lymphozytenzahl unter 50/mm³ liegt, aber auch bei immungeschwächten Patienten nach Knochenmarktransplantation, Kollagenose, malignem Lymphom usw. 1) Auch das Herpes-simplex-Virus (HSV) und das Zytomegalievirus (CMV) können Erreger sein. Das häufigste ursächliche Virus ist VZV mit etwa 71,5 %, gefolgt von HSV.
Die akute Netzhautnekrose (ARN), ebenfalls eine durch VZV verursachte nekrotisierende Retinitis, tritt bei immunkompetenten Patienten auf, während PORN eine eigenständige Erkrankung vor dem Hintergrund einer schweren Immunschwäche ist, mit grundlegend unterschiedlichem klinischem Bild, Behandlung und Prognose. In den letzten Jahren wurden auch ähnliche Fälle bei immunkompetenten Patienten berichtet, und das Konzept eines ARN/PORN-Spektrums wurde vorgeschlagen. 9)
Fundusfoto einer progressiven äußeren Netzhautnekrose. Von der Peripherie ausbreitende gelb-weiße nekrotische Netzhautläsionen sind sichtbar.
Riazi-Esfahani H, et al. The Role of Early Vitrectomy in the Healing of Retinal Lesions in Progressive Outer Retinal Necrosis. Case Rep Ophthalmol Med. 2022. Figure 2. PMCID: PMC8898816. License: CC BY.
Das Fundusfoto zeigt ausgedehnte gelb-weiße nekrotische Läsionen, die von der peripheren Netzhaut zum hinteren Pol fortschreiten. Die Läsionen konfluieren und vergrößern sich, was die typischen klinischen Befunde einer progressiven äußeren Netzhautnekrose darstellt.
Wenn die Läsion die Makula befällt, kommt es zu einer Sehverschlechterung; wenn sie auf die Peripherie beschränkt ist, zu einer Gesichtsfeldeinschränkung. Häufig tritt ein Gürtelrose voraus. Da fast alle Fälle im Verlauf beidseitig werden, ist die Sehbehinderung letztlich oft schwerwiegend.
Weiße Flecken: Einzelne weiße Flecken in den tiefen Netzhautschichten der Peripherie, die sich innerhalb von 1–2 Wochen nach Beginn schnell ausbreiten und verschmelzen.
Perivaskuläre Aufhellung: Verschwinden der weißen Flecken um die Blutgefäße herum, ein charakteristischer Befund.
„Rissiger Lehm“-artige Nekrose: Die Nekroseherde weisen Risse auf und führen über multiple Foramina zur Netzhautablösung.
Schnelles Fortschreiten: Bei starker Immunsuppression kommt es ohne Netzhautvaskulitis oder Netzhautblutung schnell zu einer Nekrose des hinteren Pols und der gesamten Dicke.
Vorderabschnitts- und Glaskörperbefunde
Geringe Vorderabschnittsentzündung: Präzipitate (KP) und Vorderkammerzellen sind kaum vorhanden.
Kaum Vitritis: Im Vergleich zur ARN sind die Entzündungszeichen deutlich geringer.
Irisverwachsungen und Augeninnendruckerhöhung selten
Diese „Entzündungsarmut“ ist das wichtigste Unterscheidungsmerkmal zur ARN und erfordert bei der Diagnose besondere Aufmerksamkeit.
QWas ist der größte Unterschied zwischen ARN und PORN?
A
Der größte Unterschied liegt im Immunstatus des Patienten und dem Ausmaß der intraokularen Entzündung. ARN tritt bei immunkompetenten gesunden Personen auf und geht mit einer starken Entzündung des vorderen Augenabschnitts (fettige KP, Vorderkammerzellen) und einer Vitritis einher. PORN tritt bei Patienten mit schwerer Immunschwäche (AIDS: CD4 ≤ 50/mm³) auf, mit kaum Entzündung des vorderen Augenabschnitts oder Glaskörpers, und schreitet schneller und ausgedehnter fort. Außerdem ist Aciclovir bei ARN wirksam, bei PORN jedoch allein unwirksam; hier ist eine Zweifachkombination aus Ganciclovir und Foscarnet erforderlich.
Der wichtigste Risikofaktor für die Entwicklung einer PORN ist eine schwere zelluläre Immunschwäche. Die folgenden Zustände stellen die Hauptrisiken dar.
Nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation oder Nierentransplantation: Auftreten unter Immunsuppressiva
Malignes Lymphom, Leukämie: Immunsuppression durch Chemotherapie
Einsatz von Biologika oder langfristigen Steroiden: Immunsuppression im Rahmen der Behandlung von Kollagenosen oder Autoimmunerkrankungen
Kollagenosen mit schwerer Immunsuppression: in der aktiven Phase oder während der Behandlung systemischer Erkrankungen
Nicht kontrollierter Diabetes: eine langfristige Hyperglykämie-bedingte Immunsuppression kann ein beitragender Faktor sein9)
Vorausgegangener Herpes Zoster: häufig geht ein kutaner Zoster voraus; bei längerer Aciclovir-Therapie in der Vorgeschichte kann ein ACV-resistentes VZV vorhanden sein1)
Das Wesen der Pathologie liegt im Fehlen einer Immunantwort aufgrund einer schweren Immunschwäche. Bei der ARN unterdrückt die Entzündungsreaktion des Wirts die Ausbreitung des VZV in gewissem Maße, aber bei der PORN ist die Immunreaktion extrem schwach, so dass das Virus unkontrolliert schnell in der Netzhaut fortschreitet. Bei Patienten mit langjähriger Zoster-Behandlung kann auch ein Aciclovir-resistentes VZV auftreten.1)
Die Diagnose wird durch die Kombination von vorausgegangenem Zoster, charakteristischen Augenmerkmalen, klinischem Verlauf und Untersuchungsbefunden gestellt.
Ausgedehnte gelb-weiße Netzhautläsionen, hauptsächlich in den äußeren Netzhautschichten, vom hinteren Pol bis zur Peripherie reichend, mit leichter Netzhautblutung und Vaskulitis
2. Geringe Entzündung
Wenig Entzündungszeichen in der Vorderkammer und im Glaskörper
3. Klinischer Verlauf
Fortschreiten innerhalb weniger Wochen
4. Allgemeinzustand
Systemischer Immunsuppressionszustand
5. Virologische Untersuchung
Nachweis von VZV-DNA mittels PCR aus Kammerwasser oder Glaskörperflüssigkeit (Nachweisrate sinkt bei fehlenden Entzündungszellen in der Vorderkammer oder unter Anti-VZV-Therapie)
6. Blutuntersuchung
Bei AIDS-Patienten ist die CD4-Zahl meist ≤ 50/mm³. Außerhalb von AIDS: Bestätigung eines Immundefizienzzustands (z. B. nach Organtransplantation, bei bösartigen Tumoren, Kollagenosen)
Wichtige Hinweise zur Untersuchung:
Bei fehlenden Entzündungszellen in der Vorderkammer oder unter Anti-VZV-Therapie sinkt die PCR-Nachweisrate1)
Der Q-Wert (Goldmann-Witmer-Koeffizient) wird bei PORNnicht verwendet (anders als bei ARN). Bei schwerer Immunschwäche ist die intraokulare Antikörperproduktion gering und die Messwerte sind unzuverlässig3)
Der Serum-VZV-Antikörpertiter hat aufgrund der latenten VZV-Infektion keinen diagnostischen Wert.
OCT (Optische Kohärenztomographie): Kann ein selektives Zerstörungs-/Schädigungsmuster der äußeren Netzhautschicht bestätigen. Auch nützlich zur Abgrenzung von ARN9).
MRT des Gehirns: Wird durchgeführt, um eine begleitende VZV-ZNS-Infektion zu bestätigen. Es können hyperintense Areale im Temporallappen etc. auftreten 10).
Glaskörperzellen und subretinale Infiltrate; mittleres bis höheres Alter; kann mit Hirnläsionen einhergehen; Zytologie bestätigt.
QWarum kann der Q-Wert (Antikörperrate)-Test bei PORN nicht verwendet werden?
A
Der Q-Wert (Goldmann-Witmer-Koeffizient) wird aus dem Verhältnis der intraokularen Antikörperproduktion zum Serumantikörperspiegel berechnet und ist bei Erkrankungen mit starker Entzündung wie ARN ein zuverlässiger Test. Da PORN jedoch bei schwerer Immunschwäche auftritt, ist das Immunsystem kaum funktionsfähig. Die intraokulare Antikörperproduktion ist an sich gering, sodass die Berechnung des Q-Werts keinen aussagekräftigen Wert liefert und nicht zur Diagnose verwendet werden kann. Dies ist ein großer Unterschied zur ARN (bei der PCR und Q-Wert genutzt werden).
