Multipl sistem atrofisi (MSA), parkinsonizm, ataksi ve otonomik disfonksiyon ile karakterize, merkezi sinir sisteminin ilerleyici nörodejeneratif bir hastalığıdır.
Eskiden serebellar semptomların baskın olduğu olivopontoserebellar atrofi, parkinsonizmin baskın olduğu striatonigral dejenerasyon ve otonomik semptomların baskın olduğu Shy-Drager sendromu olarak ayrı ayrı sınıflandırılıyordu. Günümüzde bunlar birleştirilerek serebellar tip (MSA-C) ve parkinson tip (MSA-P) olmak üzere iki tipe ayrılmaktadır.
ABD’de insidansın 100.000 kişide 0,6-3,0 olduğu bildirilmektedir. Cinsiyet oranı yaklaşık olarak eşittir (1,3:1 olduğu da bildirilmiştir), başlangıç yaşı çoğunlukla 50’li yaşların başı olup zirve 55-60 yaş olarak kabul edilir. Tanı sonrası ortalama yaşam süresi 6-10 yıldır.
MSA’da afferent (pupil) ve efferent (göz hareketleri) yollarda oftalmolojik bulgular ortaya çıkar. Tanı koymak genellikle zordur; semptom başlangıcından MSA tanısına kadar ortalama 9,08 yıl, derin beyin stimülasyonu (DBS) sonrası MSA tanısı konulana kadar ise ortalama 2,89 yıl geçtiğini gösteren retrospektif bir çalışma vardır. 4)
MSA-C’de serebellar dejenerasyona bağlı nistagmus, vestibülo-oküler refleks bozukluğu ve sakkad anormallikleri belirgindir. MSA-P’de ise parkinsonizm kaynaklı blefarospazm ve pupil anormallikleri daha sık görülür. Ancak her iki alt tipte bulgular örtüştüğü için sadece alt tipe dayanarak göz semptomlarını değerlendirmek mümkün değildir.
MSA’nın en yaygın belirtileri parkinsonizm (%87) ve serebellar ataksidir (%54). Göz hareket anormallikleri, 30 hastalık bir çalışmada aşağıdaki sıklıklarda bildirilmiştir.
MSA-C Başlıca Bulgular
Kare dalga göz hareketleri (SWJ): 30 hastanın 21’inde (%70) aşırı SWJ gözlendi.
Bakış yönlü nistagmus: 30 hastanın 12’sinde (%40) gözlendi.
Pozisyonel aşağı vuran nistagmus: 30 hastanın 10’unda (%33) gözlendi.
Vestibülo-oküler refleks (VOR) bozukluğu: Serebellar dejenerasyon nedeniyle baş impuls testinde bakış değişikliği kaybolur.
MSA-P Başlıca Bulgular
Sakkad hipometrisi: 22/30 olguda (%73) saptandı.
İzleyici göz hareketi bozukluğu: Yatay yönde daha sık, dikey yönde nadir.
Blefarospazm: Parkinsonizm ile ilişkili olarak ortaya çıkar.
Pupil anormalliği: Kızılötesi pupillometre ile yaklaşık 1/4’ünde anormallik saptanır. En erken göz bulgularından biridir. Genellikle bilateral ve simetriktir.
VNG (video nistagmografi) ile sakkadik invazyon, aralıklı makrosakkadik osilasyon ve opsoklonus saptanan olgular da bildirilmiştir. 1) Göz hareketlerinin kantitatif değerlendirmesinde EOG (elektrookülografi) kullanılır; görsel uyarılmış sakkadlar (latans, amplitüd), pürsuit (kazanç), VOR (kazanç) ve fiksasyon (nistagmus dalga formu, SWJ latansı) gibi parametreler kaydedilir. Sonuçta birçok hastada göz fiksasyonu gelişir.
Serebellar dejenerasyon vestibülo-oküler refleksi bozar; baş hareketi sırasında gözlerin uygun şekilde düzeltilememesi nedeniyle manzara sallanıyormuş gibi görünür. Göz hareket anormallikleri arasında osilopsi, hastanın günlük yaşamını doğrudan etkileyen bir şikayettir.
