Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist eine primäre progressive neurodegenerative Erkrankung. Sie ist gekennzeichnet durch eine fortschreitende Verschlechterung des Gedächtnisses und der exekutiven Funktionen, die die Aktivitäten des täglichen Lebens beeinträchtigt. Sie betrifft etwa 4,7 % der Menschen in den 60ern und macht über 50 % aller Demenzfälle aus. Schätzungsweise sind in den USA etwa 5,5 Millionen und weltweit bis zu 35 Millionen Menschen betroffen, mit einer Inzidenz von 11 pro 1.000 Personenjahre.
Die AD schreitet als Kontinuum von normaler kognitiver Funktion (präklinische AD) über leichte kognitive Beeinträchtigung (MCI) bis hin zur AD-Demenz fort 1). Derzeit gibt es keine Heilung, aber es gibt Behandlungen, die das Fortschreiten des kognitiven Abbaus verlangsamen (begrenzte Wirkung).
Die AD betrifft zahlreiche Strukturen des Auges. Pathologische Veränderungen wurden in Netzhaut, Sehnerv, Linse, Tränenflüssigkeit, Hornhaut, Pupille und Aderhaut berichtet. Die Netzhaut stammt entwicklungsgeschichtlich vom Zwischenhirn ab und ist über den Sehnerv mit dem Gehirn verbunden. Aufgrund der strukturellen und funktionellen Ähnlichkeit der Blut-Retina-Schranke und der Blut-Hirn-Schranke sowie der Gemeinsamkeit der neurovaskulären Einheit (NVU) wird die Netzhaut als „Fenster zum Gehirn“ betrachtet 1). Im Vergleich zu PET- und CSF-Untersuchungen ermöglicht sie eine kostengünstige und nicht-invasive Beobachtung von Veränderungen des ZNS 1).
QWarum treten bei Alzheimer Veränderungen am Auge auf?
A
Die Netzhaut ist entwicklungsgeschichtlich ein Teil des Gehirns (Zwischenhirn) und weist strukturelle und funktionelle Ähnlichkeiten mit der Blut-Retina-Schranke und der Blut-Hirn-Schranke auf. Die Pathologie der Alzheimer-Krankheit (Amyloid-Beta-Ablagerung, Tau-Pathologie, Neuroinflammation) breitet sich ähnlich wie im Gehirn auch auf die Netzhaut aus, was zu vielfältigen Veränderungen am Auge führt1).
Die klinischen Befunde der AD verteilen sich auf die verschiedenen Strukturen des Auges.
Netzhautbefunde
RNFL-Ausdünnung : Eine Metaanalyse zeigte, dass Patienten mit AD-Demenz im Vergleich zur Kontrollgruppe einen signifikant dünneren peripapillären RNFL aufweisen (SMD=−0,67) 1).
GC-IPL-Ausdünnung : SMD=−0,46. Der AUROC könnte höher sein als beim RNFL (0,685 vs. 0,601) 1).
RGC-Rückgang : Eine Abnahme der retinalen Ganglienzellen und eine Degeneration der melanopsinhaltigen RGC wurden in Post-Mortem-Studien berichtet 1).
Retinale Aβ- und Tau-Ablagerungen: Es wurde über Ablagerungen von Tau, Amyloid β (Aβ) und phosphoryliertem Tau in der Netzhaut berichtet.
Sehnerv und Sonstiges
Sehnervverdünnung: Aufgrund axonaler Degeneration und Verlust kommt es zu einer Abnahme der Sehnervdicke und einer Papillenblässe.
Linsenveränderungen: Es wurde eine Korrelation zwischen AD und nuklearem Katarakt berichtet. Aβ-Ablagerungen werden in der Linse gefunden und können den MRT-Befunden des Gehirns und klinischen Symptomen um bis zu 10 Jahre vorausgehen.
Tränenflüssigkeit, Hornhaut und Pupille: Es wurde über eine erhöhte Tränenflussrate und Proteinspiegel, verminderte Hornhautsensibilität und eine verringerte Amplitude des Pupillenlichtreflexes berichtet.