Es gibt keine etablierte wirksame Behandlung. Aciclovir allein ist unwirksam; die Basis ist die systemische Zweifachkombination von Ganciclovir (Denosin) und Foscarnet (Foscavir) oder die systemische Gabe eines Medikaments plus intravitreale Gabe des anderen. 1)
Medikamentöses Therapieschema (Zweifachkombination als Basis)
400 μg/0,1 mL (kann auf bis zu 2.000 μg erhöht werden) einmal wöchentlich
Foscarnet-Intravitrealinjektion (nicht von der Krankenkasse abgedeckt)
Intravitreal
2.400 μg/0,1 ml; aktive Phase 2x/Woche, danach 1x/Woche
Die beiden oben genannten Medikamente werden systemisch (intravenös) verabreicht, oder ein Medikament wird systemisch und das andere intravitreal verabreicht. Die zusätzliche intravitreale Injektion zur systemischen Therapie erhöht die lokale Konzentration und verspricht eine bessere Kontrolle des Läsionsfortschritts. 7)
Bei HIV-infizierten Patienten ist die Wiederherstellung der CD4-Zahl durch Einleitung oder Optimierung der antiretroviralen Therapie (ART) die grundlegende Behandlung. Bei anderen Immundefekten (nach Organtransplantation, Einsatz von Biologika, Chemotherapie bei bösartigen Tumoren) sollten die Behandlung der Grunderkrankung und die Reduktion von Immunsuppressiva mit dem behandelnden Arzt besprochen werden.
Prophylaktische Laserphotokoagulation: wird manchmal durchgeführt, aber ihr Nutzen ist nicht belegt1)
Vitrektomie: wird bei Auftreten einer Netzhautablösung durchgeführt. Auch eine Silikonöltamponade ist eine Option6)
QWarum wirkt Aciclovir allein nicht?
A
Es gibt hauptsächlich zwei Gründe. ① Viele Patienten verwenden Aciclovir langfristig gegen Herpes Zoster (VZV), und es ist wahrscheinlich, dass Aciclovir-resistente VZV aufgetreten sind. ② Viren wie HHV-6, die keine Thymidinkinase besitzen, auf die Aciclovir angewiesen ist, können ebenfalls Erreger sein. Aus diesen Gründen ist eine Kombination von Ganciclovir und Foscarnet erforderlich, die nicht von der Thymidinkinase abhängig sind.
Das Auftreten von PORN beruht auf einem Zusammenbruch der Immunüberwachung gegen VZV aufgrund einer schweren zellulären Immundefizienz (insbesondere einer deutlichen Verminderung der CD4+ T-Zellen).
Eine VZV-Infektion wurde in der Netzhaut nachgewiesen, und auch Herpes-simplex-Virus und CMV können Erreger sein. Anfangs zeigt sich eine auf die äußeren Netzhautschichten begrenzte Nekrose, die jedoch mit fortschreitender Erkrankung die gesamte Netzhautdicke betrifft. Bei schwerer Immunschwäche ist die Immunantwort minimal, die Entzündungsreaktion im vorderen Augenabschnitt und im Glaskörper ist schwach, und das Virus kann nicht aufgehalten werden, was zu einem raschen Verlauf führt.
Bei ARN unterdrückt die Entzündungsreaktion des Wirts die Virusausbreitung in gewissem Maße und äußert sich als Entzündung des vorderen Augenabschnitts, Glaskörperentzündung und obliterative Vaskulitis. Bei PORN hingegen ist die Immunantwort extrem schwach, sodass kaum eine Entzündung auftritt und sich das Virus ungehindert in der Netzhaut ausbreitet. Dieses klinische Bild einer „stillen, aber schnell fortschreitenden Nekrose“ ist charakteristisch für PORN. 4)
Bevorzugter Befall der äußeren Schichten: Anfangs sind die äußeren Netzhautschichten (Photorezeptoren, retinales Pigmentepithel) selektiv betroffen. Im Verlauf kommt es zur Nekrose der gesamten Dicke. 3)
Mechanismus der perivaskulären Aufhellung: Es wird angenommen, dass Zellen um die Blutgefäße herum erhalten bleiben, was möglicherweise zur Aufrechterhaltung des Blutflusses am Nekroserand beiträgt.