MSA’nın doğrudan nedeni, yanlış katlanmış α-sinükleinin oligodendrositlerde birikmesine bağlı nöron ölümü olarak düşünülmektedir.
MSA’nın konsensus tanı kriterleri dört semptom alanından oluşur: ① otonomik ve üriner disfonksiyon, ② parkinsonizm, ③ serebellar ataksi, ④ kortikospinal yol disfonksiyonu.
Kesinlik derecesine göre aşağıdaki üç aşamaya ayrılır.
| Kesinlik Derecesi | Kriterlerin Özeti |
|---|---|
| Olası (possible) | En az 1 otonomik disfonksiyon bulgusu + diğer kriterlerden en az 1 |
| Büyük olasılık (probable) | Otonomik disfonksiyon + parkinsonizm veya serebellar ataksi + levodopaya zayıf yanıt |
| Kesin (definite) | Ölüm sonrası patolojik doğrulama gerekli |
Probable MSA’da otonomik yetmezlik tanımı: idrar kaçırma (erkeklerde erektil disfonksiyon eşliğinde) veya ayağa kalktıktan sonra 3 dakika içinde kan basıncı düşüşü (sistolik ≥30 mmHg veya diyastolik ≥15 mmHg). MDS 2022 MSA tanı kriterleri (Wenning ve ark. 2022) ‘klinik olarak kanıtlanmış MSA’ kavramını getirmiştir. 2)
MSA’yı düşündüren oftalmolojik “kırmızı bayrak” kriterleri şunlardır: aşırı SWJ, orta derecede sakkad hipometrisi, VOR bozukluğu, nistagmus. VNG (videonistagmografi) MSA’da erken göz hareket anormalliklerinin saptanmasında faydalıdır. 1) MSA-P hastalarında göz hareket anormalliklerinin MRG bulgularından önce saptandığı vakalar bildirilmiştir. 1)
EOG ile oküler hareketlerin kantitatif değerlendirmesinde, görsel olarak yönlendirilen sakkadlar (latans, amplitüd), pürsuit (kazanç), VOR (kazanç) ve fiksasyon (nistagmus dalga formu, SWJ latansı) kaydedilir.
MSA’da aşırı SWJ, orta derecede sakkad hipometrisi, VOR bozukluğu ve nistagmus ayırıcı tanıda kırmızı bayraklardır. Dikey bakış felci varsa öncelikle PSP düşünülmelidir. PD’de okülomotor bozukluklar genellikle hafif düzeyde kalır. VNG veya EOG ile kantitatif değerlendirme ayırıcı tanıda yardımcıdır.
MSA için kanıtlanmış bir küratif tedavi yoktur; tedavi esas olarak semptomatiktir.
DBS, MSA hastaları için önerilmez. 12 hastayı içeren retrospektif bir çalışmada, 9’unda geçici iyileşme görülürken 7’sinde genel kötüleşme meydana gelmiştir. Bilişsel bozukluk, yürüme güçlüğü, otonomik disfonksiyon ve distoni gibi yan etkiler ortaya çıkmış ve 4 hastada DBS’nin durdurulması gerekmiştir. 4)
Botulinum toksini enjeksiyonu etkilidir. Kuru göz eşlik ediyorsa suni gözyaşı ve göz kapağı hijyeni de eklenir. Blefarospazm MSA seyrinde ortaya çıkabilir ve günlük yaşamı önemli ölçüde etkilediğinden erken dönemde bir göz uzmanına danışılması önerilir.
Yanlış katlanmış α-sinüklein, oligodendrositlerde birikerek GCI (glial hücre sitoplazmik inklüzyonları) oluşturur, glial hücre fonksiyonunu bozar ve nöron ölümüne yol açar. Nöron kaybı ve gliozisin ana bölgeleri; globus pallidus pars externa, kaudat nükleus, putamen, substantia nigra, inferior olivary nükleus, pontin nükleus, serebellar Purkinje hücreleri ve spinal kord intermediolateral nükleusudur (ICC).
