眼底所见
进行性外层视网膜坏死（PORN）
1. 什么是进行性外层视网膜坏死？
Section titled “1. 什么是进行性外层视网膜坏死？”进行性外层视网膜坏死（PORN: Progressive Outer Retinal Necrosis）是1990年Forster等人首次报告的水痘-带状疱疹病毒（VZV）引起的坏死性疱疹性视网膜炎。2) 如名称所示，炎症主要始于视网膜外层，并迅速进展为全层坏死。治疗抵抗，预后极差。
好发于外周血CD4阳性T淋巴细胞计数≤50/mm³的AIDS患者，但也发生于骨髓移植后、胶原病、恶性淋巴瘤等免疫缺陷状态的患者。1) 单纯疱疹病毒（HSV）和巨细胞病毒（CMV）也可成为病原体。病因病毒中VZV最多，约占71.5%，其次为HSV。
同为VZV引起的坏死性视网膜炎——急性视网膜坏死（ARN）发生于免疫功能正常者，而PORN以严重免疫缺陷为背景，是另一种疾病，其临床表现、治疗和预后根本不同。近年来也有免疫功能正常者的类似病例报告，提出了ARN/PORN谱系的概念。9)
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”
Riazi-Esfahani H, et al. The Role of Early Vitrectomy in the Healing of Retinal Lesions in Progressive Outer Retinal Necrosis. Case Rep Ophthalmol Med. 2022. Figure 2. PMCID: PMC8898816. License: CC BY.
眼底照片显示从周边视网膜向后极部进展的广泛黄白色坏死性病变。病变融合扩大，呈现进行性外层视网膜坏死的典型临床所见。
如果病变侵犯黄斑部，则导致视力下降；若局限于周边部，则引起视野狭窄。常先有带状疱疹。病程中几乎全部病例变为双眼性，因此视力障碍最终往往变得严重。
眼底及眼部所见
Section titled “眼底及眼部所见”前眼部及玻璃体所见
与ARN的临床比较
Section titled “与ARN的临床比较”| 特征 | PORN | ARN |
|---|---|---|
| 患者背景 | 严重免疫缺陷（CD4 <50/mm³） | 免疫功能正常者 |
| 前部炎症 | 轻微（几乎无KP或前房细胞） | 严重（羊脂状KP、前房炎症） |
| 玻璃体炎 | 轻微 | 有 |
| 血管炎 | 早期轻微 | 闭塞性血管炎（明显） |
| 病变部位 | 视网膜外层 → 全层（进展时） | 周边视网膜 → 后极部 |
| 病程 | 快速（1-2周内累及全视网膜） | 快速（约1周停止进展） |
| 双眼性 | 几乎所有病例在病程中变为双眼 | 约15% |
| 有效抗病毒药物 | 更昔洛韦+膦甲酸钠 | 阿昔洛韦、伐昔洛韦 |
| 预后 | 极差（失明率高） | 差（约70%发生视网膜脱离） |
Q
ARN和PORN最大的区别是什么？
3. 原因和风险因素
Section titled “3. 原因和风险因素”PORN发病最重要的危险因素是严重的细胞免疫缺陷。以下情况是主要风险。
- HIV感染/艾滋病：CD4阳性T淋巴细胞计数≤50/mm³（最常见的背景疾病）
- 造血干细胞移植后/肾移植后：使用免疫抑制剂期间发病
- 恶性淋巴瘤/白血病：化疗引起的免疫抑制
- 生物制剂/长期使用类固醇：治疗胶原病/自身免疫疾病相关的免疫抑制
- 伴有严重免疫抑制的胶原病：全身疾病的活动期或治疗期间
- 未控制的糖尿病：长期高血糖可能导致的免疫抑制9)
- 带状疱疹病史：常有皮肤带状疱疹先发，若有长期阿昔洛韦治疗史，可能存在ACV耐药VZV1)
病理本质在于严重免疫缺陷导致的免疫应答缺失。在ARN中，宿主的炎症反应在一定程度上抑制VZV扩散，但在PORN中，免疫反应极度低下，病毒在视网膜内不受控制并快速进展。有长期带状疱疹治疗史的患者可能存在阿昔洛韦耐药VZV。1)
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”结合带状疱疹病史、特征性眼部表现、临床病程和检查结果进行综合诊断。
PORN诊断标准
Section titled “PORN诊断标准”| 诊断项目 | 内容 |
|---|---|
| 1. 眼底表现 | 广泛的视网膜黄白色病变，主要累及视网膜外层，从后极部延伸至周边部，伴有轻度视网膜出血和血管炎 |
| 2. 炎症轻微 | 前房和玻璃体炎症表现轻微 |
| 3. 临床病程 | 数周内进展 |
| 4. 全身状况 | 全身免疫抑制状态 |
| 5. 病毒学检查 | 通过PCR检测房水或玻璃体液中的VZV DNA（前房无炎症细胞或抗VZV治疗期间检出率降低） |
| 6. 血液检查 | 艾滋病患者CD4通常≤50/mm³。非艾滋病患者需确认免疫缺陷状态，如器官移植后、恶性肿瘤、胶原病等 |
检查重要注意事项：
- 前房无炎症细胞或抗VZV治疗期间PCR检出率降低1)
- Q值（Goldmann-Witmer系数）不用于PORN（与ARN不同）。严重免疫缺陷时眼内抗体产生不足，测量值不可靠3)