Beteiligung ACV-resistenter VZV: Bei Patienten, die langfristig Aciclovir gegen Herpes Zoster eingenommen haben, ist das Auftreten resistenter VZV-Mutanten wahrscheinlich, was zur Unwirksamkeit von Aciclovir beiträgt.
Beteiligung von HHV-6: HHV-6 besitzt keine Thymidinkinase, daher ist Aciclovir unwirksam. Die Verwendung von zwei oder mehr Medikamenten wie Ganciclovir oder Foscarnet ist erforderlich.
Konzept des Spektrums der akuten Netzhautnekrose/PORN
Die akute Netzhautnekrose und PORN können als kontinuierliches Spektrum verstanden werden. 9) Bei intermediären Immunzuständen (z. B. unkontrollierter Diabetes, immunkompetente Personen) kann ein intermediäres klinisches Bild auftreten. Bei Fällen mit einer VZV-DNA-Last von über 1 Million Kopien wurde ein Verlust der Lichtwahrnehmung (NLP) berichtet. 9)
Bei HIV-infizierten Patienten trägt die Wiederherstellung des CD4-Spiegels durch Einleitung und Fortführung einer HAART (hochaktive antiretrovirale Therapie) zur Unterdrückung des Fortschreitens von PORN und zur Verbesserung der Sehprognose bei. Da ein Immunrekonstitutionssyndrom (IRIS) auftreten kann, ist auf den Zeitpunkt der Kombination mit antiviralen Medikamenten zu achten. 11)
Für Aciclovir-resistente VZV wird der Einsatz von Foscarnet und Cidofovir in Betracht gezogen. In Einrichtungen, in denen Resistenz tests möglich sind, ist eine Medikamentenauswahl auf der Grundlage von Empfindlichkeitstests wünschenswert, so einige Berichte. 5) Insbesondere bei Patienten mit langjähriger Aciclovir-Therapie in der Vorgeschichte wird von einigen eine frühzeitige Umstellung auf Foscarnet empfohlen.
Durch die Verbreitung der antiretroviralen Therapie (ART) hat die Aufrechterhaltung der CD4-Zahl bei AIDS-Patienten die Inzidenz okulärer opportunistischer Infektionen deutlich gesenkt. Allerdings kann die schnelle Immunerholung durch ART ein Immunrekonstitutionssyndrom (IRU: Immune Recovery Uveitis) verursachen. Ähnlich wie bei der IRU nach CMV-Retinitis wurde berichtet, dass der Zeitpunkt des ART-Beginns bei PORN besondere Aufmerksamkeit erfordert. 6)
Bedeutung der frühen Vitrektomie mit Silikonöltamponade
Es wurde berichtet, dass die intravitreale Injektion von antiviralen Medikamenten (Ganciclovir oder Foscarnet) zusätzlich zur systemischen Therapie nützlich ist, um das Fortschreiten der Läsionen zu kontrollieren. Insbesondere bei Fällen, die allein durch systemische Therapie schwer zu kontrollieren sind, wird eine Verstärkung der lokalen Therapie in Betracht gezogen. 7)PORN wurde auch bei pädiatrischen AIDS-Patienten berichtet, und es gelten die gleichen Behandlungsprinzipien wie bei Erwachsenen. 8)
Riazi-Esfahani et al. (2022) berichteten über einen Fall eines 33-jährigen HIV-Patienten (CD4=42/μL), der frühzeitig mit PPV + Silikonöltamponade + intravitrealem Ganciclovir (2 mg) behandelt wurde. 11) Nach 7 Monaten betrug der BCVA 20/60 (rechtes Auge) und 20/100 (linkes Auge), mit gutem Sehvermögen. Unter HAART verbesserte sich CD4 von 42 auf 147/μL. Es wird vermutet, dass Silikonöl über die mechanische Unterstützung hinaus eine antivirale Rolle spielen könnte.
Management bei immunkompetenten und nicht-HIV-immunsupprimierten Patienten
PORN ist keine ausschließliche Erkrankung von AIDS-Patienten; es wurde erkannt, dass es nach Transplantation, bei Lymphom, Diabetes und sogar bei Immunkompetenten auftreten kann. 9)10) Die Etablierung einer optimalen Behandlungsstrategie für PORN bei Nicht-HIV-Patienten ist eine zukünftige Herausforderung.
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