Aderhaut: Es wird eine Abnahme der Aderhautdicke beobachtet.
Netzhautgefäßbefunde (mittels OCTA und dynamischer Gefäßanalyse erkannt):
Verminderte Gefäßdichte: Abnahme der Netzhautgefäßdichte und Vergrößerung der fovealen avaskulären Zone (FAZ)1)
Verzögerte Gefäßreaktion: Die Zeit bis zum Erreichen von 30 % der maximalen arteriellen Dilatation nach Flimmerstimulation ist bei AD verlängert (7,0 s vs. 5,0 s bei Kontrollen, AUROC 0,853)1)
Verminderte fraktale Dimension: Arterien 1,201 vs. 1,235 (p=0,008), Venen 1,171 vs. 1,210 (p<0,001)1)
Erhöhte retinale Sauerstoffsättigung: mittelschwere AD Arterien 94,2 % ± 5,4 % vs. gesunde 90,5 % ± 3,1 % (p=0,028)1)
Visuelle Variante der AD (VVAD) / posteriore kortikale Atrophie (PCA):
Es handelt sich um einen Subtyp der Alzheimer-Krankheit (AD), bei dem aufgrund einer lokalen Atrophie des Parietal- und Okzipitallappens visuelle Symptome als erstes auftreten. Eine homonyme Hemianopsie oder kortikale Sehstörung mit negativer struktureller Bildgebung oder nur posteriorer kortikaler Atrophie kann auf AD hindeuten.
QWas ist die visuelle Variante der Alzheimer-Krankheit (VVAD)?
A
Die VVAD, auch posteriore kortikale Atrophie (PCA) genannt, ist ein Subtyp der AD, bei dem aufgrund einer lokalen Atrophie des Parietal- und Okzipitallappens visuelle Symptome als erstes auftreten. Hauptsymptome sind Leseschwierigkeiten, visuell-räumliche Agnosie und Probleme bei der Verarbeitung visueller Informationen, wobei visuelle Symptome bereits im Frühstadium im Vordergrund stehen, während Gedächtnisstörungen noch nicht auffällig sind.
Die Hauptätiologie der AD basiert auf der Amyloid-Hypothese. Ein Ungleichgewicht zwischen Produktion und Beseitigung von Aβ führt zu dessen Ablagerung und Aggregation, und die abnorme Aggregation des Tau-Proteins bildet neurofibrilläre Bündel (NFT). Die Anzahl der NFT korreliert mit der Schwere der Erkrankung. Fehlgefaltete Proteine induzieren oxidativen Stress und Entzündungsschäden, die über eine Beeinträchtigung der synaptischen und neuronalen Aktivität zu Neuronenverlust und Hirnatrophie führen.
Auch der Zusammenhang mit Gefäßerkrankungen ist wichtig. Vaskuläre Risikofaktoren sind mit einer erhöhten Aβ-Belastung im Gehirn verbunden, und das gleichzeitige Vorliegen von zerebrovaskulären Erkrankungen und Aβ beschleunigt den kognitiven Abbau und die Neurodegeneration1). Autopsiestudien zeigen, dass selbst bei AD-Patienten ohne klinische Hinweise auf eine gemischte Demenz mikrovaskuläre Pathologien vorhanden sind1).
Etwa ein Drittel der weltweiten AD-Fälle wird auf modifizierbare Risikofaktoren zurückgeführt. Darüber hinaus deutet die Existenz von Personen, die trotz erheblicher NFT- und Aβ-Last kognitive Funktionen aufrechterhalten haben, darauf hin, dass die genetische Anfälligkeit als Risikomodifikator wirkt.
