进行性外层视网膜坏死（PORN）

本病要点

• 进行性外层视网膜坏死（PORN）是1990年Forster等人首次报道的、发生于严重免疫缺陷（AIDS: CD4 <50/mm³、器官移植后、恶性淋巴瘤等）患者的VZV引起的坏死性疱疹性视网膜炎²⁾
• 前房和玻璃体炎症轻微是与急性视网膜坏死（ARN）最重要的鉴别点
• 眼底周边部的白色斑点在1-2周内迅速扩大、融合，形成“干裂泥土”样坏死灶，导致多发裂孔和视网膜脱离
• 几乎所有病例在病程中变为双眼，预后极差，失明率高
• 单独使用阿昔洛韦无效。基本治疗是更昔洛韦（Denosine）和膦甲酸钠（Foscarvir）的两药全身联合
• Q值（Goldmann-Witmer系数）不用于PORN。眼内液PCR检测VZV DNA是确诊手段
• HIV感染病例中，抗逆转录病毒治疗（ART）引起的免疫恢复是根本性对策

1. 什么是进行性外层视网膜坏死？

进行性外层视网膜坏死（PORN: Progressive Outer Retinal Necrosis）是1990年Forster等人首次报告的水痘-带状疱疹病毒（VZV）引起的坏死性疱疹性视网膜炎。²⁾ 如名称所示，炎症主要始于视网膜外层，并迅速进展为全层坏死。治疗抵抗，预后极差。

好发于外周血CD4阳性T淋巴细胞计数≤50/mm³的AIDS患者，但也发生于骨髓移植后、胶原病、恶性淋巴瘤等免疫缺陷状态的患者。¹⁾ 单纯疱疹病毒（HSV）和巨细胞病毒（CMV）也可成为病原体。病因病毒中VZV最多，约占71.5%，其次为HSV。

同为VZV引起的坏死性视网膜炎——急性视网膜坏死（ARN）发生于免疫功能正常者，而PORN以严重免疫缺陷为背景，是另一种疾病，其临床表现、治疗和预后根本不同。近年来也有免疫功能正常者的类似病例报告，提出了ARN/PORN谱系的概念。⁹⁾

2. 主要症状和临床所见

Riazi-Esfahani H, et al. The Role of Early Vitrectomy in the Healing of Retinal Lesions in Progressive Outer Retinal Necrosis. Case Rep Ophthalmol Med. 2022. Figure 2. PMCID: PMC8898816. License: CC BY.

眼底照片显示从周边视网膜向后极部进展的广泛黄白色坏死性病变。病变融合扩大，呈现进行性外层视网膜坏死的典型临床所见。

自觉症状

如果病变侵犯黄斑部，则导致视力下降；若局限于周边部，则引起视野狭窄。常先有带状疱疹。病程中几乎全部病例变为双眼性，因此视力障碍最终往往变得严重。

眼底及眼部所见

眼底所见

白色斑: 眼底周边部视网膜深层出现多发性孤立白色斑，发病后1～2周内迅速扩大并融合。

血管周围清亮区: 血管周围白色斑消失的特征性所见。

“干裂泥土”样坏死: 坏死灶呈龟裂状，从多发裂孔进展为视网膜脱离。

快速进展: 在免疫抑制严重阶段，不伴有视网膜血管炎和视网膜出血，迅速进展至后极部和全层坏死。

前眼部及玻璃体所见

前眼部炎症轻微: 几乎看不到羊脂状角膜后沉着物（KP）和前房细胞。

几乎无玻璃体炎: 与ARN相比，炎症所见显著缺乏。

虹膜粘连和眼压升高罕见

这种“炎症缺乏”是与ARN最重要的鉴别点，诊断时需注意。

与ARN的临床比较

特征	PORN	ARN
患者背景	严重免疫缺陷（CD4 <50/mm³）	免疫功能正常者
前部炎症	轻微（几乎无KP或前房细胞）	严重（羊脂状KP、前房炎症）
玻璃体炎	轻微	有
血管炎	早期轻微	闭塞性血管炎（明显）
病变部位	视网膜外层 → 全层（进展时）	周边视网膜 → 后极部
病程	快速（1-2周内累及全视网膜）	快速（约1周停止进展）
双眼性	几乎所有病例在病程中变为双眼	约15%
有效抗病毒药物	更昔洛韦+膦甲酸钠	阿昔洛韦、伐昔洛韦
预后	极差（失明率高）	差（约70%发生视网膜脱离）

