多系統萎縮症的神經眼科徵候

一目了然的要點

該疾病的要點

• 多系統萎縮症（MSA）是一種進行性神經退化性疾病，特徵為帕金森症候群、運動失調和自主神經功能障礙。
• 眼球運動障礙（方形波樣眼球運動、跳視低測量、眼震等）和瞳孔異常是主要的神經眼科徵象。
• 過度的方形波樣眼球運動、跳視低測量、前庭動眼反射障礙及眼震是提示MSA的紅旗徵象，對鑑別帕金森病很重要。
• MSA尚無確立的根治性治療方法，主要根據症狀進行對症治療。
• 診斷容易延遲，有報告指出從症狀出現到確診MSA平均需9.08年。⁴⁾
• 中位存活期從症狀出現起算為9.8年。⁴⁾

1. 多系統萎縮症的神經眼科徵象是什麼？

多系統萎縮症（MSA）是一種以帕金森症、運動失調及自主神經功能障礙為特徵的中樞神經系統進行性神經退化性疾病。

過去，多系統萎縮症被分別分類為以小腦症狀為主的橄欖橋腦小腦萎縮、以帕金森氏症為主的紋狀體黑質變性和以自律神經症狀為主的Shy-Drager症候群。現在這些被統分為小腦型（MSA-C）和帕金森型（MSA-P）兩種型態。

美國的發生率報告為每10萬人0.6至3.0人。男女比例大致相等（也有報告為1.3:1），發病年齡多在50歲出頭，高峰為55至60歲。診斷後的平均預期壽命為6至10年。

在MSA中，傳入路徑（瞳孔）和傳出路徑（眼球運動）均會出現眼科徵象。診斷通常很困難；一項回顧性研究報告稱，從症狀出現到MSA診斷平均需要9.08年，從腦深部電刺激（DBS）到MSA診斷平均需要2.89年。⁴⁾

Q MSA-C和MSA-P的眼部症狀有差異嗎？

A

在MSA-C中，小腦變性引起的眼球震顫、前庭動眼反射障礙和跳視異常較為明顯。在MSA-P中，帕金森氏症引起的眼瞼痙攣和瞳孔異常往往更常見。然而，兩種型態的表現有重疊，因此不能僅憑型態判斷眼部症狀。

2. 主要症狀與臨床發現

自覺症狀

• 動搖視（振子視，oscillopsia）：頭部運動時景物晃動。這是MSA中具代表性的神經眼科症狀。
• 眩暈（vertigo）：孤立性眩暈可能為初發症狀。¹⁾
• 乾眼症：由自主神經功能障礙和眨眼障礙共同引起。
• 視力、色覺和視野通常保持正常。部分患者可能沒有視覺症狀。

臨床所見

MSA最常見的徵象是帕金森症（87%）和小腦性共濟失調（54%）。一項針對30例患者的研究報告了眼部運動異常的以下發生率。

MSA-C 主要發現

方波樣眼球運動（SWJ）：21/30例（70%）出現過度SWJ。

注視方向性眼震：12/30例（40%）出現。

頭位性下向眼震：10/30例（33%）出現。

前庭動眼反射（VOR）障礙：因小腦變性，頭脈衝測試中注視變化消失。

MSA-P 主要發現

跳視低測量：22/30例（73%）出現。

追隨眼球運動障礙：水平方向障礙較常見，垂直方向罕見。

眼瞼痙攣：與帕金森症相關。

瞳孔異常：紅外線瞳孔計檢查約1/4患者異常。是最早期的眼部症狀之一。通常雙側對稱。

VNG（視頻眼震圖）檢查發現跳視侵入、間歇性大跳視振盪和眼陣攣的病例也有報告。¹⁾ 眼球運動的定量評估使用EOG（眼電圖），記錄視覺引導跳視（潛伏期、振幅）、追蹤（增益）、VOR（增益）和固視（眼震波形、SWJ潛伏期）等參數。最終許多患者出現眼球固定。

Q 為什麼會出現擺動幻視（振動幻視）？

A

小腦變性導致前庭眼反射受損，頭部運動時眼球無法適當補償，因此看到的景物搖晃。在眼球運動異常中，擺動幻視直接影響患者的日常生活。

3. 原因與風險因素

MSA的直接原因被認為是錯誤折疊的α-突觸核蛋白在寡突膠細胞內積聚導致的神經細胞死亡。

• 膠細胞細胞質內包涵體（GCI，Papp-Lantos小體）：錯誤折疊的α-突觸核蛋白聚集體。MSA的病理組織學特徵。
• GCI的好發部位：小腦、橋核、下橄欖核、黑質。
• 神經元消失部位：蒼白球外側部、尾狀核、殼核、黑質、下橄欖核、橋腦核、小腦浦肯野細胞、脊髓中間外側核。
• 肉眼病理：額葉大腦皮質變性，小腦和中腦萎縮。
• 尚未發現α-突觸核蛋白基因突變。
• α-突觸核蛋白在腸神經系統的累積可能導致MSA的胃腸功能障礙（如頑固性便秘）。⁵⁾
• 已有報告指出MSA-P紋狀體乙醯膽鹼酯酶活性降低（Gilman et al. 2010）。⁵⁾

