العلامات العصبية العينية لضمور الجهاز المتعدد

نظرة سريعة على النقاط الرئيسية

ملخص هذا المرض

• الضمور المتعدد الجهازي (MSA) هو مرض تنكس عصبي تقدمي يتميز بمرض باركنسون، وترنح، وخلل وظيفي في الجهاز العصبي الذاتي.
• اضطرابات حركة العين (حركات العين الموجية المربعة، نقص قياس الحركة الرمعية، الرأرأة، إلخ) واضطرابات الحدقة هي العلامات العصبية العينية الرئيسية.
• حركات العين المربعة المفرطة، نقص قياس الحركات السريعة، اضطراب المنعكس الدهليزي العيني، والرأرأة هي علامات حمراء تشير إلى الضمور الجهازي المتعدد، وهي مهمة للتمييز عن مرض باركنسون.
• لا يوجد علاج جذري مثبت لمرض ضمور الجهاز المتعدد، ويعتمد العلاج بشكل أساسي على تخفيف الأعراض وفقًا للحالة.
• من السهل أن يتأخر التشخيص، وتشير التقارير إلى أن متوسط الوقت من ظهور الأعراض إلى تشخيص MSA يبلغ 9.08 سنوات.⁴⁾
• متوسط فترة البقاء على قيد الحياة من بداية الأعراض هو 9.8 سنوات. ⁴⁾

1. ما هي العلامات العصبية العينية لضمور الأجهزة المتعدد؟

ضمور الجهاز المتعدد (MSA) هو مرض تنكس عصبي تقدمي في الجهاز العصبي المركزي يتميز بمرض باركنسون وترنح الحركة وخلل الوظائف اللاإرادية.

في الماضي، كانت تُصنف بشكل منفصل كضمور المخيخ والجسر والزيتوني الذي يغلب عليه أعراض المخيخ، والتنكس المخططي الأسود الذي يغلب عليه مرض باركنسون، ومتلازمة شاي-دراجر التي تغلب عليها أعراض الجهاز العصبي الذاتي. حاليًا، تم دمجها وتصنيفها إلى نوعين: النوع المخيخي (MSA-C) والنوع الباركنسوني (MSA-P).

يُبلغ عن معدل الإصابة في الولايات المتحدة بـ 0.6 إلى 3.0 لكل 100,000 شخص. نسبة الجنسين متساوية تقريبًا (مع تقارير عن 1.3:1)، وعمر البداية غالبًا في أوائل الخمسينيات، ويبلغ الذروة بين 55 و60 عامًا. متوسط العمر المتوقع بعد التشخيص هو 6 إلى 10 سنوات.

في MSA، تحدث علامات عينية في كل من المسار الوارد (الحدقة) والمسار الصادر (حركة العين). غالبًا ما يكون التشخيص صعبًا، وهناك دراسة بأثر رجعي أظهرت أن متوسط الوقت من ظهور الأعراض إلى تشخيص MSA هو 9.08 سنوات، ومتوسط الوقت من التحفيز العميق للدماغ (DBS) إلى تشخيص MSA هو 2.89 سنة.⁴⁾

Q هل هناك اختلاف في الأعراض العينية بين MSA-C وMSA-P؟

A

في MSA-C، تبرز الرأرأة الناتجة عن تنكس المخيخ، واضطراب المنعكس الدهليزي العيني، وشذوذ الحركات السريعة. في MSA-P، يميل تشنج الجفن وشذوذ الحدقة الناتج عن مرض باركنسون إلى أن يكون أكثر شيوعًا. ومع ذلك، تتداخل النتائج بين النوعين، لذلك لا يمكن الحكم على الأعراض العينية بناءً على النوع فقط.

2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية

الأعراض الذاتية

• رؤية مهتزة (oscillopsia): يبدو المشهد مهتزًا عند تحريك الرأس. وهو عرض عصبي عيني نموذجي في الضمور الجهازي المتعدد.
• الدوار (vertigo): قد يكون الدوار المعزول أول الأعراض. ¹⁾
• جفاف العين: يحدث بسبب مزيج من الخلل الوظيفي اللاإرادي واضطراب الرمش.
• عادةً ما تكون حدة البصر ورؤية الألوان والمجال البصري طبيعية. قد لا يعاني بعض المرضى من أعراض بصرية.

