آتروفی سیستم چندگانه (MSA) یک بیماری نورودژنراتیو پیشرونده سیستم عصبی مرکزی است که با پارکینسونیسم، آتاکسی و نارسایی اتونوم مشخص میشود.
در گذشته، بر اساس علائم غالب، به سه دسته مجزا تقسیم میشد: آتروفی اولیووپونتوسربلار (با علائم مخچهای)، دژنراسیون استریاتونیگرال (با پارکینسونیسم) و سندرم شای-دریجر (با علائم اتونوم). امروزه اینها در دو نوع مخچهای (MSA-C) و پارکینسونی (MSA-P) ادغام شدهاند.
شیوع در ایالات متحده 0.6 تا 3.0 در هر 100,000 نفر گزارش شده است. نسبت جنسی تقریباً برابر است (برخی گزارشها 1.3:1) و سن شروع اغلب در اوایل دهه پنجم با اوج 55-60 سال است. میانگین بقا پس از تشخیص 6 تا 10 سال است.
در MSA، علائم چشمی هم در مسیر آوران (مردمک) و هم در مسیر وابران (حرکات چشم) رخ میدهد. تشخیص اغلب دشوار است و یک مطالعه گذشتهنگر نشان داده که از شروع علائم تا تشخیص MSA به طور متوسط ۹.۰۸ سال و از زمان انجام تحریک عمقی مغز (DBS) تا تشخیص MSA به طور متوسط ۲.۸۹ سال طول کشیده است. 4)
در MSA-C، نیستاگموس ناشی از دژنراسیون مخچه، اختلال رفلکس دهلیزی-چشمی و ناهنجاریهای ساکاد بارزتر است. در MSA-P، بلفارواسپاسم و ناهنجاریهای مردمک ناشی از پارکینسونیسم شایعتر است. با این حال، یافتهها در هر دو نوع همپوشانی دارند، بنابراین نمیتوان علائم چشمی را تنها بر اساس نوع بیماری قضاوت کرد.
شایعترین نشانههای MSA عبارتند از پارکینسونیسم (۸۷٪) و آتاکسی مخچهای (۵۴٪). در یک مطالعه روی ۳۰ بیمار، فراوانی ناهنجاریهای حرکات چشم به شرح زیر گزارش شده است.
یافتههای اصلی MSA-C
حرکات کرهای چشم (SWJ): SWJ بیش از حد در 21 مورد از 30 مورد (70%) مشاهده شد.
نیستاگوس جهتدار به سمت نگاه: در 12 مورد از 30 مورد (40%) مشاهده شد.
نیستاگوس رو به پایین وابسته به وضعیت سر: در 10 مورد از 30 مورد (33%) مشاهده شد.
اختلال رفلکس دهلیزی-چشمی (VOR): به دلیل دژنراسیون مخچه، تغییر نگاه در تست ضربه سر از بین میرود.
MSA-P یافتههای اصلی
هیپومتری ساکاد : در 22 مورد از 30 (73%) مشاهده شد.
اختلال حرکات تعقیبی چشم : اختلال در جهت افقی شایعتر است و در جهت عمودی نادر.
بلفارواسپاسم (blepharospasm) : در ارتباط با پارکینسونیسم رخ میدهد.
ناهنجاری مردمک: در حدود یکچهارم موارد با مردمکسنج مادون قرمز ناهنجاری تشخیص داده میشود. یکی از اولین علائم چشمی است. معمولاً دوطرفه و متقارن است.
مواردی از تهاجم ساکاد، نوسان ماکروساکاد متناوب و اپسوکلونوس در VNG (الکترونیستاگموگرافی ویدئویی) نیز گزارش شده است. 1) برای ارزیابی کمی حرکات چشم از EOG (الکترواکولوگرافی) استفاده میشود و پارامترهایی مانند ساکاد هدایتشده بینایی (تأخیر و دامنه)، پرسوت (بهره)، VOR (بهره) و تثبیت (شکل نیستاگموس و تأخیر SWJ) ثبت میشود. در نهایت، در بسیاری از بیماران به تثبیت چشم میرسد.
به دلیل دژنراسیون مخچه، رفلکس دهلیزی-چشمی مختل میشود و در هنگام حرکت سر، چشمها به درستی جبران نمیکنند و در نتیجه تصاویر لرزان به نظر میرسند. در میان ناهنجاریهای حرکات چشم، اوسیلوپسی شکایتی است که مستقیماً بر زندگی روزمره بیمار تأثیر میگذارد.