專業補充說明

MSA尚未發現明確的遺傳易感性或可改變的風險因子。目前，尚無確立的一級預防方法。

4. 診斷與檢查方法

MSA的共識診斷標準包括四個症狀領域：①自律神經與排尿功能障礙、②帕金森症、③小腦性失調、④皮質脊髓路功能障礙。

MSA診斷標準（三級）

根據確診度分為以下三級。

確診度	標準要點
可能	至少一項自主神經功能不全徵象 + 另一項標準
極可能	自主神經功能不全 + 帕金森症或小腦性共濟失調 + 左旋多巴反應不良
確定	需要死後病理確認

probable MSA的自律神經功能衰竭定義：尿失禁（男性伴有勃起功能障礙）或站立後3分鐘內血壓下降（收縮壓≥30 mmHg或舒張壓≥15 mmHg）。MDS 2022年MSA診斷標準（Wenning et al. 2022）引入了「臨床確診的MSA」概念。²⁾

神經影像學檢查

• MRI：小腦、橋腦、基底核不相稱性萎縮。十字徵（十字徵）是橋腦的特異性發現，但早期常難以檢測。⁵⁾
• PET-CT：雙側小腦半球代謝降低（左側據報導降低31%），腦幹和小腦體積減少即使在初期MRI正常的情況下也可檢測到。¹⁾

眼科檢查與紅旗徵象

提示MSA的眼科「紅旗」標準包括：過度SWJ、中度掃視低測量、VOR障礙、眼震。VNG（視頻眼震圖檢查）有助於檢測MSA早期眼球運動異常。¹⁾ 有病例顯示，MSA-P患者的眼球運動異常先於MRI發現出現。¹⁾

透過EOG對眼球運動進行定量評估，記錄視覺引導的掃視（潛伏期、振幅）、追蹤（增益）、VOR（增益）和固視（眼震波形、SWJ潛伏期）。

鑑別診斷

• 帕金森病（PD）：眼球運動障礙通常較輕微。在MSA中，SWJ過度、掃視低測量、VOR障礙和眼震是警示信號。
• 進行性核上性麻痺（PSP）：垂直凝視麻痺（尤其是從向下凝視障礙開始，進展到向上和水平凝視）提示PSP。VOR早期保留。
• 路易體失智症：失智常為主要表現。

DBS術前注意事項

有報告指出，在未充分鑑別MSA和PD的情況下進行了DBS。在1,496名MSA患者中，有12名接受了DBS，但其中9名在手術時被診斷為PD。⁴⁾ 所有病例術前均存在非典型帕金森症候群的警示信號，如自主神經功能障礙、早期跌倒和小腦萎縮。術前自主神經功能檢查很重要。

Q MSA和帕金森病在眼部表現上最大的差異是什麼？

A

在MSA中，過度的SWJ、中度掃視低測量、VOR障礙和眼球震顫是鑑別的警示信號。如果存在垂直凝視麻痺，應優先考慮PSP。在PD中，眼球運動障礙通常較輕。使用VNG或EOG進行定量評估有助於鑑別。

5. 標準治療方法

MSA尚無確立的根治性治療方法，以症狀治療為主。

帕金森症狀

• 左旋多巴療法：嘗試使用，但僅約1/3患者有反應。
  • MSA-P病例：左旋多巴/苄絲肼100/25 mg每日三次增至200/50 mg每日三次可能僅出現暫時性部分改善。⁵⁾
  • MSA-P病例：有報告使用左旋多巴/苄絲肼200/50 mg每日四次進行管理。²⁾

自主神經症狀

• 姿勢性低血壓：使用氟氫可的松、吡啶斯的明和米多君管理。

眼部症狀

• 乾眼症與眼瞼炎：局部抗發炎眼藥水、人工淚液、藥膏、眼瞼衛生（眼瞼清潔）、口服多西環素。
• 眼瞼痙攣：肉毒桿菌毒素注射。
• 動搖視：若與眼位相關，稜鏡眼鏡可能有用。
• 垂直眼震與SWJ混入：GABA_B促效劑可能非常有效。

關於DBS

DBS不建議用於MSA患者。一項針對12名患者的回顧性研究中，9名出現暫時改善，但7名出現整體惡化。出現認知障礙、行走困難、自律神經失調和肌張力不全等不良事件，4名患者需要停止DBS。⁴⁾

使用金剛烷胺的注意事項

金剛烷胺（NMDA受體拮抗劑）可能在MSA患者中誘發眼陣攣。有報告指出，一名MSA-P患者在加用金剛烷胺（100 mg/日→200 mg/日）後第3週出現眼陣攣，停藥後消失，再次給藥（100 mg/日）後3天復發（激發-再激發陽性，Naranjo評分7）。²⁾ MSA患者應謹慎使用金剛烷胺。

