بیماری شارکو-ماری-توث (Charcot-Marie-Tooth disease; CMT) یک اصطلاح کلی برای نوروپاتی حرکتی و حسی ارثی (hereditary motor and sensory neuropathy; HMSN) است. این بیماری گروهی از اختلالات ناهمگن ژنتیکی است که در اثر جهش در ژنهای کدکننده پروتئینهای میلین و آکسون که برای عملکرد عصب محیطی ضروری هستند، ایجاد میشود.
شایعترین بیماری عصبی-عضلانی ارثی است و شیوع آن حدود 1 در 2500 نفر تخمین زده میشود4). در ایالات متحده حدود 126,000 نفر و در سراسر جهان حدود 2.6 میلیون نفر به این بیماری مبتلا هستند.
طبقهبندی بر اساس یافتههای الکتروفیزیولوژیک و بیوپسی عصب انجام میشود.
حدود نیمی از موارد CMT از نوع CMT1A هستند که ناشی از افزایش بیان PMP22 به دلیل مضاعفشدن جزئی در کروموزوم 17 در ناحیه 17p11.2 است.
CMT اساساً یک بیماری ارثی است و الگوهای وراثت اتوزومال غالب، مغلوب و وابسته به X را نشان میدهد. با این حال، موارد پراکنده ناشی از جهشهای de novo (جهشهای جدید) در ژنهایی مانند TRPV4، MORC2 و CADM3 نیز گزارش شده است1,5,6)، بنابراین حتی بدون سابقه خانوادگی نیز ممکن است بروز کند.
CMT به آرامی پیشرفت میکند و معمولاً علائم از پاها شروع میشود.
اگرچه CMT یک بیماری اعصاب محیطی است، اما ممکن است با یافتههای چشمی همراه باشد.
بسته به ژنوتیپ، ممکن است علائم سیستمیک خاصی همراه باشد.
در CMT2A (جهش MFN2)، آتروفی عصب بینایی در ۹ تا ۲۰٪ بیماران رخ میدهد و باعث کاهش تدریجی بینایی و اختلال در تشخیص رنگ میشود 2). همچنین ممکن است اختلال حرکات چشم، ناهنجاری مردمک و تغییرات شبکیه ایجاد شود. در CMT2C، کاهش شنوایی (۲۹٪) نیز همراه است 1). علائم چشمی ممکن است اولین تظاهر CMT باشند، بنابراین توجه لازم است.
CMT در اثر جهش در ژنهای حفظ عملکرد عصب محیطی ایجاد میشود و در حال حاضر بیش از ۸۰ ژن در آن نقش دارند. حدود ۹۰٪ افراد با تشخیص قطعی از طریق آزمایش مولکولی، جهش در PMP22، MPZ، GDAP1، MFN2 یا GJB1 دارند.
مطابقت ژنهای اصلی عامل و زیرگروهها در زیر نشان داده شده است.
| ژن | زیرگروه | الگوی توارث |
|---|---|---|
| PMP22 (تکرار 17p11.2) | CMT1A (حدود 50% از کل CMT) | اتوزومال غالب |
| MFN2 | CMT2A2 (شایعترین در CMT2) | اتوزومال غالب |
| GJB1 | CMT1X | وابسته به X |
| MPZ | CMT1B، CMT2I، CMT2J | اتوزومال غالب |
| SORD | CMT2·dHMN | اتوزومال مغلوب |
ابتدا با آزمایش سرعت هدایت عصبی، نوع دمیلینه یا آکسونی تشخیص داده میشود، سپس آزمایش ژنتیک هدفمند انجام میگیرد. در حدود 90% موارد، جهشهای عامل با آزمایش PMP22، MPZ، GDAP1، MFN2 و GJB1 شناسایی میشوند. با پیشرفت توالییابی نسل بعدی (NGS) و توالییابی کل اگزوم (WES)، ژنهای جدید عامل مانند SORD، CADM3 و NEFL به طور مداوم کشف میشوند4,5,8).
تشخیص CMT به صورت مرحلهای انجام میشود.