العلامات السريرية

أكثر العلامات شيوعًا لضمور الجهاز المتعدد هي الباركنسونية (87%) والرنح المخيخي (54%). وقد تم الإبلاغ عن تواتر تشوهات حركة العين في دراسة شملت 30 حالة على النحو التالي.

النتائج الرئيسية لـ MSA-C

حركات العين المربعة الموجية (SWJ): لوحظت SWJ مفرطة في 21/30 حالة (70%).

الرأرأة الاتجاهية للنظر: لوحظت في 12/30 حالة (40%).

الرأرأة السفلية الموضعية: لوحظت في 10/30 حالة (33%).

اضطراب المنعكس الدهليزي العيني (VOR): بسبب التنكس المخيخي، يختفي تغيير النظرة في اختبار اندفاع الرأس.

العلامات الرئيسية لـ MSA-P

نقص قياس الرَمش (ساكاد): وُجد في 22/30 حالة (73%).

اضطراب حركات العين التتبعية: غالبًا ما يكون أفقيًا، ونادرًا ما يكون عموديًا.

تشنج الجفن (blepharospasm): يحدث مرتبطًا بالباركنسونية.

شذوذ الحدقة: يُكتشف في حوالي ربع الحالات باستخدام مقياس حدقة الأشعة تحت الحمراء. وهو من أقدم الأعراض العينية. عادة ما يكون ثنائيًا ومتناظرًا.

تم الإبلاغ عن حالات كشف فيها تخطيط رأسي العين بالفيديو (VNG) عن اقتحام الرَمش، واهتزازات رَمشية كبيرة متقطعة، ورَمش عشوائي (أوبسوكلونوس). ¹⁾ يُستخدم تخطيط كهربية العين (EOG) للتقييم الكمي لحركات العين، حيث يسجل معلمات مثل الرَمش الموجه بصريًا (الكمون والسعة)، والتتبع (الكسب)، والمنعكس الدهليزي العيني (الكسب)، والتثبيت (شكل الرأرأة وكمون الموجات البطيئة). في النهاية، يصل معظم المرضى إلى تثبيت العين.

Q لماذا يحدث الرأرأة (الاهتزاز البصري)؟

A

بسبب تنكس المخيخ، يضعف المنعكس الدهليزي العيني، ولا يتم تصحيح حركة العين بشكل مناسب أثناء حركة الرأس، مما يجعل المشهد يبدو مهتزًا. من بين اضطرابات حركة العين، يؤثر الرأرأة بشكل مباشر على الحياة اليومية للمريض.

3. الأسباب وعوامل الخطر

يُعتقد أن السبب المباشر لضمور الجهاز المتعدد هو موت الخلايا العصبية الناتج عن تراكم ألفا-سينوكلين المطوي بشكل خاطئ داخل الخلايا الدبقية قليلة التغصن.

• الأجسام الدبقية السيتوبلازمية (GCI، أجسام بّاب-لانتوس): تجمعات ألفا-سينوكلين المطوي بشكل خاطئ. السمة النسيجية المرضية لضمور الجهاز المتعدد.
• المواقع الشائعة لـ GCI: المخيخ، النوى الجسرية، النواة الزيتونية السفلية، المادة السوداء.
• مواقع فقدان الخلايا العصبية: الجزء الخارجي من الكرة الشاحبة، النواة المذنبة، البطامة، المادة السوداء، النواة الزيتونية السفلية، نوى الجسر، خلايا بركنجي المخيخية، النواة المتوسطة الوحشية للحبل الشوكي.
• علم الأمراض العياني: تنكس في القشرة الدماغية للفص الجبهي، وضمور في المخيخ والدماغ المتوسط.
• لم يتم العثور على طفرات في جين α-سينوكلين.
• قد يساهم تراكم α-سينوكلين في الجهاز العصبي المعوي في ضعف وظيفة الجهاز الهضمي (مثل الإمساك المزمن) في مرض ضمور الجهاز المتعدد. ⁵⁾
• تم الإبلاغ عن انخفاض نشاط أستيل كولين إستيراز في الجسم المخطط في MSA-P (Gilman et al. 2010). ⁵⁾

ملاحظة تخصصية

لم يتم تحديد عوامل وراثية واضحة أو عوامل خطر قابلة للتعديل لمرض ضمور الجهاز المتعدد (MSA). في الوقت الحالي، لا توجد وسيلة وقاية أولية مثبتة.

