A doença de Charcot-Marie-Tooth (CMT) é um termo geral para neuropatia sensitivo-motora hereditária (HMSN). É um grupo de doenças geneticamente heterogêneas, causadas por mutações em genes que codificam proteínas da mielina e do axônio que mantêm a função dos nervos periféricos.
É a doença neuromuscular hereditária mais comum, com prevalência estimada em cerca de 1 em 2.500 pessoas4). Estima-se que 126.000 pessoas nos EUA e cerca de 2,6 milhões em todo o mundo sejam afetadas.
A classificação é baseada em achados eletrofisiológicos e de biópsia do nervo.
Cerca de metade dos casos de CMT são CMT1A, causada pela superexpressão de PMP22 devido a uma duplicação parcial no cromossomo 17p11.2.
CMT é basicamente uma doença hereditária, com padrões de herança autossômica dominante, recessiva ou ligada ao X. No entanto, casos esporádicos devido a mutações de novo (novas mutações) foram relatados em TRPV4, MORC2, CADM3, entre outros1,5,6), podendo ocorrer mesmo sem histórico familiar.
A CMT progride lentamente, geralmente começando pelos pés.
Embora a CMT seja uma doença do nervo periférico, pode apresentar achados oftalmológicos.
Alguns genótipos podem estar associados a achados sistêmicos característicos.
Na CMT2A (mutação MFN2), a atrofia óptica aparece em 9–20% dos pacientes, causando perda visual lentamente progressiva e anormalidades na visão de cores 2). Além disso, podem ocorrer distúrbios da motilidade ocular, anormalidades pupilares e alterações retinianas. Na CMT2C, também há associação com perda auditiva (29%) 1). Os sintomas oftalmológicos podem ser a manifestação inicial da CMT, portanto, atenção é necessária.
A CMT é causada por mutações em genes que mantêm a função dos nervos periféricos, e atualmente mais de 80 genes estão implicados. Cerca de 90% dos indivíduos diagnosticados por teste molecular apresentam mutações em PMP22, MPZ, GDAP1, MFN2 e GJB1.
A correspondência entre os principais genes causadores e os subtipos é mostrada abaixo.
| Gene | Subtipo | Padrão de Herança |
|---|---|---|
| PMP22 (duplicação 17p11.2) | CMT1A (cerca de 50% de todos os CMT) | Autossômico dominante |
| MFN2 | CMT2A2 (mais frequente entre CMT2) | Autossômico dominante |
| GJB1 | CMT1X | Ligado ao X |
| MPZ | CMT1B, CMT2I, CMT2J | Autossômico dominante |
| SORD | CMT2·dHMN | Autossômico recessivo |
Primeiro, um teste de velocidade de condução nervosa é realizado para distinguir entre os tipos desmielinizante e axonal, seguido por um teste genético direcionado. Em cerca de 90% dos casos, a mutação causadora é identificada por testes de PMP22, MPZ, GDAP1, MFN2 e GJB1. Com o avanço do sequenciamento de próxima geração (NGS) e do sequenciamento completo do exoma (WES), novos genes causadores como SORD, CADM3 e NEFL continuam sendo descobertos4,5,8).
O diagnóstico da CMT é feito de forma gradual.
Atualmente, não existe terapia medicamentosa modificadora da doença (disease-modifying drug therapy) para CMT. O tratamento é centrado em terapia sintomática e de suporte, sendo importante uma abordagem multidisciplinar.
Como não há uma prática padrão estabelecida, é necessária uma abordagem individualizada de acordo com os sintomas e o estágio de progressão de cada paciente.
Atualmente, não existem medicamentos modificadores da doença, e o tratamento é centrado em terapia sintomática e de suporte. A abordagem multidisciplinar combinando reabilitação, terapia com órteses e correção cirúrgica é a base. Ensaios randomizados com ácido ascórbico (vitamina C) não mostraram efeito significativo. Pesquisas sobre potenciais terapias estão em andamento, como inibidores da aldose redutase para mutação SOLD; consulte a seção Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras.
A CMT tem mecanismos fisiopatológicos que variam amplamente de acordo com o genótipo.
Defeitos na produção e manutenção da bainha de mielina periférica levam à redução da velocidade de condução nervosa. A patologia básica são anormalidades na estrutura da mielina devido à superexpressão de PMP22 (CMT1A) ou mutações no MPZ (CMT1B).
Disfunção mitocondrial
Mutação MFN2 (CMT2A2): Anormalidade na mitofusina 2 da membrana externa mitocondrial prejudica a fusão mitocondrial.
Achados de autópsia: As mitocôndrias nos nervos periféricos e no nervo óptico agregam-se anormalmente e tornam-se esféricas2).
Padrão de degeneração sistêmica: Quanto mais longo o trajeto, mais grave a degeneração, com um padrão de “gradiente proximal-distal” invertido da periferia para a proximal 2).
Anormalidade dos canais iônicos
Mutação TRPV4 (CMT2C): Mutação de ganho de função em canal catiônico não seletivo permeável a Ca²⁺.