در حال حاضر هیچ داروی اصلاحکننده بیماری (disease-modifying drug therapy) برای CMT وجود ندارد. درمان عمدتاً بر درمان علامتی و حمایتی متمرکز است و رویکرد تیمی چندتخصصی اهمیت دارد.
از آنجایی که بهترین روش درمانی مشخص نشده است، رویکرد فردی بر اساس علائم و پیشرفت بیماری هر بیمار ضروری است.
در حال حاضر هیچ داروی اصلاحکننده بیماری وجود ندارد و درمان عمدتاً علامتی و حمایتی است. رویکرد اصلی ترکیبی از توانبخشی، ارتز و جراحی اصلاحی با همکاری تیم چندتخصصی است. کارآزماییهای تصادفی شده با اسید اسکوربیک (ویتامین C) اثر قابل توجهی نشان ندادند. تحقیقات در مورد درمانهای بالقوه، از جمله مهارکنندههای آلدوز ردوکتاز برای جهش SORD، در حال انجام است. به بخش «آخرین تحقیقات و چشماندازهای آینده» مراجعه کنید.
مکانیسم بیماریزایی CMT بسته به ژنوتیپ بسیار متفاوت است.
نقص در تولید و نگهداری غلاف میلین محیطی منجر به کاهش سرعت هدایت عصبی میشود. ناهنجاری ساختاری غلاف میلین ناشی از بیان بیش از حد PMP22 (CMT1A) یا جهش MPZ (CMT1B) اساس پاتولوژیک است.
اختلال میتوکندری
جهش MFN2 (CMT2A2): ناهنجاری در میتوفوسین 2 غشای خارجی میتوکندری باعث اختلال در همجوشی میتوکندری میشود.
یافتههای کالبدگشایی: میتوکندریهای اعصاب محیطی و عصب بینایی به طور غیرطبیعی تجمع یافته و گرد میشوند2).
الگوی تخریب سیستمیک: هرچه مسیر طولانیتر باشد، تخریب شدیدتر است و الگوی «شیب نزدیک-دور» از محیط به سمت نزدیک معکوس میشود2).
ناهنجاری کانال یونی
جهش TRPV4 (CMT2C): جهش افزایش عملکرد در کانال کاتیونی غیرانتخابی نفوذپذیر به Ca²⁺.
مکانیسم: افزایش فعالیت کانال Ca²⁺ و از دست دادن اتصال PI(4,5)P2 → اضافه بار Ca²⁺ → اختلال در انتقال میتوکندری آکسونی و تخریب آکسون1). جهشهای نوروپاتی اتصال RhoA را مختل کرده و از رشد نوریت جلوگیری میکنند1).
برهمکنش آکسون-گلیا
جهش CADM3: اتصال CADM3 در آکسون و CADM4 در سلول شوان باعث چسبندگی اصلی آکسون-گلیا میشود.
جهش Tyr172Cys: یک پیوند دیسولفیدی جدید ایجاد کرده و ساختار پروتئین را تغییر میدهد. پروتئین جهشیافته در شبکه آندوپلاسمی باقی مانده و بیان سطح سلولی کاهش مییابد5).
با از دست دادن عملکرد آنزیم سوربیتول دهیدروژناز، سوربیتول تجمع مییابد. در مدل موش دیابتی نیز تجمع سوربیتول در عصب سیاتیک باعث نوروپاتی میشود4). در برخی موارد، در بیوپسی عضله اجسام انکلوژن دسمین مثبت (یافتههای شبه میوپاتی پروتئین اضافی) مشاهده شده است و طیف فنوتیپی تا میوپاتی گسترش مییابد7).
MORC2 کدکننده ATPase وابسته به DNA است و در خاموشی اپیژنتیکی، بازسازی کروماتین، ترمیم DNA و تنظیم رونویسی نقش دارد. برخی جهشها در MRI ضایعات شبه سندرم Leigh را نشان میدهند، اما عملکرد میتوکندری خون محیطی طبیعی است و مکانیسم آن با بیماری میتوکندری متفاوت است6).
زنجیره سبک نوروفیلامنت برای پایداری ساختاری و حفظ قطر آکسون ضروری است. جهشهای غالب با افزایش عملکرد (gain-of-function) باعث اختلال در تجمع نوروفیلامنت و انتقال اندامکهای درون سلولی میشوند، در حالی که جهشهای مغلوب با کاهش عملکرد (loss-of-function) منجر به فقدان شبکه نوروفیلامنت میشوند 8).