4. التشخيص وطرق الفحص

تتكون معايير التشخيص التوافقية لمرض ضمور الجهاز المتعدد (MSA) من أربعة مجالات أعراض: ① الخلل الوظيفي اللاإرادي والبولي، ② مرض باركنسون، ③ الرنح المخيخي، ④ الخلل الوظيفي في السبيل القشري النخاعي.

معايير تشخيص MSA (ثلاث مراحل)

يتم تصنيف المرض إلى ثلاث مراحل حسب درجة اليقين التشخيصي.

درجة اليقين	ملخص المعايير
مشتبه (possible)	علامة واحدة أو أكثر من علامات القصور الذاتي + معيار آخر واحد
محتمل (probable)	قصور ذاتي + باركنسونية أو رنح مخيخي + استجابة ضعيفة لليفودوبا
مؤكد (definite)	يتطلب تأكيدًا تشريحيًا بعد الوفاة

تعريف القصور الذاتي اللاإرادي في MSA المحتمل: سلس البول (مع ضعف الانتصاب عند الرجال) أو انخفاض ضغط الدم في غضون 3 دقائق من الوقوف (انخفاض الضغط الانقباضي ≥30 مم زئبق أو الانبساطي ≥15 مم زئبق). معايير تشخيص MSA لعام 2022 من MDS (Wenning et al. 2022) تقدم مفهوم “MSA المثبت سريريًا”. ²⁾

فحوصات التصوير العصبي

• التصوير بالرنين المغناطيسي: ضمور غير متناسب في المخيخ والجسر والعقد القاعدية. علامة الصليب الساخن (علامة الصليب) هي علامة مميزة للجسر ولكن غالبًا ما يصعب اكتشافها في المراحل المبكرة. ⁵⁾
• التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET-CT): انخفاض التمثيل الغذائي في نصفي الكرة المخيخية (مع تقارير عن انخفاض بنسبة 31% في الجانب الأيسر)، ويمكن اكتشاف انخفاض حجم جذع الدماغ والمخيخ حتى في حالات التصوير بالرنين المغناطيسي الطبيعية المبكرة. ¹⁾

الفحوصات العينية وعلامات العلم الأحمر

تشمل معايير “العلم الأحمر” لطب العيون التي تشير إلى ضمور الجهاز المتعدد (MSA): حركات العين السريعة المفرطة (SWJ)، نقص قياس الرَمش المعتدل، اضطراب المنعكس الدهليزي العيني (VOR)، والرأرأة. يُعد تخطيط حركات العين بالفيديو (VNG) مفيدًا في الكشف المبكر عن تشوهات حركة العين في MSA. ¹⁾ تم الإبلاغ عن حالات لمرضى MSA-P حيث تم اكتشاف تشوهات حركة العين قبل نتائج التصوير بالرنين المغناطيسي. ¹⁾

في التقييم الكمي لحركات العين باستخدام تخطيط كهربية العين (EOG)، يتم تسجيل الحركات الساكادية الموجهة بصريًا (زمن الكمون والسعة)، والحركات الانسيابية (الكسب)، والمنعكس الدهليزي العيني (الكسب)، والتثبيت (شكل الرأرأة وزمن كمون الموجات الساكادية الصغيرة).

التشخيص التفريقي

• مرض باركنسون (PD): غالبًا ما تكون اضطرابات حركات العين خفيفة. في الضمور الجهازي المتعدد (MSA)، تعتبر زيادة الموجات الساكادية الصغيرة، ونقص قياس الساكادات، واضطراب المنعكس الدهليزي العيني، والرأرأة علامات تحذيرية.
• الشلل فوق النووي المترقي (PSP): إذا كان هناك شلل النظر العمودي (خاصة الذي يبدأ بضعف النظر للأسفل ثم يتقدم إلى الأعلى والأفقي)، فيجب النظر في تشخيص PSP بشكل تفضيلي. يظل المنعكس الدهليزي العيني محفوظًا في المراحل المبكرة.
• خرف أجسام ليوي: غالبًا ما يكون الخرف في المقدمة.

