샤르코-마리-투스병

한눈에 보는 핵심 포인트

샤르코-마리-투스병(CMT)은 가장 흔한 유전성 말초신경 질환으로, 전 세계 약 260만 명이 앓고 있습니다.
원위부 근육 위축, 근력 약화 및 감각 장애가 주요 특징이며, 발에서 시작하여 서서히 근위부로 진행됩니다.
80개 이상의 원인 유전자가 확인되었으며, 약 절반은 PMP22 유전자 중복(CMT1A)이 원인입니다.
안과적으로는 시신경 위축(CMT2A 환자의 9~20%), 안구 운동 장애, 동공 이상, 망막 변화가 발생할 수 있습니다.
현재 질병 조절 약물은 없으며, 재활, 보조기 치료, 외과적 교정을 통한 대증 요법이 중심입니다.
SORD, CADM3, NEFL 등 새로운 원인 유전자가 계속 발견되고 있으며, 유전자 치료의 표적으로 주목받고 있습니다.

1. 샤르코-마리-투스병이란?

샤르코-마리-투스병(Charcot-Marie-Tooth disease; CMT)은 유전성 운동 감각 신경병증(hereditary motor and sensory neuropathy; HMSN)의 총칭입니다. 말초 신경의 수초와 축삭을 유지하는 단백질을 코딩하는 유전자의 돌연변이로 인해 발생하는 유전적으로 이질적인 질환군입니다.

가장 흔한 유전성 신경근육 질환으로, 유병률은 약 1/2,500으로 추정됩니다⁴⁾. 미국에서 약 126,000명, 전 세계적으로 약 260만 명이 이 질환을 앓고 있습니다.

분류는 전기생리학적 소견과 신경 생검 소견에 기반합니다.

CMT1 (탈수초형, 상염색체 우성): 신경전도속도(NCV)의 현저한 감소와 신경 생검에서 수초 이상을 특징으로 합니다. 상지 운동전도속도(MCV)가 38 m/s 미만이면 탈수초형으로 분류됩니다⁴⁾.
CMT2 (축삭형): 전도속도는 정상(MCV 38 m/s 이상)이나 진폭이 감소하고 만성 축삭 변성을 나타냅니다⁴⁾.
CMT3 (데제린-소타병): 유아기에 발병하는 중증 열성 유전형입니다.
CMT4 (탈수초형, 상염색체 열성): 상염색체 열성 유전의 탈수초형입니다.
중간형 (DICMTG): 탈수초형과 축삭형의 중간 특징을 보입니다(MCV 35–45 m/s)⁸⁾.

CMT 증례의 약 절반은 CMT1A이며, 17번 염색체 17p11.2의 부분 중복으로 인한 PMP22 과발현이 원인입니다.

Q CMT는 유전성 질환인가요? 가족 중에 환자가 없어도 발병할 수 있나요?

CMT는 기본적으로 유전성 질환으로, 상염색체 우성·열성·X연관 유전 형태를 보입니다. 그러나 TRPV4, MORC2, CADM3 등에서는 de novo 돌연변이(새로 발생한 돌연변이)에 의한 산발적 사례도 보고되어 있으며^1,5,6), 가족력이 없어도 발병할 수 있습니다.

2. 주요 증상과 임상 소견

자각 증상

CMT는 서서히 진행되며, 일반적으로 발부터 증상이 시작됩니다.

발의 변형 및 근력 약화: 망치발가락과 요족(pes cavus)이 발생합니다. 발가락과 발목 주변의 내재근 위축이 먼저 나타납니다.
보행 장애: 하퇴 근위축이 진행되면 발끝이 올라가지 않아 ‘닭걸음’ 같은 보행이 됩니다.
근위부로 진행: 하퇴에서 대퇴 하부, 나아가 손과 전완으로 진행됩니다.
감각 장애: 감각 소실과 심부건반사 저하가 운동 증상과 동일한 원위부에서 근위부로의 진행 패턴을 보입니다.
통증: MPZ 변이 CMT에서는 신경병성 통증(화끈거리는 통증, 전격감, 이동성 통증, 이상감각)이 주요 증상인 드문 표현형이 있으며, 문헌상 21예 중 14/20예가 성인 발병이었습니다³⁾.