هایاشی و همکاران (2023) در کالبدگشایی دو مورد با جهش p.Arg364Trp در MFN2، آتروفی قابل توجه عصب بینایی و از دست دادن فیبرهای میلیندار، کاهش شدید سلولهای عصبی در جسم زانویی جانبی، و کاهش متوسط سلولهای عصبی بزرگ در لایه IV قشر بینایی اولیه را تأیید کردند 2). این نشاندهنده دژنراسیون سیستمیک نه تنها در اعصاب محیطی بلکه در کل مسیر بینایی است.
Rebelo و همکاران (2021) گزارش کردند که جهش در ژن CADM3 باعث CMT2 غیرمعمول با غلبه در اندام فوقانی میشود 5). آنها مکانیسم پاتولوژیک جدیدی از اختلال در چسبندگی آکسون-گلیا را از طریق برهمکنش CADM3 در آکسون و CADM4 در سلولهای شوان نشان دادند و اشاره کردند که این مسیر میتواند پایهای برای استراتژیهای درمانی جدید باشد.
دلا مارینا و همکاران (2024) برای اولین بار گزارش کردند که موزاییک سوماتیک 15% از جهش NEFL باعث علائم عصبی-عضلانی میشود 8). این یافته که حتی موزاییک سوماتیک نیز میتواند از نظر بالینی تظاهر کند، پیامد مهمی برای ارزیابی اهمیت بیماریزایی در مشاوره ژنتیک دارد.
مطالعات کالبدشکافی در CMT2A2 ناشی از جهش MFN2 نشان داده است که علاوه بر اعصاب محیطی، تخریب عصبی مرکزی در مسیرهای بینایی و طناب خلفی نخاع نیز رخ میدهد 2). این یافته ما را به بازنگری در نگاه به CMT صرفاً به عنوان یک بیماری اعصاب محیطی دعوت میکند.
آنتاگونیستهای پروژسترون، فاکتورهای نوروتروفیک، اسید اسکوربیک (ویتامین C) و کورکومین در مدلهای تجربی بررسی شدهاند، اما کارآزمایی تصادفیسازی شده با اسید اسکوربیک اثر معنیداری نشان نداده است.
Chen H, Sun C, Zheng Y, et al. A TRPV4 mutation caused Charcot-Marie-Tooth disease type 2C with scapuloperoneal muscular atrophy overlap syndrome and scapuloperoneal spinal muscular atrophy in one family: a case report and literature review. BMC Neurol. 2023;23:250.
Hayashi H, Saito R, Tanaka H, et al. Clinicopathologic features of two unrelated autopsied patients with Charcot-Marie-Tooth disease carrying MFN2 gene mutation. Acta Neuropathol Commun. 2023;11:207.
Gemignani F, Percesepe A, Gualandi F, et al. Charcot-Marie-Tooth Disease with Myelin Protein Zero Mutation Presenting as Painful, Predominant Small-Fiber Neuropathy. Int J Mol Sci. 2024;25:1654.
Yuan RY, Ye ZL, Zhang XR, et al. Evaluation of SORD mutations as a novel cause of Charcot-Marie-Tooth disease. Ann Clin Transl Neurol. 2021;8:266-270.
Rebelo AP, Cortese A, Abraham A, et al. A CADM3 variant causes Charcot-Marie-Tooth disease with marked upper limb involvement. Brain. 2021;144:1197-1213.
Yang H, Yang S, Kang Q, et al. MORC2 gene de novo mutation leads to Charcot-Marie-Tooth disease type 2Z: a pediatric case report and literature review. Medicine. 2021;100:e27208.
Massucco S, Gemelli C, Bellone E, et al. Skeletal muscle involvement in biallelic SORD mutations: case report and review of the literature. Acta Myol. 2023;42:113-117.
Della Marina A, Hentschel A, Czech A, et al. Novel Genetic and Biochemical Insights into the Spectrum of NEFL-Associated Phenotypes. J Neuromuscul Dis. 2024;11:625-645.