تنبيه قبل إجراء التحفيز العميق للدماغ (DBS)

تم الإبلاغ عن حالات تم فيها إجراء التحفيز العميق للدماغ (DBS) مع عدم كفاية التمييز بين ضمور الجهاز المتعدد (MSA) ومرض باركنسون (PD). من بين 1,496 مريضًا بـ MSA، خضع 12 منهم لـ DBS، لكن 9 منهم تم تشخيصهم بـ PD وقت الجراحة. ⁴⁾ تم ملاحظة علامات تحذيرية لمرض باركنسون غير النمطي مثل القصور الذاتي اللاإرادي، والسقوط المبكر، وضمور المخيخ في جميع الحالات قبل الجراحة. من المهم إجراء اختبارات الوظائف اللاإرادية قبل الجراحة.

Q ما هو أكبر اختلاف في نتائج العين بين ضمور الجهاز المتعدد ومرض باركنسون؟

A

في MSA، تعتبر الحركات السريعة المفرطة للعين (SWJ)، ونقص قياس الساكاد المعتدل، واضطراب المنعكس الدهليزي العيني (VOR)، والرأرأة علامات تحذيرية للتمييز. إذا كان هناك شلل في النظر العمودي، فيجب النظر في الشلل فوق النووي المترقي (PSP) كأولوية. في PD، غالبًا ما تكون اضطرابات حركة العين خفيفة. يساعد التقييم الكمي باستخدام تخطيط رأرأة الفيديو (VNG) أو تخطيط كهربية العين (EOG) في التمييز.

5. العلاج القياسي

لا يوجد علاج جذري مثبت لـ MSA، ويعتمد العلاج بشكل أساسي على تخفيف الأعراض.

أعراض باركنسون

• علاج ليفودوبا: يُحاول لكن يستجيب حوالي 1/3 فقط.
  • حالات MSA-P: قد يؤدي زيادة جرعة ليفودوبا/بينسيرازيد من 100/25 ملغ ثلاث مرات يوميًا إلى 200/50 ملغ ثلاث مرات يوميًا إلى تحسن جزئي مؤقت فقط. ⁵⁾
  • حالة MSA-P: تم الإبلاغ عن إدارة باستخدام ليفودوبا/بينسيرازيد 200/50 ملغ 4 مرات يوميًا.²⁾

الأعراض العصبية الذاتية

• انخفاض ضغط الدم الانتصابي: يُدار باستخدام فلودروكورتيزون، بيريدوستيغمين، وميدودرين.

أعراض العين

• جفاف العين والتهاب الجفن: قطرات العين المضادة للالتهاب الموضعية، الدموع الاصطناعية، المراهم، نظافة الجفن (ليد سكراب)، دوكسيسيكلين عن طريق الفم.
• تشنج الجفن: حقن توكسين البوتولينوم.
• الرؤية المهتزة: إذا كانت تعتمد على وضعية العين، فقد تكون النظارات المنشورية مفيدة في بعض الحالات.
• الرأرأة العمودية وتداخل SWJ: قد تكون ناهضات GABA_B فعالة في بعض الأحيان.

حول التحفيز العميق للدماغ

لا يُوصى باستخدام التحفيز العميق للدماغ (DBS) لمرضى ضمور الجهاز المتعدد (MSA). في دراسة بأثر رجعي شملت 12 مريضًا، أظهر 9 منهم تحسنًا مؤقتًا، لكن 7 منهم عانوا من تدهور عام. حدثت آثار ضارة مثل الضعف الإدراكي، وصعوبة المشي، والخلل الوظيفي اللاإرادي، وخلل التوتر، مما استدعى إيقاف التحفيز العميق للدماغ في 4 حالات. ⁴⁾

تحذيرات حول استخدام الأمانتادين

يمكن للأمانتادين (مضاد مستقبلات NMDA) أن يحفز الرمع العيني في مرضى ضمور الجهاز المتعدد. هناك تقرير عن ظهور الرمع العيني في الأسبوع الثالث بعد إضافة الأمانتادين (100 ملغ/يوم → 200 ملغ/يوم) لدى مريض بضمور الجهاز المتعدد من النوع الحركي، واختفى بعد التوقف، وعاود الظهور بعد 3 أيام من إعادة الجرعة (100 ملغ/يوم) (إيجابية التحدي وإعادة التحدي، درجة نارانجو 7).²⁾ يجب استخدام الأمانتادين بحذر في مرضى ضمور الجهاز المتعدد.

