Болезнь Шарко–Мари–Тута (Charcot-Marie-Tooth disease; CMT) — это общее название наследственных моторно-сенсорных нейропатий (hereditary motor and sensory neuropathy; HMSN). Это группа генетически гетерогенных заболеваний, вызванных мутациями в генах, кодирующих белки миелина и аксонов, необходимые для поддержания функции периферических нервов.
Наиболее частое наследственное нервно-мышечное заболевание, распространенность оценивается примерно 1 на 2500 4). В США страдают около 126 000 человек, во всем мире — около 2,6 миллиона.
Классификация основана на электрофизиологических данных и результатах биопсии нерва.
Около половины случаев БШМТ составляют БШМТ1A, вызванные частичной дупликацией хромосомы 17p11.2, приводящей к избыточной экспрессии PMP22.
CMT в основном является наследственным заболеванием и может наследоваться по аутосомно-доминантному, аутосомно-рецессивному или X-сцепленному типу. Однако сообщается о спорадических случаях, вызванных de novo мутациями (вновь возникшими мутациями) в генах TRPV4, MORC2, CADM3 и других 1,5,6), поэтому заболевание может развиться и при отсутствии семейного анамнеза.
Болезнь Шарко-Мари-Тута прогрессирует медленно, обычно начинаясь со стоп.
Хотя CMT является заболеванием периферических нервов, оно может сопровождаться офтальмологическими проявлениями.
В зависимости от генотипа могут наблюдаться специфические системные проявления.
При CMT2A (мутация MFN2) атрофия зрительного нерва встречается у 9–20% пациентов, вызывая медленно прогрессирующее снижение зрения и нарушение цветоощущения 2). Также могут возникать нарушения подвижности глаз, аномалии зрачков и изменения сетчатки. При CMT2C также наблюдается потеря слуха (29%) 1). Офтальмологические симптомы могут быть первым проявлением CMT, поэтому требуется внимание.
CMT возникает из-за мутаций в генах, поддерживающих функцию периферических нервов, и в настоящее время известно более 80 вовлеченных генов. Около 90% лиц с подтвержденным молекулярно-таргетным тестированием имеют мутации в PMP22, MPZ, GDAP1, MFN2 и GJB1.
Соответствие основных генов-причин и подтипов показано ниже.
| Ген | Подтип | Тип наследования |
|---|---|---|
| PMP22 (дупликация 17p11.2) | CMT1A (около 50% всех CMT) | Аутосомно-доминантный |
| MFN2 | CMT2A2 (наиболее частый среди CMT2) | Аутосомно-доминантный |
| GJB1 | CMT1X | X-сцепленный |
| MPZ | CMT1B, CMT2I, CMT2J | Аутосомно-доминантный |
| SORD | CMT2·dHMN | Аутосомно-рецессивный |
Сначала с помощью исследования скорости нервной проводимости определяют демиелинизирующий или аксональный тип, затем проводят молекулярно-целевое тестирование (генетическое тестирование). Примерно в 90% случаев причинные мутации выявляются при исследовании генов PMP22, MPZ, GDAP1, MFN2, GJB1. Благодаря прогрессу в секвенировании нового поколения (NGS) и полном экзомном секвенировании (WES) продолжается открытие новых генов-причин, таких как SORD, CADM3, NEFL4,5,8).
Диагностика ШМТ проводится поэтапно.
В настоящее время не существует препаратов, модифицирующих течение болезни (disease-modifying drug therapy) для ШМТ. Лечение в основном симптоматическое и поддерживающее, важен мультидисциплинарный подход.
Поскольку наилучшая практика не установлена, требуется индивидуальный подход в зависимости от симптомов и степени прогрессирования заболевания у каждого пациента.
На данный момент болезнь-модифицирующих препаратов не существует, основное внимание уделяется симптоматической и поддерживающей терапии. Основой является мультидисциплинарный подход, сочетающий реабилитацию, ортезирование и хирургическую коррекцию. Рандомизированные контролируемые исследования аскорбиновой кислоты (витамина C) не показали значимого эффекта. Исследования терапевтических возможностей продолжаются, например, изучаются ингибиторы альдозоредуктазы при мутации SOLD; см. раздел «Последние исследования и будущие перспективы».
Механизмы патогенеза БШТ значительно различаются в зависимости от генотипа.
Дефекты продукции и поддержания периферического миелина приводят к снижению скорости проведения нервного импульса. Основным патологическим состоянием является нарушение структуры миелина, вызванное гиперэкспрессией PMP22 (CMT1A) или мутацией MPZ (CMT1B).
Митохондриальная дисфункция
Мутация MFN2 (CMT2A2): нарушение слияния митохондрий из-за аномалии митофузина 2 на внешней мембране митохондрий.
Данные аутопсии: митохондрии периферических нервов и зрительного нерва аномально агрегируются и округляются2).
Характер системной дегенерации: дегенерация более выражена в длинных путях, с обратным «проксимально-дистальным градиентом» от периферии к проксимальным отделам2).
Аномалии ионных каналов
Мутация TRPV4 (CMT2C): мутация с усилением функции неселективного катионного канала, проницаемого для Ca²⁺.