임상 소견(안과적 징후)

CMT는 말초신경 질환이지만 안과적 소견을 동반할 수 있습니다.

시신경 위축: CMT의 주요 안구 병변입니다. CMT2A(MFN2 돌연변이) 환자의 9~20%에서 발생하며 HMSN-VI로 분류됩니다²⁾. 양측성, 대칭성, 서서히 진행하는 시력 저하, 색각 이상, 시신경 유두 창백을 보입니다. Leber 유전성 시신경병증(LHON)과 유사한 징후를 보이며 CMT2A의 초기 증상이 될 수 있습니다.
안구 운동 장애: 뇌신경의 탈수초는 종종 무증상입니다. 비대칭성 동안신경 마비가 CMT1A의 초기 증상이었던 증례 보고가 있습니다.
동공 이상: 동공 부등, 빛이나 약물에 반응하지 않는 축동, Argyll Robertson 유사 동공이 나타날 수 있습니다.
망막 징후: 망막층의 얇아짐, 황반 색소 변화, 색소성 망막병증(보통 외층을 침범하지 않음). 중심 또는 중심주위 암점. VEP와 망막전위도는 일반적으로 정상입니다.
각막 소견: CMT1A에서 각막 감각 저하, 각막 신경 섬유 밀도 및 길이 감소가 보고되었습니다.
청소년기 노안 및 적록축 색각 이상도 나타날 수 있습니다.

임상 소견 (전신적 징후)

유전자형에 따라 특이적인 전신 소견이 동반될 수 있습니다.

CMT2C (TRPV4 변이): 성대 마비가 빈번함 (문헌 검토 37/48예, 77%), 난청 (12/42예, 29%), 척추 측만 (10/37예, 27%)¹⁾.
CMT2Z (MORC2 변이): 소아에서 근긴장 저하, 전신 근력 약화, 발달 지연, 청력 장애, 백내장, 추체로 징후가 나타날 수 있음⁶⁾.
NEFL 변이: 요족, 감각성 실조, 청력 장애, 경직성 하반신 마비, 지적 장애가 동반될 수 있음⁸⁾.

Q CMT에서 눈에 증상이 나타날 수 있나요?

CMT2A(MFN2 돌연변이)에서는 시신경 위축이 환자의 9~20%에서 나타나며, 서서히 진행되는 시력 저하와 색각 이상을 유발합니다²⁾. 그 외에 안구 운동 장애, 동공 이상, 망막 변화가 발생할 수 있습니다. CMT2C에서는 난청(29%)도 동반됩니다¹⁾. 안과적 증상은 CMT의 초기 증상이 될 수 있으므로 주의가 필요합니다.

3. 원인 및 위험 요인

주요 원인 유전자

CMT는 말초 신경 기능을 유지하는 유전자의 돌연변이로 인해 발생하며, 현재 80개 이상의 유전자가 관련된 것으로 알려져 있습니다. 분자 표적 검사로 확진된 개인의 약 90%는 PMP22, MPZ, GDAP1, MFN2, GJB1에 돌연변이를 가지고 있습니다.

주요 원인 유전자와 아형의 대응 관계는 아래와 같습니다.

