夏科-馬里-圖斯病

一目了然的要點

1. 什麼是夏柯-馬利-杜斯氏症？

夏柯-馬利-杜斯氏症（Charcot-Marie-Tooth disease; CMT）是遺傳性運動感覺神經病變（hereditary motor and sensory neuropathy; HMSN）的總稱。這是一組遺傳異質性疾病，由編碼維持周邊神經髓鞘及軸突蛋白質的基因突變所引起。

這是最常見的遺傳性神經肌肉疾病，盛行率估計約為1/2,500 ⁴⁾。在美國估計有12.6萬人患病，全球約有260萬人患病。

分類基於電生理學發現及神經切片檢查結果。

CMT1（脫髓鞘型，體染色體顯性）：以神經傳導速度（NCV）顯著降低和神經切片中的髓鞘異常為特徵。上肢運動傳導速度（MCV）低於38 m/s歸類為脫髓鞘型⁴⁾。
CMT2（軸突型）：傳導速度正常（MCV ≥38 m/s），但振幅降低，呈現慢性軸突退化⁴⁾。
CMT3（德熱里納-索塔病）：幼兒期發病的嚴重隱性遺傳型。
CMT4（脫髓鞘型，體染色體隱性）：體染色體隱性遺傳的脫髓鞘型。
中間型（DICMTG）：表現出脫髓鞘型和軸突型的中間特徵（MCV 35–45 m/s）⁸⁾。

約半數CMT病例為CMT1A，由第17染色體17p11.2部分重複導致PMP22過度表現引起。

Q CMT是遺傳性疾病嗎？如果家族中沒有患者，也會發病嗎？

CMT基本上是遺傳性疾病，遵循體染色體顯性、隱性或X染色體連鎖遺傳模式。但TRPV4、MORC2、CADM3等基因的新生突變導致的散發病例也有報導^1,5,6)，即使沒有家族史也可能發病。

2. 主要症狀與臨床所見

自覺症狀

CMT緩慢進展，通常從足部開始出現症狀。

足部畸形與肌力減弱：出現槌狀趾和高弓足。足趾和踝關節周圍的內在肌群首先萎縮。
步態障礙：隨著小腿肌肉萎縮進展，足尖無法抬起，出現「雞步」樣步態。
向近端進展：從小腿向大腿下部，進而向手和前臂進展。
感覺障礙：感覺消失和深腱反射減弱遵循與運動症狀相同的從遠端到近端的進展模式。
疼痛：在MPZ突變CMT中，有一種罕見表型，神經病理性疼痛（灼痛、電擊樣感覺、遊走性疼痛、感覺異常）是主要症狀；文獻中21例患者中14/20例為成人發病³⁾。

臨床所見（眼科徵候）

CMT是一種周邊神經疾病，但有時伴有眼科表現。

視神經萎縮：CMT的主要眼部病變。在CMT2A（MFN2突變）患者中發生率為9-20%，歸類為HMSN-VI²⁾。表現為雙側、對稱、緩慢進展的視力下降、色覺異常和視盤蒼白。體徵與Leber遺傳性視神經病變（LHON）相似，也可能是CMT2A的首發症狀。
眼球運動障礙：腦神經脫髓鞘通常為亞臨床。有病例報告不對稱動眼神經麻痺作為CMT1A的首發症狀。
瞳孔異常：可能出現瞳孔不等大、對光或藥物無反應的縮瞳、以及類似Argyll Robertson瞳孔。
視網膜徵象：視網膜層變薄、黃斑色素改變、色素性視網膜病變（通常不侵犯外層）。中心或旁中心暗點。VEP和視網膜電圖通常正常。
角膜表現：在CMT1A中，已報告角膜感覺減退、角膜神經纖維密度和長度減少。
也可能出現青少年老視和紅綠色軸色覺異常。