Q ARN和PORN最大的区别是什么？

A

最大的区别在于患者的免疫状态和眼内炎症程度。ARN发生于免疫功能正常的健康人，伴有严重的前段炎症（羊脂状KP、前房细胞）和玻璃体炎。PORN发生于严重免疫缺陷（艾滋病：CD4≤50/mm³）的患者，前段和玻璃体几乎没有炎症，进展更迅速、范围更广。此外，阿昔洛韦对ARN有效，但对PORN单独使用无效，需要更昔洛韦和膦甲酸钠联合治疗。

3. 原因和风险因素

PORN发病最重要的危险因素是严重的细胞免疫缺陷。以下情况是主要风险。

• HIV感染/艾滋病：CD4阳性T淋巴细胞计数≤50/mm³（最常见的背景疾病）
• 造血干细胞移植后/肾移植后：使用免疫抑制剂期间发病
• 恶性淋巴瘤/白血病：化疗引起的免疫抑制
• 生物制剂/长期使用类固醇：治疗胶原病/自身免疫疾病相关的免疫抑制
• 伴有严重免疫抑制的胶原病：全身疾病的活动期或治疗期间
• 未控制的糖尿病：长期高血糖可能导致的免疫抑制⁹⁾
• 带状疱疹病史：常有皮肤带状疱疹先发，若有长期阿昔洛韦治疗史，可能存在ACV耐药VZV¹⁾

PORN发病时需紧急全身评估

若怀疑PORN，需紧急评估免疫状态，包括是否存在HIV感染。可能成为发现未诊断HIV感染的契机。应迅速与血液科、感染科进行多科协作，实施CD4计数、HIV抗原抗体及恶性肿瘤筛查。

病理本质在于严重免疫缺陷导致的免疫应答缺失。在ARN中，宿主的炎症反应在一定程度上抑制VZV扩散，但在PORN中，免疫反应极度低下，病毒在视网膜内不受控制并快速进展。有长期带状疱疹治疗史的患者可能存在阿昔洛韦耐药VZV。¹⁾

4. 诊断与检查方法

结合带状疱疹病史、特征性眼部表现、临床病程和检查结果进行综合诊断。

PORN诊断标准

诊断项目	内容
1. 眼底表现	广泛的视网膜黄白色病变，主要累及视网膜外层，从后极部延伸至周边部，伴有轻度视网膜出血和血管炎
2. 炎症轻微	前房和玻璃体炎症表现轻微
3. 临床病程	数周内进展
4. 全身状况	全身免疫抑制状态
5. 病毒学检查	通过PCR检测房水或玻璃体液中的VZV DNA（前房无炎症细胞或抗VZV治疗期间检出率降低）
6. 血液检查	艾滋病患者CD4通常≤50/mm³。非艾滋病患者需确认免疫缺陷状态，如器官移植后、恶性肿瘤、胶原病等

检查重要注意事项：

• 前房无炎症细胞或抗VZV治疗期间PCR检出率降低¹⁾
• Q值（Goldmann-Witmer系数）不用于PORN（与ARN不同）。严重免疫缺陷时眼内抗体产生不足，测量值不可靠³⁾
• 血清VZV抗体滴度因VZV潜伏感染而无诊断价值。
• OCT（光学相干断层扫描）：可确认外层视网膜的选择性破坏/损伤模式。也有助于与ARN鉴别⁹⁾
• 脑部MRI：用于确认是否合并VZV中枢神经系统感染。颞叶等区域可能出现高信号区¹⁰⁾