- 血清VZV抗体滴度因VZV潜伏感染而无诊断价值。
- OCT（光学相干断层扫描）：可确认外层视网膜的选择性破坏/损伤模式。也有助于与ARN鉴别9)
- 脑部MRI：用于确认是否合并VZV中枢神经系统感染。颞叶等区域可能出现高信号区10)
| 疾病 | 鉴别要点 |
|---|---|
| 急性视网膜坏死（ARN） | 免疫功能正常者；伴有严重前葡萄膜炎、玻璃体炎、血管炎；阿昔洛韦有效。 |
| CMV视网膜炎 | 黄白色病变伴视网膜出血和血管炎逐渐扩大；PCR检测CMV DNA。 |
| 眼弓形虫病 | 局灶性肉芽肿性视网膜炎；常邻近陈旧瘢痕（卫星病灶）。 |
| 眼内淋巴瘤 | 玻璃体细胞和视网膜下浸润；中老年人；可伴有脑病变；细胞学检查确诊。 |
Q
为什么PORN不能使用Q值（抗体滴度）检查？
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”尚未确立有效的治疗方法。单独使用阿昔洛韦无效，基本方案是更昔洛韦（Denosine）和膦甲酸钠（Foscavir）的全身联合用药，或一种药物全身给药加另一种药物玻璃体内注射。1)
药物治疗方案（以两药联合为基础）
Section titled “药物治疗方案（以两药联合为基础）”| 药物 | 给药途径 | 剂量与用法 |
|---|---|---|
| 更昔洛韦（Denosine静脉滴注） | 静脉内 | 诱导期：5 mg/kg 每日两次；维持期：5 mg/kg 每日一次 |
| 膦甲酸钠（Foscavir注射液） | 静脉内 | 诱导期：60 mg/kg 每日三次；维持期：90 mg/kg 每日一次 |
| 更昔洛韦玻璃体内注射（超说明书用药） | 玻璃体内 | 400 μg/0.1 mL（可增至最多2,000 μg）每周一次 |
| 膦甲酸钠玻璃体内注射（超说明书用药） | 玻璃体内 | 2,400 μg/0.1 mL；活动期每周2次，之后每周1次 |
上述两种药物全身给药（静脉注射），或一种全身给药联合另一种玻璃体内给药。全身治疗联合玻璃体内注射可提高局部浓度，有望抑制病变进展。7)
免疫恢复治疗
Section titled “免疫恢复治疗”在HIV感染病例中，启动或优化抗逆转录病毒治疗（ART）以恢复CD4计数是根本治疗。对于非AIDS的免疫缺陷（器官移植后、生物制剂使用、恶性肿瘤化疗），需管理原发病并与主治医生协商减少免疫抑制药物。
视网膜脱离的处理
Section titled “视网膜脱离的处理”- 预防性激光光凝：可能实施，但其有效性尚未确定1)
- 玻璃体切除术：发生视网膜脱离时实施。硅油填充也是一种选择6)
Q
为什么单独使用阿昔洛韦无效？
A
主要有两个原因：①许多患者长期使用阿昔洛韦治疗带状疱疹（VZV），因此可能出现阿昔洛韦耐药性VZV。②HHV-6等病毒缺乏阿昔洛韦作用所需的胸苷激酶，也可能成为病原体。因此，需要使用不依赖胸苷激酶的更昔洛韦和膦甲酸钠联合治疗。
6. 病理生理学
Section titled “6. 病理生理学”PORN的发生是由于严重的细胞免疫缺陷（尤其是CD4阳性T细胞显著减少）导致对VZV的免疫监视机制崩溃。
VZV感染已在视网膜内得到证实，单纯疱疹病毒和CMV也可成为病原体。初期表现为局限于视网膜外层的坏死，随着病情进展，累及视网膜全层。在严重免疫缺陷状态下，免疫反应轻微，眼前段和玻璃体的炎症反应弱，无法阻止病毒进展，因此病程迅速。
在ARN中，宿主的炎症反应在一定程度上抑制了病毒扩散，表现为眼前段炎症、玻璃体炎和闭塞性血管炎。而在PORN中，免疫反应极度缺乏，几乎不产生炎症，病毒在视网膜内无限制扩散。这种“安静但快速坏死”的临床特征是PORN的特点。4)
- 外层优势侵犯: 初期视网膜外层（光感受器和视网膜色素上皮）选择性受累。随着进展，发展为全层坏死。3)
- 血管周围清亮区的机制: 认为血管周围细胞残留，可能参与坏死边缘的血流维持。
- ACV耐药VZV的参与: 长期使用阿昔洛韦治疗带状疱疹的患者，可能出现耐药突变型VZV，这是阿昔洛韦无效的原因之一。
- HHV-6的参与: HHV-6不携带胸苷激酶，因此阿昔洛韦无效。需要使用更昔洛韦或膦甲酸等两种以上药物。
急性视网膜坏死/PORN谱系的概念
Section titled “急性视网膜坏死/PORN谱系的概念”急性视网膜坏死和PORN可以理解为连续的谱系。9) 在免疫状态介于中间的情况（例如：未控制的糖尿病、免疫功能正常者）可能呈现两者之间的中间临床表现。有报道称，VZV DNA超过100万拷贝的病例可进展至无光感（NLP）。9)
HAART疗法的作用
Section titled “HAART疗法的作用”在HIV感染患者中，启动和维持HAART（高效抗逆转录病毒疗法）以恢复CD4计数，有助于抑制PORN进展和改善视力预后。由于可能发生免疫重建炎症综合征（IRIS），与抗病毒药物联合使用的时机需要注意。11)
7. 最新研究与未来展望
Section titled “7. 最新研究与未来展望”阿昔洛韦耐药VZV的对策
Section titled “阿昔洛韦耐药VZV的对策”对于阿昔洛韦耐药VZV，正在考虑使用膦甲酸和西多福韦。有报告称，在具备耐药检测能力的机构，基于药敏试验选择药物是可取的。5) 特别是对于长期接受阿昔洛韦治疗的患者，有意见认为应考虑早期换用膦甲酸。