臨床所見（全身性徵候）

根據基因型，可能伴有特定的全身性表現。

CMT2C（TRPV4突變）：聲帶麻痺常見（文獻回顧37/48例，77%），聽力喪失（12/42例，29%），脊柱側彎（10/37例，27%）¹⁾。
CMT2Z（MORC2突變）：兒童病例可能出現肌張力低下、全身性肌無力、發展遲緩、聽力障礙、白內障和錐體束徵⁶⁾。
NEFL突變：可合併高弓足、感覺性失調、聽力障礙、痙攣性截癱和智力障礙⁸⁾。

Q CMT會出現眼部症狀嗎？

在CMT2A（MFN2突變）中，視神經萎縮出現在9%至20%的患者中，導致緩慢進行性視力下降和色覺異常²⁾。此外，可能出現眼球運動障礙、瞳孔異常和視網膜變化。CMT2C還伴有聽力損失（29%）¹⁾。由於眼部症狀可能是CMT的首發表現，因此需要警惕。

3. 原因與風險因素

主要致病基因

CMT由維持周邊神經功能的基因突變引起，目前已知涉及80多個基因。通過分子標靶檢測確診的個體中，約90%攜帶PMP22、MPZ、GDAP1、MFN2或GJB1的突變。

主要致病基因與亞型的對應關係如下所示。

基因	亞型	遺傳方式
PMP22（17p11.2重複）	CMT1A（約佔所有CMT的50%）	體染色體顯性遺傳
MFN2	CMT2A2（CMT2中最常見）	體染色體顯性遺傳
GJB1	CMT1X	X染色體連鎖
MPZ	CMT1B、CMT2I、CMT2J	體染色體顯性
SORD	CMT2・dHMN	體染色體隱性

TRPV4 → CMT2C/SPSMA/dHMN。突變多位於ARD區域，p.R316C突變最常見¹⁾。有新生突變案例。
SORD（山梨醇脫氫酶）→ 參與約10%的CMT2。在中國隊列中，佔所有CMT的1.39%（3/215），佔CMT2的7.5%（3/40），僅次於MFN2（37.5%）位居第二⁴⁾。c.757delG（p.A253Qfs*27）是最常見突變。
MORC2 → CMT2Z。通常在10至20歲發病。已有新生突變的報導⁶⁾。
CADM3 → CMT2（新基因）。Tyr172Cys突變導致上肢為主的非典型表現⁵⁾。
NEFL → CMT1F、CMT2E、DICMTG。174例中報告34種致病性變異。首次報告體細胞嵌合體⁸⁾。
MPZ → 包括以神經病理性疼痛為主要症狀的罕見表現³⁾。

遺傳模式

體染色體顯性遺傳：大部分CMT1和CMT2。
體染色體隱性遺傳：CMT4、SORD突變CMT2。
X染色體連鎖：GJB1突變（CMT1X）。
新發突變：已在TRPV4、MORC2、CADM3中報告^1,5,6)。

Q CMT的致病基因是如何確定的？

首先透過神經傳導速度檢查區分脫髓鞘型和軸索型，然後進行分子標靶檢測（基因檢測）。約90%的病例透過檢測PMP22、MPZ、GDAP1、MFN2、GJB1可確定致病突變。隨著次世代定序（NGS）和全外顯子組定序（WES）的進步，SORD、CADM3、NEFL等新致病基因不斷被發現^4,5,8)。

4. 診斷與檢查方法

CMT的診斷是逐步進行的。

病史詢問與身體檢查：描述表現型，確定亞型分類的方向。
家族史確認：有助於確定遺傳模式及早期發現眼部徵兆。
電生理檢查：必須測量神經傳導速度（NCV）。MCV <38 m/s → 脫髓鞘型，≥38 m/s → 軸索型⁴⁾。中間型為35–45 m/s³⁾。
基因檢測：對於確定致病突變和遺傳諮詢至關重要。採用NGS的多基因面板，未確診病例中WES有用⁵⁾。
神經切片檢查：大多數病例不需要。進行時評估有髓纖維密度降低、假洋蔥球等。