鉴别诊断

疾病	鉴别要点
急性视网膜坏死（ARN）	免疫功能正常者；伴有严重前葡萄膜炎、玻璃体炎、血管炎；阿昔洛韦有效。
CMV视网膜炎	黄白色病变伴视网膜出血和血管炎逐渐扩大；PCR检测CMV DNA。
眼弓形虫病	局灶性肉芽肿性视网膜炎；常邻近陈旧瘢痕（卫星病灶）。
眼内淋巴瘤	玻璃体细胞和视网膜下浸润；中老年人；可伴有脑病变；细胞学检查确诊。

Q 为什么PORN不能使用Q值（抗体滴度）检查？

A

Q值（Goldmann-Witmer系数）是根据眼内抗体产生量与血清抗体量的比值计算得出的，在ARN等炎症强烈的疾病中是一项可靠性高的检查。然而，PORN是在高度免疫缺陷状态下发病的，免疫系统几乎不发挥作用。由于眼内抗体产生本身不足，即使计算Q值也无法获得有意义的结果，不能用于诊断。这一点是与ARN（使用PCR和Q值）的重大区别。

5. 标准治疗方法

尚未确立有效的治疗方法。单独使用阿昔洛韦无效，基本方案是更昔洛韦（Denosine）和膦甲酸钠（Foscavir）的全身联合用药，或一种药物全身给药加另一种药物玻璃体内注射。¹⁾

药物治疗方案（以两药联合为基础）

药物	给药途径	剂量与用法
更昔洛韦（Denosine静脉滴注）	静脉内	诱导期：5 mg/kg 每日两次；维持期：5 mg/kg 每日一次
膦甲酸钠（Foscavir注射液）	静脉内	诱导期：60 mg/kg 每日三次；维持期：90 mg/kg 每日一次
更昔洛韦玻璃体内注射（超说明书用药）	玻璃体内	400 μg/0.1 mL（可增至最多2,000 μg）每周一次
膦甲酸钠玻璃体内注射（超说明书用药）	玻璃体内	2,400 μg/0.1 mL；活动期每周2次，之后每周1次

上述两种药物全身给药（静脉注射），或一种全身给药联合另一种玻璃体内给药。全身治疗联合玻璃体内注射可提高局部浓度，有望抑制病变进展。⁷⁾

注意骨髓抑制和肾毒性

更昔洛韦需注意骨髓抑制（中性粒细胞减少、血小板减少），膦甲酸钠需注意肾毒性和电解质异常（低钙血症、低镁血症）。定期监测血细胞计数、肾功能和电解质，并调整剂量。

免疫恢复治疗

在HIV感染病例中，启动或优化抗逆转录病毒治疗（ART）以恢复CD4计数是根本治疗。对于非AIDS的免疫缺陷（器官移植后、生物制剂使用、恶性肿瘤化疗），需管理原发病并与主治医生协商减少免疫抑制药物。

视网膜脱离的处理

• 预防性激光光凝：可能实施，但其有效性尚未确定¹⁾
• 玻璃体切除术：发生视网膜脱离时实施。硅油填充也是一种选择⁶⁾

Q 为什么单独使用阿昔洛韦无效？

A

主要有两个原因：①许多患者长期使用阿昔洛韦治疗带状疱疹（VZV），因此可能出现阿昔洛韦耐药性VZV。②HHV-6等病毒缺乏阿昔洛韦作用所需的胸苷激酶，也可能成为病原体。因此，需要使用不依赖胸苷激酶的更昔洛韦和膦甲酸钠联合治疗。

6. 病理生理学

PORN的发生是由于严重的细胞免疫缺陷（尤其是CD4阳性T细胞显著减少）导致对VZV的免疫监视机制崩溃。

VZV感染已在视网膜内得到证实，单纯疱疹病毒和CMV也可成为病原体。初期表现为局限于视网膜外层的坏死，随着病情进展，累及视网膜全层。在严重免疫缺陷状态下，免疫反应轻微，眼前段和玻璃体的炎症反应弱，无法阻止病毒进展，因此病程迅速。