유전자	아형	유전 방식
PMP22(17p11.2 중복)	CMT1A(전체 CMT의 약 50%)	상염색체 우성
MFN2	CMT2A2(CMT2 중 가장 흔함)	상염색체 우성
GJB1	CMT1X	X-연관
MPZ	CMT1B, CMT2I, CMT2J	상염색체 우성
SORD	CMT2・dHMN	상염색체 열성

TRPV4 → CMT2C/SPSMA/dHMN. 돌연변이는 주로 ARD 영역에 있으며, p.R316C 돌연변이가 가장 흔합니다¹⁾. de novo 돌연변이 사례가 있습니다.
SORD(소르비톨 탈수소효소) → CMT2의 약 10%와 관련됨. 중국 코호트에서 전체 CMT의 1.39%(3/215), CMT2의 7.5%(3/40)를 차지하며 MFN2(37.5%) 다음으로 두 번째로 흔함⁴⁾. c.757delG(p.A253Qfs*27)가 가장 빈번한 돌연변이입니다.
MORC2 → CMT2Z. 보통 10~20세에 발병합니다. de novo 돌연변이 보고가 있습니다⁶⁾.
CADM3 → CMT2(신규 유전자). Tyr172Cys 돌연변이로 인한 상지 우세의 비전형적 표현형⁵⁾.
NEFL → CMT1F, CMT2E, DICMTG. 174예에서 34종의 병원성 변이 보고. 체세포 모자이크 첫 보고⁸⁾.
MPZ → 신경병성 통증이 주요 증상인 드문 표현형 포함³⁾.

유전 양식

상염색체 우성: 대부분의 CMT1 및 CMT2.
상염색체 열성: CMT4, SORD 변이 CMT2.
X-연관: GJB1 돌연변이(CMT1X).
새로운 돌연변이: TRPV4, MORC2, CADM3에서 보고됨^1,5,6).

Q CMT의 원인 유전자는 어떻게 확인되나요?

먼저 신경전도속도 검사로 탈수초형과 축삭형을 구별한 후, 분자 표적 검사(유전자 검사)를 시행합니다. 약 90%의 증례는 PMP22, MPZ, GDAP1, MFN2, GJB1 검사로 원인 돌연변이가 확인됩니다. 차세대 염기서열 분석(NGS) 및 전장 엑솜 분석(WES)의 발전으로 SORD, CADM3, NEFL 등 새로운 원인 유전자가 계속 발견되고 있습니다^4,5,8).

4. 진단 및 검사 방법

CMT의 진단은 단계적으로 진행됩니다.

병력 청취 및 신체 검사: 표현형을 기술하고 아형 분류 방향을 결정합니다.
가족력 확인: 유전 양식 확인 및 안과적 징후 조기 발견에 유용합니다.
전기생리학적 검사: 신경전도속도(NCV) 측정이 필수입니다. MCV <38 m/s → 탈수초형, ≥38 m/s → 축삭형⁴⁾. 중간형은 35–45 m/s³⁾.
유전자 검사: 원인 변이 확인 및 유전 상담에 필수적입니다. NGS를 이용한 다중 유전자 패널, 미진단 사례에서는 WES가 유용합니다⁵⁾.
신경 생검: 대부분의 경우 불필요. 시행 시 유수 섬유 밀도 감소, 가짜 양파구 등을 평가합니다.

안과 검사

안저 검사: 시신경 위축, 유두 주위 혈관의 세경화, 색소성 망막증, 망막 신경 섬유층(RNFL) 얇아짐을 평가합니다.
VEP/망막전위도: 일반적으로 정상. 시신경 위축 예에서는 변화가 발생할 수 있습니다.
MRI: CMT2A2에서 시신경로 위축, 피질하 백질, 중소뇌각~소뇌 백질의 FLAIR 고신호를 보일 수 있습니다²⁾.

감별 진단

CMT 자체의 다른 유형(유형 간 실질적 중복 있음)
다른 유전성 신경병증, 원위부 근육병증, 하위 운동 뉴런 질환
경직성 하반신 마비, 유전성 운동실조증, 미토콘드리아 뇌근병증
Leigh 증후군(CMT2Z/MORC2 돌연변이에서 MRI 소견 유사) ⁶⁾
만성 진행성 외안근 마비(CPEO), 중증 근무력증(안근형), 근긴장성 이영양증

5. 표준 치료법

현재 CMT에 대한 질병 조절 약물 요법은 존재하지 않습니다. 치료는 대증 요법 및 지지 요법이 중심이며, 다학제 협력 접근이 중요합니다.