Q ما علاج تشنج الجفن في ضمور الجهاز المتعدد؟

A

حقن توكسين البوتولينوم فعال. إذا كان هناك جفاف عين مصاحب، يُستخدم أيضًا الدموع الاصطناعية ونظافة الجفن. قد يحدث تشنج الجفن أثناء مسار ضمور الجهاز المتعدد، وتأثيره كبير على الحياة اليومية، لذا يُفضل استشارة طبيب عيون مبكرًا.

6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية الحدوث التفصيلية

تراكم ألفا-ساينوكلين وتكوين شوائب السيتوبلازم الزجاجية

يتراكم ألفا-سينوكلين المطوي بشكل خاطئ داخل الخلايا الدبقية قليلة التغصن مكونًا شوائب سيتوبلازمية دبقية (GCI)، مما يضعف وظيفة الخلايا الدبقية ويؤدي إلى موت الخلايا العصبية. المناطق الرئيسية لفقدان الخلايا العصبية والدبق هي الجزء الخارجي من الكرة الشاحبة، النواة المذنبة، البطامة، المادة السوداء، النواة الزيتونية السفلية، النوى الجسرية، خلايا بركنجي المخيخية، والنواة المتوسطة الوحشية للحبل الشوكي (ICC).

آلية اضطراب حركة العين

• شذوذ الرَمش (الساكاد): يؤدي خلل في الخلايا العصبية المثبطة المستمرة (omnipause neuron; ON) أو خلل في المسار المثبط من القشرة المخية عبر العقد القاعدية إلى إزالة تثبيط الخلايا العصبية النباضة. لا يستطيع المخيخ تثبيط وتحسين وظيفة حركة العين في جذع الدماغ بشكل فعال، مما يؤدي إلى اهتزازات رَمشية. ¹⁾
• التحكم المخيخي في حركة العين: يعمل المخيخ الدهليزي (الزغبة، المجاورة للزغبة، الدودة) والمناطق المجاورة (الجزء الظهري من الدودة، النواة السقفية) على تحسين معاملات الرمش، التتبع، والمنعكس الدهليزي العيني. يؤدي خلل هذه المسارات إلى تشوهات حركة العين المتعددة في ضمور الجهاز المتعدد.
• الدوائر العصبية للنظر للأعلى والأسفل: يولد النواة الخلالية للحزمة الطولية الإنسية المنقارية (riMLF) الرمشات الرأسية والدورانية، وتحافظ النواة الخلالية لكاخال (iC) على وضعية النظر الرأسية.

الفيزيولوجيا المرضية للرأرأة الرمشية (3 فرضيات)

تم اقتراح الفرضيات الثلاث التالية حول آلية حدوث الرمع العيني. ²⁾

الفرضية	الآلية المقترحة
نظرية الجسر	خلل في نواة الجسر (raphe interpositus) → إزالة تثبيط الخلايا الاندفاعية
نظرية جذع الدماغ	تغير في خصائص الغشاء المشبكي بين النواة والخلايا الاندفاعية → زيادة في الاستثارة الارتدادية بعد التثبيط
نظرية المخيخ	خلل في خلايا بوركينجي → إزالة تثبيط النواة السقفية (FN) → تثبيط قوي من FN للزيتونة السفلية (ON) → فرط نشاط الخلايا الاندفاعية

نظرية المخيخ هي الفرضية الأكثر دعمًا حاليًا، حيث أكد التصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي (fMRI) زيادة تنشيط النواة السقفية (FN). ²⁾

7. أحدث الأبحاث والتوجهات المستقبلية (تقارير المرحلة البحثية)

للمرضى: يرجى القراءة

المحتوى التالي هو في مرحلة البحث أو التجارب السريرية حاليًا، وليس علاجًا قياسيًا متاحًا في المستشفيات العامة. إنها معلومات مرجعية للمتخصصين حول التطورات الطبية المستقبلية.