Die Diagnose der AD erfolgt hauptsächlich klinisch. Sie kombiniert kognitive Beurteilung, körperliche Untersuchung und bildgebende Verfahren des Gehirns (MRT, CT, PET). Die definitive Diagnose ist nur durch postmortale histologische Untersuchung mit Darstellung von NFT und Aβ zusätzlich zu den klinischen Symptomen und Anzeichen möglich. Die Diagnose AD wird erst gestellt, nachdem ein Beitrag von Alkoholkonsum, Trauma oder vaskulären Schäden ausgeschlossen wurde.
Die ophthalmologischen Diagnoseverfahren sind unten aufgeführt. Die ophthalmologischen Befunde bei AD werden als potenzielle Hilfsbiomarker untersucht, sind aber derzeit keine etablierte Diagnosemethode für AD.
Strukturelle Beurteilung:
OCT (Optische Kohärenztomographie) : Quantitative Messung der retinalen Nervenfaserschichtdicke und der GC-IPL-Dicke. Die Reproduzierbarkeit der SD-OCT ist gut: peripapilläre retinale Nervenfaserschicht ICC 0,927, CoV 3,83 %; GC-IPL ICC 0,968, CoV 1,91 %1).
Adaptive Optik SLO: Direkte Visualisierung von Nervenfaserbündeln mit ultrahoher Auflösung von etwa 2 μm. Bei MCI-Patienten finden sich signifikant mehr hyperreflektive granuläre Membranen auf der retinalen Nervenfaserschicht (möglicherweise Ausdruck einer inneren retinalen Gliose) 1).
Gefäß- und Funktionsbeurteilung:
OCTA (Optische Kohärenztomographie-Angiographie): Erkennt eine verminderte retinale Gefäßdichte und eine Vergrößerung der FAZ 1).
Dynamische Gefäßanalyse (DVA): Bewertet die Reaktion der Netzhautgefäße auf Flackerlichtstimulation. Die arterielle Dilatation in der AD-Demenzgruppe ist im Vergleich zur Kontroll- und MCI-Gruppe signifikant reduziert (0,77 % vs. 3,53 % vs. 2,84 %), AUROC 0,853 1).
Messung der retinalen Sauerstoffsättigung: Nicht-invasive Messung mit zwei Wellenlängen (570 nm und 600 nm). Bei AD und MCI ist die Sauerstoffsättigung in Arterien und Venen erhöht 1).
FLIO (Fluoreszenzlebensdauer-Imaging-Ophthalmoskop): Präkinische AD-Patienten zeigen eine längere Fluoreszenzlebensdauer als Kontrollen (593,9 ± 93,3 vs. 454,4 ± 38,6 ps, p = 0,036). Korreliert mit der GC-IPL-Dicke und Aβ- und Tau-Werten im Liquor 1).
Biomarker-Nachweis :
Bildgebung retinaler Amyloid-Plaques : SLO mit Curcumin-Fluoreszenzfarbstoff. Bei AD-Patienten 2,1-facher Anstieg der Fluoreszenzintensität im Vergleich zum Ausgangswert. Aβ-Ablagerungen sind im oberen temporalen Quadranten dicht und zeigen eine Verteilung entlang der Blutgefäße.
Hyperspektrale Netzhautbildgebung : Identifizierung von Biomolekülen in 225 kontinuierlichen Spektralbändern. Ein maschinelles Lernmodell soll eine Unterscheidung zwischen Aβ-positiv/negativ ermöglichen1).
Tränen-Biomarker : Die Kombination von Lipocalin-1, Dermcidin, Lysozym C und Lactritin zeigte eine Sensitivität von 81 % und eine Spezifität von 77 %.
Periphere Netzhautdrusen : AD-Patienten haben vermehrt Drusenablagerungen in der peripheren Netzhaut (25,4 % vs. 4,2 %, p=0,04), insbesondere im oberen nasalen Quadranten1).
Augenbewegungen : Verzögerungen bei Sakkaden und Störungen der Folgebewegungen wurden berichtet (NCT01434940).
Diagnostische Grenzen:
Die RNFL-Ausdünnung ist nicht AD-spezifisch; ähnliche Befunde treten bei Parkinson-Krankheit und Lewy-Körper-Demenz auf1).