眼科檢查

眼底檢查：評估視神經萎縮、視乳頭周圍血管變細、色素性視網膜病變、視網膜神經纖維層（RNFL）變薄。
VEP/視網膜電圖：通常正常。視神經萎縮病例可能出現變化。
MRI：在CMT2A2中，可見視神經路萎縮、皮質下白質、小腦中腳至小腦白質的FLAIR高信號²⁾。

鑑別診斷

CMT本身的不同類型（類型間有實質重疊）
其他遺傳性神經病變、遠端型肌病、下運動神經元疾病
痙攣性截癱、遺傳性共濟失調、粒線體腦肌症
Leigh症候群（CMT2Z/MORC2突變MRI表現相似）⁶⁾
慢性進行性眼外肌麻痺（CPEO）、重症肌無力（眼肌型）、強直性肌肉失養症

5. 標準治療方法

目前，尚無針對CMT的疾病修飾藥物療法。治療以對症和支持療法為主，多學科團隊合作至關重要。

物理治療（復健）：旨在維持肌力、關節活動度和步行功能。
矯具治療（AFO：踝足矯具）：有助於穩定踝關節和改善步態⁵⁾。
手術矯正：透過肌腱轉移或關節固定術矯正骨骼畸形⁵⁾。
多學科協作：理想團隊包括主治醫師、外科醫師、矯具師、物理治療師和遺傳諮詢師。

由於尚未確立最佳實踐，需要根據每位患者的症狀和疾病進展進行個別化管理。

Q 有治療CMT的藥物嗎？

目前尚無疾病修飾藥物，治療以對症和支持治療為主。標準方法是結合復健、矯具和手術矯正的多學科協作方法。抗壞血酸（維生素C）的隨機對照試驗未顯示顯著效果。針對SOLD突變的醛糖還原酶抑制劑等潛在治療方法的研究正在進行中，請參見「最新研究與未來展望」部分。

6. 病理生理學與詳細發病機制

CMT的病理生理機制因基因型而異。

脫髓鞘型（CMT1）的機制

周邊髓鞘的產生與維持缺陷導致神經傳導速度減慢。基本病理是PMP22過度表現（CMT1A）或MPZ突變（CMT1B）引起的髓鞘結構異常。

軸突型（CMT2）的主要分子機制

粒線體功能障礙

MFN2突變（CMT2A2）：粒線體外膜的粒線體融合蛋白2異常導致粒線體融合障礙。

剖檢發現：周邊神經和視神經的粒線體出現異常聚集和圓形化²⁾。

系統性退化模式：長路徑退化更嚴重，呈現從周邊到近端的「近端-遠端梯度」逆轉模式²⁾。

離子通道異常

TRPV4突變（CMT2C）：非選擇性Ca²⁺通透性陽離子通道的功能獲得性突變。

機制：Ca²⁺通道活性增強和PI(4,5)P2結合喪失 → Ca²⁺超載 → 軸突粒線體運輸障礙和軸突退化¹⁾。神經病變突變損害RhoA結合並抑制神經突生長¹⁾。

軸突-膠質細胞相互作用

CADM3突變：軸突CADM3與許旺細胞CADM4的結合介導主要的軸突-膠質細胞黏附。

Tyr172Cys突變：形成新的雙硫鍵，改變蛋白質結構。突變蛋白滯留於內質網，細胞表面表現降低⁵⁾。

山梨醇代謝障礙（SORD突變）

山梨醇脫氫酶功能喪失導致山梨醇累積。在糖尿病小鼠模型中，坐骨神經中山梨醇累積可誘發神經病變⁴⁾。部分病例肌肉切片可見結蛋白陽性包涵體（提示多餘蛋白肌病樣表現），表現型譜可擴展至肌病⁷⁾。

染色質重塑障礙（MORC2突變，CMT2Z）

MORC2編碼DNA依賴性ATP酶，參與表觀遺傳沉默、染色質重塑、DNA修復和轉錄調控。部分突變在MRI上呈現Leigh症候群樣病變，但周邊血粒線體功能正常，顯示其機制不同於粒線體疾病⁶⁾。