在ARN中，宿主的炎症反应在一定程度上抑制了病毒扩散，表现为眼前段炎症、玻璃体炎和闭塞性血管炎。而在PORN中，免疫反应极度缺乏，几乎不产生炎症，病毒在视网膜内无限制扩散。这种“安静但快速坏死”的临床特征是PORN的特点。⁴⁾

• 外层优势侵犯: 初期视网膜外层（光感受器和视网膜色素上皮）选择性受累。随着进展，发展为全层坏死。³⁾
• 血管周围清亮区的机制: 认为血管周围细胞残留，可能参与坏死边缘的血流维持。
• ACV耐药VZV的参与: 长期使用阿昔洛韦治疗带状疱疹的患者，可能出现耐药突变型VZV，这是阿昔洛韦无效的原因之一。
• HHV-6的参与: HHV-6不携带胸苷激酶，因此阿昔洛韦无效。需要使用更昔洛韦或膦甲酸等两种以上药物。

急性视网膜坏死/PORN谱系的概念

急性视网膜坏死和PORN可以理解为连续的谱系。⁹⁾ 在免疫状态介于中间的情况（例如：未控制的糖尿病、免疫功能正常者）可能呈现两者之间的中间临床表现。有报道称，VZV DNA超过100万拷贝的病例可进展至无光感（NLP）。⁹⁾

HAART疗法的作用

在HIV感染患者中，启动和维持HAART（高效抗逆转录病毒疗法）以恢复CD4计数，有助于抑制PORN进展和改善视力预后。由于可能发生免疫重建炎症综合征（IRIS），与抗病毒药物联合使用的时机需要注意。¹¹⁾

7. 最新研究与未来展望

致患者：请务必阅读

以下内容目前处于研究阶段或临床试验中，并非一般医院可接受的标准治疗。是面向专业人士的关于未来医疗发展的参考信息。

阿昔洛韦耐药VZV的对策

对于阿昔洛韦耐药VZV，正在考虑使用膦甲酸和西多福韦。有报告称，在具备耐药检测能力的机构，基于药敏试验选择药物是可取的。⁵⁾ 特别是对于长期接受阿昔洛韦治疗的患者，有意见认为应考虑早期换用膦甲酸。

ART时代PORN的管理

随着抗逆转录病毒疗法（ART）的普及，通过维持艾滋病患者的CD4计数，眼部机会性感染的发病率显著下降。然而，ART引起的快速免疫恢复可能导致免疫恢复性葡萄膜炎（IRU）。与CMV视网膜炎后的IRU类似，有报告指出在PORN中ART启动的时机也需注意。⁶⁾

早期玻璃体切除术联合硅油填充的意义

在全身给药的基础上，玻璃体内注射抗病毒药物（更昔洛韦或膦甲酸钠）有助于抑制病变进展。特别是对于仅靠全身给药难以控制的病例，可考虑加强局部治疗。⁷⁾ 儿童艾滋病患者中也有PORN发病的报告，治疗原则与成人相同。⁸⁾

Riazi-Esfahani等人（2022）报告了一例33岁HIV患者（CD4=42/μL），在发病早期接受了PPV联合硅油填充及玻璃体内更昔洛韦（2mg）治疗。¹¹⁾ 7个月后，BCVA维持在20/60（右眼）和20/100（左眼）。HAART联合治疗使CD4从42升至147/μL。提示硅油可能具有超越机械支撑的抗病毒作用。

免疫功能正常及非HIV免疫缺陷患者的处理

PORN并非艾滋病患者特有，已认识到在移植后、淋巴瘤、糖尿病甚至免疫功能正常者中也可发病。⁹⁾¹⁰⁾ 为非HIV患者建立PORN的最佳治疗策略是未来的课题。

关于视力及生命预后的注意事项

PORN即使经过适当治疗，也常导致失明，预后极差。此外，导致PORN的严重免疫缺陷状态常与艾滋病终末期或恶性肿瘤终末期重叠，需充分注意生命预后。需要眼科、感染科、血液科及姑息治疗团队的多学科协作。

8. 参考文献

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