Q MSA的眼瞼痙攣有哪些治療方法？

A

肉毒桿菌毒素注射有效。如果合併乾眼症，應同時使用人工淚液和眼瞼衛生。眼瞼痙攣可能在MSA病程中出現，對日常生活影響較大，建議儘早諮詢眼科專家。

6. 病理生理學與詳細發病機制

α-突觸核蛋白蓄積與GCI形成

錯誤摺疊的α-突觸核蛋白在寡突膠細胞內積聚形成GCI（膠細胞細胞質內包涵體），損害膠細胞功能，導致神經元死亡。神經元喪失和神經膠質增生的主要部位是蒼白球外側部、尾狀核、殼核、黑質、下橄欖核、橋腦核、小腦浦肯野細胞和脊髓中間外側核（ICC）。

眼球運動障礙的機轉

• 跳視異常：終止神經元（omnipause neuron; ON）受損，或大腦皮質經基底核的抑制路徑障礙，導致爆發神經元去抑制。小腦無法有效抑制和優化腦幹眼球運動功能，產生跳視振盪。¹⁾
• 小腦的眼球運動控制：前庭小腦（絨球、副絨球、蚓部）及鄰近區域（背側蚓部、頂核）優化跳視、追視和前庭眼反射的參數。這些路徑的損害導致MSA多種眼球運動異常。
• 向上和向下注視的神經迴路：riMLF（內側縱束吻側間質核）產生垂直和旋轉性跳視，iC（Cajal間質核）維持垂直注視位置。

眼陣攣的病理生理學（3種假說）

關於眼陣攣的發病機制，目前提出了以下三種假說。²⁾

假說	提出機制
橋腦理論	橋腦被蓋核中縫間質核內ON損傷→爆發細胞去抑制
腦幹理論	ON與爆發細胞之間突觸膜特性改變→抑制後反彈興奮增強
小腦理論	浦肯野細胞功能障礙→頂核（FN）去抑制→FN強烈抑制ON→爆發細胞活動亢進

小腦理論是目前最受支持的假說，fMRI證實FN活化增強。²⁾

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

患者須知：請務必閱讀

以下內容目前處於研究階段或臨床試驗中，並非一般醫院可接受的標準治療。這是針對專業人士的關於未來醫療發展的參考資訊。

α-突觸核蛋白PET成像

Matsuoka等人（2022）報告了使用18F-SPAL-T-06在體內可視化MSA患者α-突觸核蛋白病變的全球首項首次人體PET研究。³⁾對2名MSA-P患者、1名MSA-C患者和1名健康對照（72歲）進行了PET檢查。MSA-P患者殼核SPAL-T-06攝取增加，MSA-C患者橋腦、小腦白質和小腦腳也出現攝取增加。健康對照相應部位無明顯攝取。探針解離常數Kd = 2.49 nM（高親和力），MAO-A/B抑制劑置換作用極小（脫靶影響最小）。確認了與GCI分佈模式一致的拓撲結構。

這項研究是基礎性研究，也著眼於未來在帕金森病和路易體失智症中的應用。有望為未來的診斷和病理闡明做出貢獻。

藥物誘發性眼陣攣的系統分析

Cannilla等人（2024）報告了一項涉及30篇論文158例病例的藥物和毒素誘發性眼陣攣的系統評價，並描述了MSA患者中金剛烷胺誘發性眼陣攣的首例病例（Naranjo評分7）。²⁾

DBS誤施行的挑戰

Badihian等人（2022）的回顧性研究顯示，在1,496名MSA患者中，有12名接受了DBS，其中9名在手術時被診斷為PD。⁴⁾ 所有病例在術前均存在非典型帕金森症候群的警示信號，提示術前自主神經功能檢查的重要性。MSA被誤診為PD並接受DBS的情況仍然是一個問題。

Q α-突觸核蛋白的PET檢查是否已實際應用？

A

2022年首次人體研究已報告，但仍處於研究階段。未來正在考慮應用於帕金森病和路易體失智症。目前尚不能用於常規臨床診療。

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8. 參考文獻

1. Wei Y, Chen J, Lu C, et al. Multiple system atrophy with oculomotor abnormalities as a prominent manifestation: A case series. Medicine. 2023;102(25):e34008.

2. Cannilla H, Messe M, Girardin F, et al. Drug- and Toxin-Induced Opsoclonus – a Systematized Review, including a Case Report on Amantadine-Induced Opsoclonus in Multiple System Atrophy. Tremor Other Hyperkinet Mov. 2024;14(1):23, 1-18.

3. Matsuoka K, Ono M, Takado Y, et al. High-Contrast Imaging of α-Synuclein Pathologies in Living Patients with Multiple System Atrophy. Mov Disord. 2022;37(10):2159-2161.

4. Badihian N, Jackson LM, Klassen BT, et al. The Effects of Deep Brain Stimulation in Patients with Multiple System Atrophy. J Parkinsons Dis. 2022;12(8):2595-2600.

5. Wang M, Wang Y, Yang Y, et al. A case report and literature review of possible multiple system atrophy–parkinsonian type with cholinergic deficiency. CNS Neurosci Ther. 2023;29:2384-2387.