神經絲異常（NEFL突變）

神經絲輕鏈對於軸突的結構穩定性和直徑維持至關重要。顯性突變透過功能獲得機制損害神經絲組裝和細胞內胞器運輸，而隱性突變則透過功能喪失機制導致神經絲網絡缺失⁸⁾。

視覺路徑的退化（CMT2A2的剖檢所見）

Hayashi等人（2023）在兩例帶有MFN2 p.Arg364Trp突變的剖檢中確認了視神經顯著萎縮和髓鞘纖維喪失、外側膝狀體嚴重神經元喪失、以及初級視覺皮層IV層大型神經元中度喪失²⁾。這顯示不僅是周邊神經，整個視覺路徑都發生了系統性退化。

7. 最新研究與未來展望（研究階段的報告）

新基因和治療標靶的識別

Rebelo等人（2021）報告指出，CADM3基因突變導致以上肢為主的非典型CMT2 ⁵⁾。他們展示了通過軸突CADM3與雪旺細胞CADM4相互作用介導的軸突-膠質黏附障礙這一新疾病機制，並指出該通路可能成為新治療策略的基礎。

針對SORD突變的藥物治療和基因治療

醛糖還原酶抑制劑：可能通過抑制山梨醇積累來改善神經病變 ⁷⁾。
鹼基編輯基因治療：針對c.757delG等特定變異的基因層級修正正在研究中 ⁴⁾。

NEFL嵌合體及其對遺傳諮詢的啟示

Della Marina等人（2024）首次報告了15%的NEFL突變體細胞嵌合體可導致神經肌肉症狀⁸⁾。體細胞嵌合體也能引起臨床發病這一發現，對遺傳諮詢中評估致病意義具有重要啟示。

CMT2A2的中樞神經變性

對MFN2突變CMT2A2的屍檢研究顯示，除周邊神經外，視覺路徑、脊髓後索等多系統中樞神經變性也很明顯²⁾。這一發現促使重新思考CMT是否僅被視為周邊神經疾病。

實驗性治療（動物模型和體外研究）

黃體素拮抗劑、神經營養因子、抗壞血酸（維生素C）和薑黃素已在實驗模型中進行研究，但抗壞血酸的隨機對照試驗未顯示出顯著療效。

8. 參考文獻

Chen H, Sun C, Zheng Y, et al. A TRPV4 mutation caused Charcot-Marie-Tooth disease type 2C with scapuloperoneal muscular atrophy overlap syndrome and scapuloperoneal spinal muscular atrophy in one family: a case report and literature review. BMC Neurol. 2023;23:250.
Hayashi H, Saito R, Tanaka H, et al. Clinicopathologic features of two unrelated autopsied patients with Charcot-Marie-Tooth disease carrying MFN2 gene mutation. Acta Neuropathol Commun. 2023;11:207.
Gemignani F, Percesepe A, Gualandi F, et al. Charcot-Marie-Tooth Disease with Myelin Protein Zero Mutation Presenting as Painful, Predominant Small-Fiber Neuropathy. Int J Mol Sci. 2024;25:1654.
Yuan RY, Ye ZL, Zhang XR, et al. Evaluation of SORD mutations as a novel cause of Charcot-Marie-Tooth disease. Ann Clin Transl Neurol. 2021;8:266-270.
Rebelo AP, Cortese A, Abraham A, et al. A CADM3 variant causes Charcot-Marie-Tooth disease with marked upper limb involvement. Brain. 2021;144:1197-1213.
Yang H, Yang S, Kang Q, et al. MORC2 gene de novo mutation leads to Charcot-Marie-Tooth disease type 2Z: a pediatric case report and literature review. Medicine. 2021;100:e27208.
Massucco S, Gemelli C, Bellone E, et al. Skeletal muscle involvement in biallelic SORD mutations: case report and review of the literature. Acta Myol. 2023;42:113-117.
Della Marina A, Hentschel A, Czech A, et al. Novel Genetic and Biochemical Insights into the Spectrum of NEFL-Associated Phenotypes. J Neuromuscul Dis. 2024;11:625-645.