Механизм: усиление активности Ca²⁺-канала и потеря связывания PI(4,5)P2 → перегрузка Ca²⁺ → нарушение аксонального транспорта митохондрий и аксональная дегенерация1). Мутации, вызывающие нейропатию, нарушают связывание RhoA и ингибируют рост нейритов1).
Аксон-глиальное взаимодействие
Мутация CADM3: связывание CADM3 на аксоне с CADM4 на шванновских клетках опосредует основное аксон-глиальное сцепление.
Мутация Tyr172Cys: образует новую дисульфидную связь и изменяет структуру белка. Мутантный белок задерживается в эндоплазматическом ретикулуме, что снижает его экспрессию на клеточной поверхности5).
Потеря функции сорбитолдегидрогеназы приводит к накоплению сорбитола. На модели диабетических мышей также индуцируется нейропатия седалищного нерва из-за накопления сорбитола4). В некоторых случаях при биопсии мышц выявляются дезмин-положительные включения (признаки миопатии избыточного белка), и фенотипический спектр распространяется на миопатию7).
MORC2 кодирует ДНК-зависимую АТФазу и участвует в эпигенетическом сайленсинге, ремоделировании хроматина, репарации ДНК и регуляции транскрипции. Некоторые мутации вызывают на МРТ поражения, подобные синдрому Ли, но функция митохондрий в периферической крови нормальна, что указывает на механизм, отличный от митохондриальных заболеваний6).
Легкая цепь нейрофиламентов необходима для структурной стабильности и поддержания диаметра аксонов. Доминантные мутации вызывают gain-of-function, нарушая сборку нейрофиламентов и транспорт внутриклеточных органелл, а рецессивные мутации приводят к loss-of-function и отсутствию сети нейрофиламентов8).
Hayashi и соавт. (2023) при аутопсии двух пациентов с мутацией MFN2 p.Arg364Trp выявили выраженную атрофию зрительного нерва, потерю миелинизированных волокон, тяжелую потерю нейронов в латеральном коленчатом теле и умеренную потерю крупных нейронов в IV слое первичной зрительной коры2). Была показана системная дегенерация не только периферических нервов, но и всего зрительного пути.
Rebelo и соавт. (2021) сообщили, что мутации гена CADM3 вызывают атипичную CMT2 с преимущественным поражением верхних конечностей 5). Они показали новый патогенетический механизм нарушения взаимодействия аксон-глия через взаимодействие CADM3 в аксонах и CADM4 в шванновских клетках, и указали, что этот путь может стать основой для новых терапевтических стратегий.
Della Marina и соавт. (2024) впервые сообщили, что соматический мозаицизм с 15% мутаций NEFL вызывает нервно-мышечные симптомы8). Тот факт, что соматический мозаицизм может клинически проявляться, дает важные указания для оценки патогенетической значимости при генетическом консультировании.
Аутопсийные исследования CMT2A2 с мутацией MFN2 выявили мультисистемную центральную нейродегенерацию, затрагивающую не только периферические нервы, но и зрительные пути, задние канатики спинного мозга и другие структуры 2). Эти данные побуждают пересмотреть представление о ШМТ как исключительно о заболевании периферических нервов.
Антагонисты прогестерона, нейротрофические факторы, аскорбиновая кислота (витамин C) и куркумин исследуются на экспериментальных моделях, однако рандомизированное контролируемое исследование аскорбиновой кислоты не показало значимого эффекта.
Chen H, Sun C, Zheng Y, et al. A TRPV4 mutation caused Charcot-Marie-Tooth disease type 2C with scapuloperoneal muscular atrophy overlap syndrome and scapuloperoneal spinal muscular atrophy in one family: a case report and literature review. BMC Neurol. 2023;23:250.
Hayashi H, Saito R, Tanaka H, et al. Clinicopathologic features of two unrelated autopsied patients with Charcot-Marie-Tooth disease carrying MFN2 gene mutation. Acta Neuropathol Commun. 2023;11:207.
Gemignani F, Percesepe A, Gualandi F, et al. Charcot-Marie-Tooth Disease with Myelin Protein Zero Mutation Presenting as Painful, Predominant Small-Fiber Neuropathy. Int J Mol Sci. 2024;25:1654.
Yuan RY, Ye ZL, Zhang XR, et al. Evaluation of SORD mutations as a novel cause of Charcot-Marie-Tooth disease. Ann Clin Transl Neurol. 2021;8:266-270.
Rebelo AP, Cortese A, Abraham A, et al. A CADM3 variant causes Charcot-Marie-Tooth disease with marked upper limb involvement. Brain. 2021;144:1197-1213.
Yang H, Yang S, Kang Q, et al. MORC2 gene de novo mutation leads to Charcot-Marie-Tooth disease type 2Z: a pediatric case report and literature review. Medicine. 2021;100:e27208.
Massucco S, Gemelli C, Bellone E, et al. Skeletal muscle involvement in biallelic SORD mutations: case report and review of the literature. Acta Myol. 2023;42:113-117.
Della Marina A, Hentschel A, Czech A, et al. Novel Genetic and Biochemical Insights into the Spectrum of NEFL-Associated Phenotypes. J Neuromuscul Dis. 2024;11:625-645.