물리 치료(재활): 근력 유지, 관절 가동 범위 확보 및 보행 기능 유지를 목표로 합니다.
보조기 치료(AFO: 족관절 보조기): 족관절 안정화 및 보행 개선에 유용합니다⁵⁾.
수술적 교정: 건 이전술 또는 관절 고정술 등을 통한 뼈 변형 교정⁵⁾.
다학제 협력: 주치의, 외과의, 보조기사, 물리치료사, 유전 상담사로 구성된 팀 접근이 이상적입니다.

최상의 진료법이 확립되지 않았으므로, 개별 환자의 증상 및 진행 정도에 따른 맞춤형 대응이 필요합니다.

Q CMT에 효과적인 약물이 있나요?

현재로서는 질병 조절 약물이 없으며, 대증 요법 및 지지 요법이 중심입니다. 재활, 보조기 요법, 외과적 교정을 결합한 다학제 협력 접근법이 기본입니다. 아스코르브산(비타민 C)의 무작위 대조 시험에서는 유의한 효과가 나타나지 않았습니다. SOLD 변이에 대한 알도스 환원효소 억제제 등 치료 가능성에 대한 연구가 여러 진행 중이며, 「최신 연구와 향후 전망」 항목을 참조하십시오.

6. 병태생리학·상세한 발병 기전

CMT는 유전자형에 따라 병태 기전이 크게 다릅니다.

탈수초형(CMT1)의 기전

말초 수초의 생성 및 유지 결함이 신경 전도 속도 저하를 초래합니다. PMP22 과발현(CMT1A) 또는 MPZ 돌연변이(CMT1B)로 인한 수초 구조 이상이 기본 병태입니다.

축삭형(CMT2)의 주요 분자 기전

미토콘드리아 장애

MFN2 돌연변이(CMT2A2): 미토콘드리아 외막의 미토푸신 2 이상으로 미토콘드리아 융합이 손상됩니다.

부검 소견: 말초 신경 및 시신경의 미토콘드리아가 비정상적으로 응집되고 원형화됩니다²⁾.

계통성 변성 패턴: 긴 경로일수록 변성이 심하며, 말초에서 근위부로 ‘근위-원위 구배’가 역전되는 양상을 보입니다²⁾.

이온 채널 이상

TRPV4 돌연변이(CMT2C): 비선택적 Ca²⁺ 투과성 양이온 채널의 기능 획득 돌연변이.

기전: Ca²⁺ 채널 활성 증가 및 PI(4,5)P2 결합 소실 → Ca²⁺ 과부하 → 축삭 미토콘드리아 수송 장애 및 축삭 변성¹⁾. 신경병증 돌연변이는 RhoA 결합을 손상시키고 신경돌기 신장을 억제합니다¹⁾.

축삭-신경교 상호작용

CADM3 돌연변이: 축삭의 CADM3와 슈반세포의 CADM4 결합이 주요 축삭-신경교 접착을 매개합니다.

Tyr172Cys 돌연변이: 새로운 이황화 결합을 생성하여 단백질 구조를 변화시킵니다. 돌연변이 단백질은 소포체에 머물러 세포 표면 발현이 감소합니다⁵⁾.

소르비톨 대사 장애(SORD 돌연변이)

소르비톨 탈수소효소의 기능 상실로 소르비톨이 축적됩니다. 당뇨병 마우스 모델에서도 좌골 신경에 소르비톨 축적으로 인한 신경병증이 유발됩니다⁴⁾. 일부 증례에서는 근육 생검에서 데스민 양성 봉입체(잉여 단백질 근육병증 유사 소견)가 확인되며, 표현형 스펙트럼은 근육병증까지 확장됩니다⁷⁾.

염색질 리모델링 장애(MORC2 돌연변이, CMT2Z)

MORC2는 DNA 의존성 ATPase를 코딩하며, 후성유전적 침묵, 염색질 리모델링, DNA 복구, 전사 조절에 관여합니다. 일부 돌연변이는 MRI에서 Leigh 증후군 유사 병변을 보이지만, 말초혈액 미토콘드리아 기능은 정상으로 미토콘드리아 질환과는 다른 기전에 의한 것입니다⁶⁾.