Opsoklonusun patofizyolojisi ile ilgili aşağıdaki üç hipotez öne sürülmüştür. 2)
| Hipotez | Öne sürülen mekanizma |
|---|---|
| Pontin teori | Pontin tegmental çekirdek raphe interpositus’taki ON hasarı → burst hücre disinhibisyonu |
| Beyin sapı teorisi | ON→burst hücre arasındaki sinaptik membran özelliklerinde değişiklik→post-inhibitör rebound eksitasyonunda artış |
| Serebellar teori | Purkinje hücre disfonksiyonu→fastigial çekirdek (FN) disinhibisyonu→FN’nin ON’yi güçlü şekilde inhibe etmesi→burst hücre aktivitesinde artış |
Serebellar teori, fMRI ile FN aktivasyonunda artışın doğrulanmasıyla şu anda en çok desteklenen hipotezdir. 2)
Matsuoka ve ark. (2022), 18F-SPAL-T-06 kullanarak MSA hastalarında α-sinüklein lezyonlarını in vivo olarak görselleştiren dünyadaki ilk insan PET çalışmasını bildirdi. 3) PET, 2 MSA-P, 1 MSA-C ve 1 sağlıklı kontrol (72 yaş) üzerinde gerçekleştirildi. MSA-P’de putamende SPAL-T-06 birikimi artmış, MSA-C’de ise pons, serebellar beyaz cevher ve serebellar pedinküllerde de artmış birikim gözlendi. Sağlıklı kontrolde ilgili bölgelerde anlamlı birikim yoktu. Probun dissosiyasyon sabiti Kd = 2.49 nM (yüksek afinite) olup, MAO-A/B inhibitörleri ile yer değiştirme çok azdı (minimum hedef dışı etki). GCI dağılım paterni ile uyumlu bir topoloji doğrulandı.
Bu çalışma, Parkinson hastalığı ve Lewy cisimcikli demansa uygulanmayı da hedefleyen temel bir araştırmadır. Gelecekte tanı ve patogenezin anlaşılmasına katkı sağlaması beklenmektedir.
Cannilla ve ark. (2024), 30 makale ve 158 vaka içeren ilaç ve toksin kaynaklı opsoklonusun sistematik bir incelemesini rapor etmiş ve MSA hastalarında amantadin kaynaklı opsoklonusun ilk vakasını tanımlamıştır (Naranjo skoru 7). 2)
Badihian ve ark. (2022) retrospektif çalışmasında, 1.496 MSA hastasından 12’sine DBS uygulanmış ve 9’u ameliyat sırasında PD tanısı almıştır. 4) Ameliyat öncesi tüm vakalarda atipik parkinsonizmin kırmızı bayrakları mevcuttu ve preoperatif otonomik fonksiyon testlerinin önemi vurgulandı. MSA’nın PD olarak yanlış teşhis edilip DBS uygulanması bir sorun olmaya devam etmektedir.
2022 yılında ilk insan çalışması raporlanmış olup henüz araştırma aşamasındadır. Gelecekte Parkinson hastalığı ve Lewy cisimcikli demansa uygulanması da değerlendirilmektedir. Genel klinik kullanım için uygun değildir.
Wei Y, Chen J, Lu C, et al. Multiple system atrophy with oculomotor abnormalities as a prominent manifestation: A case series. Medicine. 2023;102(25):e34008.
Cannilla H, Messe M, Girardin F, et al. Drug- and Toxin-Induced Opsoclonus – a Systematized Review, including a Case Report on Amantadine-Induced Opsoclonus in Multiple System Atrophy. Tremor Other Hyperkinet Mov. 2024;14(1):23, 1-18.
Matsuoka K, Ono M, Takado Y, et al. High-Contrast Imaging of α-Synuclein Pathologies in Living Patients with Multiple System Atrophy. Mov Disord. 2022;37(10):2159-2161.
Badihian N, Jackson LM, Klassen BT, et al. The Effects of Deep Brain Stimulation in Patients with Multiple System Atrophy. J Parkinsons Dis. 2022;12(8):2595-2600.
Wang M, Wang Y, Yang Y, et al. A case report and literature review of possible multiple system atrophy–parkinsonian type with cholinergic deficiency. CNS Neurosci Ther. 2023;29:2384-2387.