ART时代PORN的管理
Section titled “ART时代PORN的管理”随着抗逆转录病毒疗法（ART）的普及，通过维持艾滋病患者的CD4计数，眼部机会性感染的发病率显著下降。然而，ART引起的快速免疫恢复可能导致免疫恢复性葡萄膜炎（IRU）。与CMV视网膜炎后的IRU类似，有报告指出在PORN中ART启动的时机也需注意。6)
早期玻璃体切除术联合硅油填充的意义
Section titled “早期玻璃体切除术联合硅油填充的意义”在全身给药的基础上，玻璃体内注射抗病毒药物（更昔洛韦或膦甲酸钠）有助于抑制病变进展。特别是对于仅靠全身给药难以控制的病例，可考虑加强局部治疗。7) 儿童艾滋病患者中也有PORN发病的报告，治疗原则与成人相同。8)
Riazi-Esfahani等人（2022）报告了一例33岁HIV患者（CD4=42/μL），在发病早期接受了PPV联合硅油填充及玻璃体内更昔洛韦（2mg）治疗。11) 7个月后，BCVA维持在20/60（右眼）和20/100（左眼）。HAART联合治疗使CD4从42升至147/μL。提示硅油可能具有超越机械支撑的抗病毒作用。
免疫功能正常及非HIV免疫缺陷患者的处理
Section titled “免疫功能正常及非HIV免疫缺陷患者的处理”PORN并非艾滋病患者特有，已认识到在移植后、淋巴瘤、糖尿病甚至免疫功能正常者中也可发病。9)10) 为非HIV患者建立PORN的最佳治疗策略是未来的课题。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- 日本眼炎症学会ぶどう膜炎診療ガイドライン作成委員会. ぶどう膜炎診療ガイドライン. 日眼会誌. 2019;123(6):635-796.
- Forster DJ, Dugel PU, Frangieh GT, et al. Rapidly progressive outer retinal necrosis in the acquired immunodeficiency syndrome. Am J Ophthalmol. 1990;110(4):341-348.
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- Moshfeghi DM, Dugel PU, Marx JL, et al. Pathogenesis of the progressive outer retinal necrosis syndrome. Am J Ophthalmol. 1996;121(1):101-104.
- Ormerod LD, Larkin JA, Margo CA, et al. Rapidly progressive herpetic retinal necrosis: a blinding disease characteristic of advanced AIDS. Clin Infect Dis. 1998;26(1):34-45.
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- Purdy KW, Heckenlively JR, Church JA, Keller MA. Progressive outer retinal necrosis caused by varicella-zoster virus in children with acquired immunodeficiency syndrome. Pediatr Infect Dis J. 2003;22(4):384-386.
- Broyles HV, Chau FY, Drenser KA, et al. Two cases of progressive outer retinal necrosis–spectrum disease in immunocompetent patients. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021;23:101119.
- Sachan A, Arora R, Singh R, et al. Progressive outer retinal necrosis in a 10-year-old child post allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for Hodgkin lymphoma. BMJ Case Rep. 2021;14:e238697.
- Riazi-Esfahani H, Jafari M, Ahmadraji A, et al. Early pars plana vitrectomy and silicone oil tamponade for progressive outer retinal necrosis: a case report. Case Rep Ophthalmol Med. 2022;2022:7636052.