신경섬유 이상(NEFL 돌연변이)

뉴로필라멘트 경쇄는 축삭의 구조적 안정성과 직경 유지에 필수적입니다. 우성 돌연변이는 gain-of-function으로 뉴로필라멘트 조립과 세포 내 소기관 수송을 손상시키고, 열성 돌연변이는 loss-of-function으로 NF 네트워크를 결여시킵니다⁸⁾.

시각 경로의 변성 (CMT2A2 부검 소견)

Hayashi 등(2023)은 MFN2 p.Arg364Trp 돌연변이를 가진 2예의 부검에서 시신경의 현저한 위축과 수초화 섬유 소실, 외측 슬상체의 심각한 신경 세포 소실, 일차 시각 피질 IV층의 대형 신경 세포 중등도 소실을 확인했습니다²⁾. 말초 신경뿐만 아니라 시각 경로 전체의 계통적 변성이 입증되었습니다.

7. 최신 연구와 향후 전망 (연구 단계의 보고)

새로운 유전자 및 치료 표적의 동정

Rebelo 등(2021)은 CADM3 유전자 변이가 상지 우세의 비정형 CMT2를 유발한다고 보고했습니다 ⁵⁾. 축삭의 CADM3와 슈반세포의 CADM4 상호작용을 통한 축삭-신경교 접착 장애라는 새로운 병태 메커니즘을 제시하며, 이 경로가 새로운 치료 전략의 기반이 될 수 있다고 지적했습니다.

SORD 변이에 대한 약물 치료 및 유전자 치료

알도스 환원효소 억제제: 소르비톨 축적을 억제하여 신경병증을 개선할 가능성이 있습니다 ⁷⁾.
염기 편집 유전자 치료: c.757delG와 같은 특정 변이에 대한 유전자 수준의 교정이 검토되고 있습니다 ⁴⁾.

NEFL 모자이크 현상과 유전 상담에 대한 시사점

Della Marina 등(2024)은 NEFL 돌연변이의 15% 체세포 모자이크 현상이 신경근육 증상을 유발한다고 처음 보고했습니다⁸⁾. 체세포 모자이크 현상도 임상적으로 발병할 수 있다는 발견은 유전 상담에서 병적 의미 평가에 중요한 시사점을 제공합니다.

CMT2A2의 중추신경 변성

MFN2 돌연변이 CMT2A2의 부검 연구를 통해 말초신경뿐만 아니라 시각 경로, 척수 후삭 등 다계통의 중추신경 변성이 밝혀졌습니다²⁾. 이는 CMT를 말초신경 질환으로만 보는 관점을 재고하게 하는 발견입니다.

실험적 치료(동물 모델 및 시험관 내)

프로게스테론 길항제, 신경영양인자, 아스코르브산(비타민 C), 커큐민이 실험 모델에서 조사되었지만, 아스코르브산의 무작위 대조 시험에서는 유의한 효과가 나타나지 않았습니다.

8. 참고문헌

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Gemignani F, Percesepe A, Gualandi F, et al. Charcot-Marie-Tooth Disease with Myelin Protein Zero Mutation Presenting as Painful, Predominant Small-Fiber Neuropathy. Int J Mol Sci. 2024;25:1654.
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Rebelo AP, Cortese A, Abraham A, et al. A CADM3 variant causes Charcot-Marie-Tooth disease with marked upper limb involvement. Brain. 2021;144:1197-1213.
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Massucco S, Gemelli C, Bellone E, et al. Skeletal muscle involvement in biallelic SORD mutations: case report and review of the literature. Acta Myol. 2023;42:113-117.
Della Marina A, Hentschel A, Czech A, et al. Novel Genetic and Biochemical Insights into the Spectrum of NEFL-Associated Phenotypes. J Neuromuscul Dis. 2024;11:625-645.