علت مستقیم MSA مرگ سلولهای عصبی ناشی از تجمع α-سینوکلئین تاخورده نادرست در داخل الیگودندروسیتها در نظر گرفته میشود.
معیارهای تشخیصی اجماعی برای MSA شامل چهار حوزه علامتی است: ① نارسایی اتونوم و اختلال ادراری، ② پارکینسونیسم، ③ آتاکسی مخچهای، ④ نارسایی مسیر کورتیکوسپینال.
بر اساس قطعیت تشخیص، به سه مرحله زیر طبقهبندی میشود.
| قطعیت تشخیص | خلاصه معیارها |
|---|---|
| مشکوک (possible) | یک یا چند نشانه از نارسایی خودکار عصبی + یک معیار دیگر |
| تقریباً قطعی (probable) | نارسایی خودکار عصبی + پارکینسونیسم یا آتاکسی مخچهای + پاسخ ضعیف به لوودوپا |
| قطعی (definite) | نیاز به تأیید پاتولوژی پس از مرگ |
تعریف نارسایی خودکار در MSA احتمالی: بیاختیاری ادرار (در مردان همراه با ناتوانی نعوظ) یا افت فشار خون در عرض ۳ دقیقه پس از ایستادن (سیستولیک ≥۳۰ میلیمتر جیوه یا دیاستولیک ≥۱۵ میلیمتر جیوه). در معیارهای تشخیصی MSA 2022 MDS (Wenning et al. 2022) مفهوم «MSA تأییدشده بالینی» معرفی شده است. 2)
معیارهای «پرچم قرمز» چشمی که نشاندهنده MSA هستند عبارتند از: SWJ بیش از حد، هیپومتری متوسط ساکاد، اختلال VOR، و نیستاگموس. VNG (ویدئونیستاگموگرافی) برای تشخیص زودهنگام ناهنجاریهای حرکتی چشم در MSA مفید است. 1) در بیماران MSA-P، ناهنجاریهای حرکتی چشم ممکن است پیش از یافتههای MRI تشخیص داده شوند. 1)
در ارزیابی کمی حرکات چشم با EOG، ساکادهای هدایتشده بینایی (تأخیر، دامنه)، پرسوت (بهره)، VOR (بهره) و تثبیت نگاه (شکل نیستاگموس، تأخیر SWJ) ثبت میشوند.
هیچ درمان قطعی برای MSA وجود ندارد و درمان عمدتاً علامتی است.
DBS برای بیماران MSA توصیه نمیشود. در یک مطالعه گذشتهنگر بر روی ۱۲ نفر، ۹ نفر بهبود موقت داشتند اما ۷ نفر دچار وخامت کلی شدند. عوارضی مانند اختلال شناختی، مشکل در راه رفتن، اختلال خودکار و دیستونی رخ داد و در ۴ نفر نیاز به قطع DBS بود. 4)
تزریق سم بوتولینوم مؤثر است. در صورت وجود خشکی چشم، از اشک مصنوعی و بهداشت پلک نیز استفاده میشود. بلفارواسپاسم ممکن است در طول دوره MSA رخ دهد و تأثیر زیادی بر زندگی روزمره دارد، بنابراین توصیه میشود در اسرع وقت با متخصص چشم مشورت شود.
α-سینوکلئین تاخورده نادرست در داخل الیگودندروسیتها تجمع یافته و GCI (اجسام درون سلولی سیتوپلاسمی گلیال) را تشکیل میدهد که عملکرد سلولهای گلیال را مختل کرده و منجر به مرگ نورونها میشود. نواحی اصلی از دست دادن نورون و گلیوز شامل بخش خارجی گلوبوس پالیدوس، هسته دمی، پوتامن، ماده سیاه، هسته زیتونی تحتانی، هسته پل، سلولهای پورکینژ مخچه و ستون میانی-جانبی نخاع (ICC) است.