Die Abgrenzung zum Glaukom ist schwierig, da auch das Glaukom ein Muster der RNFL-Ausdünnung im unteren und oberen Quadranten zeigt1).
Es gibt unzureichende Forschung zur präklinischen AD1).
QKann die Alzheimer-Krankheit durch eine augenärztliche Untersuchung diagnostiziert werden?
A
OCT und OCTA können AD-bedingte Netzhautveränderungen nachweisen, aber ihre Krankheitsspezifität ist gering und sie können derzeit nicht für die definitive Diagnose der AD verwendet werden. Da ähnliche Befunde auch bei Glaukom und anderen neurodegenerativen Erkrankungen auftreten, befinden sich die ophthalmologischen Befunde lediglich im Forschungsstadium als unterstützende Biomarker1).
Es gibt derzeit keine kurative Behandlung für AD. Es gibt Behandlungen, die darauf abzielen, das Fortschreiten des kognitiven Abbaus zu verlangsamen, aber die Wirkung ist begrenzt. AD ist keine Erkrankung, die allein von der Augenheilkunde behandelt wird; eine interdisziplinäre Zusammenarbeit mit Neurologie und Psychiatrie ist unerlässlich.
Behandlung der Augensymptome bei AD:
Sehkorrektur: angemessene Refraktionskorrektur und Bereitstellung optischer Hilfsmittel
Umgebungsanpassung: Berücksichtigung von Umgebungen mit geringer Beleuchtung, Anpassung der Beleuchtung entsprechend der verminderten Farbseh- und Kontrastempfindlichkeit
Überweisung zur Rehabilitation: Bei Patienten mit VVAD/PCA ist eine frühzeitige Überweisung zur visuellen Rehabilitation und Beratung wichtig
Regelmäßige augenärztliche Kontrollen: Behandlung begleitender Augenerkrankungen wie Katarakt und Glaukom
6. Pathophysiologie und detaillierte Krankheitsmechanismen
Die Netzhautpathologie der AD entwickelt sich hauptsächlich um Aβ-Ablagerungen und Tau-Aggregation.
Aβ-Plaques in der Netzhaut werden in histologischen Studien nachgewiesen, am häufigsten in der GC-IPL, mit einer Tendenz zur Ansammlung um Blutgefäße. Die Akkumulation von retinalem Aβ kann früher auftreten als im Gehirn 1). Aβ lagert sich innerhalb und außerhalb degenerierter melanopsinhaltiger retinaler Ganglienzellen ab, parallel zur Abnahme der Zellzahl in der Ganglienzellschicht, inneren Körnerschicht und äußeren Körnerschicht. In Zelllinien und Tiermodellen wurde die Toxizität von Aβ für retinale Neuronen bestätigt 1).
Andererseits wurden in transgenen Mäusen Tau-Aggregate in der Netzhaut nachgewiesen. Es wurde über abnormale neurotrophe Faktorsignalwege, erhöhte Exzitotoxizitätsempfindlichkeit, frühe axonale Schädigung und Funktionsstörungen der retinalen Ganglienzellen berichtet 1).
Allerdings ist das Vorhandensein der Alzheimer-Pathologie in der Netzhaut in der Literatur nicht einheitlich. Einige Studien haben weder Aβ noch fibrilläres Tau nachgewiesen. Unterschiede in den Gewebeverarbeitungsmethoden und Immunfärbeprotokollen werden als eine Ursache für die Inkonsistenz angesehen 1).
Es gibt zwei Hypothesen zum Mechanismus der Netzhautverdünnung 1).
Hypothese der retrograden Degeneration: Die retrograde Degeneration der Sehbahn durch Hirnläsionen verdünnt sekundär den Sehnerv und die Netzhautschichten.
Gemeinsame Pathogenese-Hypothese: Die Vorstellung, dass die AD-Pathologie (Aβ-Plaques, Tau, Neuroinflammation) gleichzeitig im Gehirn und in der Netzhaut auftritt.