Mecanismo: Aumento da atividade do canal de Ca²⁺ e perda de ligação a PI(4,5)P2 → sobrecarga de Ca²⁺ → comprometimento do transporte mitocondrial axonal e degeneração axonal 1). Mutações de neuropatia prejudicam a ligação a RhoA e inibem o alongamento de neuritos 1).
Interação axônio-glia
Mutação CADM3: A ligação do CADM3 axonal ao CADM4 das células de Schwann medeia a adesão principal axônio-glia.
Mutação Tyr172Cys: Gera uma nova ponte dissulfeto e altera a estrutura proteica. A proteína mutante retém-se no retículo endoplasmático e a expressão na superfície celular diminui5).
O sorbitol acumula-se devido à perda de função da enzima sorbitol desidrogenase. Em modelo de camundongo diabético, o acúmulo de sorbitol no nervo ciático induz neuropatia4). Em alguns casos, a biópsia muscular revela inclusões positivas para desmina (achados semelhantes à miopatia por excesso de proteína), e o espectro fenotípico se estende à miopatia7).
MORC2 codifica uma ATPase dependente de DNA, envolvida no silenciamento epigenético, remodelação da cromatina, reparo do DNA e regulação da transcrição. Em algumas mutações, a RM mostra lesões semelhantes à síndrome de Leigh, mas a função mitocondrial no sangue periférico é normal, indicando um mecanismo diferente da doença mitocondrial6).
A cadeia leve do neurofilamento é essencial para a estabilidade estrutural do axônio e manutenção do seu diâmetro. Mutações dominantes (gain-of-function) prejudicam a montagem do neurofilamento e o transporte de organelas intracelulares, enquanto mutações recessivas (loss-of-function) causam ausência da rede de NF 8).
Hayashi et al. (2023) em autópsias de dois casos com mutação MFN2 p.Arg364Trp confirmaram atrofia acentuada do nervo óptico e perda de fibras mielinizadas, perda neuronal grave no corpo geniculado lateral e perda moderada de neurônios grandes na camada IV do córtex visual primário 2). Isso demonstrou degeneração sistêmica de toda a via visual, não apenas dos nervos periféricos.
Rebelo et al. (2021) relataram que a mutação no gene CADM3 causa CMT2 atípica com predominância em membros superiores5). Eles demonstraram um novo mecanismo patológico de adesão axônio-glia prejudicada através da interação entre CADM3 no axônio e CADM4 nas células de Schwann, e indicaram que essa via pode ser a base para novas estratégias terapêuticas.
Della Marina et al. (2024) relataram pela primeira vez que um mosaicismo somático de 15% da mutação NEFL causa sintomas neuromusculares 8). A descoberta de que mesmo o mosaicismo somático pode se manifestar clinicamente fornece insights importantes para avaliar a significância patológica no aconselhamento genético.
Um estudo de autópsia da CMT2A2 por mutação MFN2 revelou degeneração do sistema nervoso central multissistêmica, envolvendo não apenas nervos periféricos, mas também a via visual e o funículo posterior da medula espinhal 2). Essa descoberta leva a repensar a CMT como uma doença exclusivamente de nervos periféricos.
Antagonistas da progesterona, fatores neurotróficos, ácido ascórbico (vitamina C) e curcumina foram investigados em modelos experimentais, mas ensaios clínicos randomizados com ácido ascórbico não mostraram efeito significativo.
Chen H, Sun C, Zheng Y, et al. A TRPV4 mutation caused Charcot-Marie-Tooth disease type 2C with scapuloperoneal muscular atrophy overlap syndrome and scapuloperoneal spinal muscular atrophy in one family: a case report and literature review. BMC Neurol. 2023;23:250.
Hayashi H, Saito R, Tanaka H, et al. Clinicopathologic features of two unrelated autopsied patients with Charcot-Marie-Tooth disease carrying MFN2 gene mutation. Acta Neuropathol Commun. 2023;11:207.
Gemignani F, Percesepe A, Gualandi F, et al. Charcot-Marie-Tooth Disease with Myelin Protein Zero Mutation Presenting as Painful, Predominant Small-Fiber Neuropathy. Int J Mol Sci. 2024;25:1654.
Yuan RY, Ye ZL, Zhang XR, et al. Evaluation of SORD mutations as a novel cause of Charcot-Marie-Tooth disease. Ann Clin Transl Neurol. 2021;8:266-270.
Rebelo AP, Cortese A, Abraham A, et al. A CADM3 variant causes Charcot-Marie-Tooth disease with marked upper limb involvement. Brain. 2021;144:1197-1213.
Yang H, Yang S, Kang Q, et al. MORC2 gene de novo mutation leads to Charcot-Marie-Tooth disease type 2Z: a pediatric case report and literature review. Medicine. 2021;100:e27208.
Massucco S, Gemelli C, Bellone E, et al. Skeletal muscle involvement in biallelic SORD mutations: case report and review of the literature. Acta Myol. 2023;42:113-117.
Della Marina A, Hentschel A, Czech A, et al. Novel Genetic and Biochemical Insights into the Spectrum of NEFL-Associated Phenotypes. J Neuromuscul Dis. 2024;11:625-645.