سه فرضیه زیر برای مکانیسم بروز اپسوکلونوس مطرح شده است.2)
| فرضیه | مکانیسم پیشنهادی |
|---|---|
| نظریه پل مغزی | آسیب نورونهای ON در هسته رافه اینترپوزیتوس پل مغزی → رفع مهار از سلولهای burst |
| نظریه ساقه مغز | تغییر ویژگیهای غشای سیناپسی بین هستههای بینهستهای (ON) و سلولهای burst → افزایش تحریک پذیری پس از بازداری (post-inhibitory rebound excitation) |
| نظریه مخچه | نارسایی سلولهای پورکینیه → رفع بازداری هسته سقفی (FN) → FN به شدت هستههای بینهستهای (ON) را مهار میکند → افزایش فعالیت سلولهای burst |
نظریه مخچه با fMRI فعالشدگی FN را تأیید کرده و در حال حاضر محتملترین فرضیه است.2)
ماتسوکا و همکاران (2022) اولین مطالعه PET انسانی (first-in-human) در جهان را گزارش کردند که با استفاده از 18F-SPAL-T-06 ضایعات α-سینوکلئین را در بیماران MSA به صورت in vivo可视化 میکند. 3) PET در 2 بیمار MSA-P، 1 بیمار MSA-C و 1 شاهد سالم (72 ساله) انجام شد. در MSA-P، تجمع SPAL-T-06 در پوتامن افزایش یافت و در MSA-C، تجمع در پل مغزی، ماده سفید مخچه و پایکهای مخچه نیز افزایش یافت. در شاهد سالم، تجمع قابل توجهی در نواحی مربوطه مشاهده نشد. ثابت تفکیک پروب Kd = 2.49 نانومولار (تمایل بالا) بود و جایگزینی توسط مهارکنندههای MAO-A/B بسیار ناچیز بود (حداقل اثر خارج از هدف). توپولوژی مطابق با الگوی توزیع GCI تأیید شد.
این مطالعه یک تحقیق پایهای است که کاربرد آن در بیماری پارکینسون و دمانس با اجسام لویی نیز مد نظر است. انتظار میرود که به تشخیص و درک پاتوفیزیولوژی در آینده کمک کند.
Cannilla و همکاران (2024) یک مرور سیستماتیک از اپسوکلونوس ناشی از داروها و سموم را بر اساس 30 مقاله و 158 مورد گزارش کردند و همچنین اولین مورد اپسوکلونوس ناشی از آمانتادین را در یک بیمار مبتلا به MSA توصیف کردند (نمره نارانخو 7). 2)
در مطالعه گذشتهنگر Badihian و همکاران (2022)، از 1,496 بیمار MSA، 12 نفر تحت DBS قرار گرفته بودند که 9 نفر در زمان جراحی تشخیص PD داشتند. 4) در تمام موارد، پرچمهای قرمز پارکینسونیسم غیرتیپیک قبل از جراحی مشاهده شده بود که اهمیت ارزیابی عملکرد اتونومیک قبل از عمل را نشان میدهد. وجود مواردی که MSA به اشتباه PD تشخیص داده شده و DBS انجام میشود، یک چالش است.
در سال ۲۰۲۲، اولین مطالعه روی انسان گزارش شد و هنوز در مرحله تحقیقاتی قرار دارد. کاربرد آن در بیماری پارکینسون و دمانس با اجسام لویی نیز در حال بررسی است. استفاده از آن در درمان عمومی امکانپذیر نیست.
Wei Y, Chen J, Lu C, et al. Multiple system atrophy with oculomotor abnormalities as a prominent manifestation: A case series. Medicine. 2023;102(25):e34008.
Cannilla H, Messe M, Girardin F, et al. Drug- and Toxin-Induced Opsoclonus – a Systematized Review, including a Case Report on Amantadine-Induced Opsoclonus in Multiple System Atrophy. Tremor Other Hyperkinet Mov. 2024;14(1):23, 1-18.
Matsuoka K, Ono M, Takado Y, et al. High-Contrast Imaging of α-Synuclein Pathologies in Living Patients with Multiple System Atrophy. Mov Disord. 2022;37(10):2159-2161.
Badihian N, Jackson LM, Klassen BT, et al. The Effects of Deep Brain Stimulation in Patients with Multiple System Atrophy. J Parkinsons Dis. 2022;12(8):2595-2600.
Wang M, Wang Y, Yang Y, et al. A case report and literature review of possible multiple system atrophy–parkinsonian type with cholinergic deficiency. CNS Neurosci Ther. 2023;29:2384-2387.