تصوير α-سينوكلين PET

أبلغ ماتسوكا وآخرون (2022) عن أول دراسة PET بشرية من نوعها في العالم لتصوير آفات α-سينوكلين في الجسم الحي لدى مرضى ضمور الجهاز المتعدد باستخدام 18F-SPAL-T-06. ³⁾ تم إجراء PET على مريضين من نوع MSA-P ومريض واحد من نوع MSA-C ومتطوع سليم واحد (عمر 72 عامًا). في MSA-P، لوحظ تراكم SPAL-T-06 المتزايد في البطامة، بينما في MSA-C، لوحظ تراكم متزايد في الجسر والمادة البيضاء المخيخية والسيقان المخيخية. لم يظهر المتطوع السليم أي تراكم كبير في المناطق المقابلة. كان ثابت تفكك المسبار Kd = 2.49 نانومتر (تقارب عالٍ)، وكان الاستبدال بمثبطات MAO-A/B ضئيلًا جدًا (تأثير خارج الهدف ضئيل). تم تأكيد نمط طوبولوجي يتوافق مع نمط توزيع GCI.

هذه الدراسة هي بحث أساسي يهدف أيضًا إلى التطبيق في مرض باركنسون وخرف أجسام ليوي. من المتوقع أن تساهم في التشخيص وفهم الآليات المرضية في المستقبل.

تحليل منهجي للرأرأة الرمعية الناجمة عن الأدوية

أبلغ كانيلا وآخرون (2024) عن مراجعة منهجية للرأرأة الرمعية الناجمة عن الأدوية والسموم شملت 158 حالة من 30 مقالة، وسجلوا أول حالة من الرأرأة الرمعية الناجمة عن أمانتادين لدى مريض MSA (درجة نارانجو 7). ²⁾

تحديات سوء تطبيق التحفيز العميق للدماغ

في دراسة بأثر رجعي أجراها Badihian وآخرون (2022)، من بين 1,496 مريضًا بضمور جهازي متعدد (MSA)، خضع 12 مريضًا للتحفيز العميق للدماغ (DBS)، وكان 9 منهم مصابين بمرض باركنسون (PD) وقت الجراحة. ⁴⁾ تم ملاحظة علامات تحذيرية لمرض باركنسون غير النمطي في جميع الحالات قبل الجراحة، مما يشير إلى أهمية اختبارات الوظائف اللاإرادية قبل الجراحة. لا تزال مشكلة تشخيص MSA خطأً على أنه PD وإجراء DBS تمثل تحديًا.

Q هل تم تطبيق فحص PET لألفا-ساينوكلين عمليًا؟

A

تم الإبلاغ عن أول دراسة على البشر في عام 2022، ولا يزال في مرحلة البحث. يتم النظر في تطبيقه على مرض باركنسون وخرف أجسام ليوي في المستقبل. لا يمكن استخدامه في الممارسة السريرية العامة.

---

8. المراجع

1. Wei Y, Chen J, Lu C, et al. Multiple system atrophy with oculomotor abnormalities as a prominent manifestation: A case series. Medicine. 2023;102(25):e34008.

2. Cannilla H, Messe M, Girardin F, et al. Drug- and Toxin-Induced Opsoclonus – a Systematized Review, including a Case Report on Amantadine-Induced Opsoclonus in Multiple System Atrophy. Tremor Other Hyperkinet Mov. 2024;14(1):23, 1-18.

3. Matsuoka K, Ono M, Takado Y, et al. High-Contrast Imaging of α-Synuclein Pathologies in Living Patients with Multiple System Atrophy. Mov Disord. 2022;37(10):2159-2161.

4. Badihian N, Jackson LM, Klassen BT, et al. The Effects of Deep Brain Stimulation in Patients with Multiple System Atrophy. J Parkinsons Dis. 2022;12(8):2595-2600.

5. Wang M, Wang Y, Yang Y, et al. A case report and literature review of possible multiple system atrophy–parkinsonian type with cholinergic deficiency. CNS Neurosci Ther. 2023;29:2384-2387.