Einige Studien berichten über eine RNFL-Verdickung im frühen AD, was darauf hindeutet, dass eine reaktive Gliose (Entzündungsreaktion) der inneren Netzhaut der Ausdünnung vorausgehen könnte1). Als zeitliche Abfolge des neurodegenerativen Prozesses wurde auch darauf hingewiesen, dass die RNFL-Ausdünnung vorausgeht und die GC-IPL-Ausdünnung folgt1).
Zerebrale Kleingefäßläsionen tragen zur AD-Pathologie bei. Eine Abnahme der fraktalen Dimension der Netzhautgefäße wird als Abweichung von der Optimalität der zerebralen Mikrozirkulation angesehen1). Die Verengung des zentralen Netzhautvenendurchmessers (CRVE) könnte auf eine Wandverdickung durch Kollagenablagerung in der Venenwand zurückzuführen sein1). Ein Anstieg der retinalen Sauerstoffsättigung wird als Ausdruck des mit AD verbundenen Hypometabolismus angesehen1).
QAkkumuliert Amyloid β auch in der Netzhaut?
A
Histologische Studien haben Fälle von Aβ-Ablagerungen in der Netzhaut (insbesondere im GC-IPL) berichtet1). Die Übereinstimmung zwischen den Studien ist jedoch gering, was auf Unterschiede in den Gewebeverarbeitungsmethoden zurückzuführen ist. Es wurde auch berichtet, dass die retinale Aβ-Akkumulation früher als die Hirnläsionen auftreten könnte, aber dies ist keine etablierte Erkenntnis.
7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Forschungsstadium-Berichte)
Es laufen Versuche, mithilfe von Deep Learning (DL) den für AD spezifischen „Netzhaut-Fingerabdruck“ (retinal fingerprint) zu erkennen. Forschungsziele sind die Anwendung auf das großflächige AD-Screening aus routinemäßigen Netzhautbildern in Augenkliniken sowie der Aufbau eines Arztunterstützungssystems durch zweistufige Risikostratifizierung 1).
Da die Netzhautbildgebung allein eine begrenzte Krankheitsspezifität aufweist, wird die Verbesserung der diagnostischen Genauigkeit durch Kombination mit Blut-Biomarkern („Multiple-Marker-Ansatz“) untersucht1).
In der klinischen Studie zum Nachweis von Aβ in der Linse mit Aftobetin-Hydrochlorid (NCT02928211) wird eine Methode zum in-vivo-Nachweis von Aβ-Ablagerungen in der Linse evaluiert. Die Linsen-Amyloid-Pathologie kann den klinischen Symptomen um bis zu 10 Jahre vorausgehen, was ihre Bedeutung als sehr frühen Biomarker unterstreicht. Eine Studie zur AD-Diagnose mittels Augenbewegungsverfolgung (NCT01434940) ist ebenfalls im Gange.
In der ENVIS-ion-Studie, die die Wirkung von niedrig dosiertem Aspirin auf die Progression von Läsionen der weißen Substanz und stummen Hirninfarkten untersucht, werden Netzhautgefäßveränderungen als Behandlungsergebnis validiert1). Dies ist ein Versuch, die Möglichkeit zu untersuchen, Netzhautgefäßparameter als Bewertungsindikatoren für die Behandlung zerebrovaskulärer Erkrankungen zu nutzen.
Cheung CY, Mok V, Foster PJ, Trucco E, Chen C, Wong TY. Retinal imaging in Alzheimer’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2021;92(9):983–994.
Javaid FZ, Brenton J, Guo L, Cordeiro MF. Visual and Ocular Manifestations of Alzheimer’s Disease and Their Use as Biomarkers for Diagnosis and Progression. Front Neurol. 2016;7:55. PMID: 27148157.
Heaton GR, Davis BM, Turner LA, Cordeiro MF. Ocular biomarkers of Alzheimer’s disease. Cent Nerv Syst Agents Med Chem. 2015;15(2):117-25. PMID: 25788142.
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