Neurodegenerative Erkrankungen (NDDs) sind eine Gruppe von Erkrankungen, die Gedächtnis, Kognition und motorische Funktionen beeinträchtigen. Sie haben gemeinsame Merkmale: eine starke Assoziation mit dem Altern, die Aggregation abnormaler Proteine und einen langsamen, irreversiblen Verlauf. Zu den repräsentativen Erkrankungen gehören die Alzheimer-Krankheit (AD), die Parkinson-Krankheit (PD), die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS), die Chorea Huntington und die Frontotemporale Demenz.
Diese Erkrankungen zeichnen sich durch einen schleichenden Beginn aus, wobei neuropathologische Veränderungen Jahre vor dem Auftreten klinischer Symptome fortschreiten. Daher ist die Diagnose im Frühstadium schwierig, was zu einer Verzögerung des Behandlungsbeginns führt. Es ist nicht selten, dass das klinische Bild unklar bleibt, bis eine beträchtliche Menge an Nervengewebe irreversibel verloren gegangen ist.
Die Netzhaut ist eine Verlängerung des zentralen Nervensystems (ZNS) und die einzige Stelle, die nicht-invasiv beobachtet werden kann. Embryologisch entwickeln sich Netzhaut und Sehnerv aus dem Zwischenhirn und bleiben nach der Geburt über den Sehnerv mit dem ZNS verbunden. Anatomisch ähneln die geschichtete Struktur der Netzhaut und die Blut-Retina-Schranke dem ZNS, und die Zusammensetzung der neurovaskulären Einheit (NVU) ist ebenfalls gemeinsam. 1)
Die optische Kohärenztomographie (OCT) ist eine nicht-invasive Bildgebungstechnik, die reflektiertes Licht nutzt, um hochauflösende zwei- und dreidimensionale Bilder der Netzhautstruktur zu erstellen. Sie ermöglicht eine objektive und quantitative Beurteilung der Dicke verschiedener Netzhautschichten und gilt daher als vielversprechendes Werkzeug zur Erkennung struktureller Schäden im Sehweg. 1) Postmortem-Gewebestudien haben eine Verringerung der Netzhautdicke bei AD, PD und ALS gezeigt, und die OCT ist ein leistungsfähiges Mittel, um diese Veränderungen in vivo zu erfassen.
Die OCT-Angiographie (OCTA), ein Teilbereich der OCT, bildet die Integrität der Gefäßstruktur der Netzhaut und des Sehnervs ab und bewertet hauptsächlich die Blutperfusion. Sie kann Veränderungen auf Kapillarebene (5–15 µm) ohne Kontrastmittel darstellen, und es wurden Anomalien bei PD, Chorea Huntington, ALS, AD und Multipler Sklerose berichtet. 1)
Die Netzhaut ist ein Gewebe, das entwicklungsgeschichtlich, anatomisch und physiologisch Gemeinsamkeiten mit dem Gehirn aufweist. So wie neurodegenerative Erkrankungen die Neuronen im Gehirn schädigen, kommt es auch zu einer Degeneration der Neuronen in der Netzhaut. Die OCT ermöglicht die nicht-invasive quantitative Messung der einzelnen Netzhautschichten und wird daher als Biomarker für die Neurodegeneration im Gehirn untersucht. 1)
Die visuellen Symptome bei neurodegenerativen Erkrankungen variieren je nach Erkrankung, aber zu den häufig beobachteten Symptomen gehören die folgenden.
Die wichtigsten mittels OCT nachweisbaren Netzhautveränderungen werden nach Erkrankung aufgeführt.
Alzheimer-Krankheit
Peripapilläre RNFL-Ausdünnung : in allen Quadranten nachweisbar, am stärksten im oberen Quadranten. Standardisierte Mittelwertdifferenz (SMD) = −0,67. 1)
Makuläre GC-IPL-Ausdünnung : SMD = −0,46. Möglicherweise empfindlicher als die peripapilläre RNFL für die Beurteilung der Neurodegeneration bei AD. 1)
Netzhautgefäßveränderungen: Eine Rarefizierung des Gefäßnetzwerks und eine Zunahme der Gefäßtortuosität werden im Vergleich zur Kontrollgruppe beobachtet. 1)
Parkinson-Krankheit
RNFL-Verdünnung in allen Quadranten: Eine Metaanalyse bestätigte eine Verdünnung in allen Quadranten bei Patienten mit Parkinson-Krankheit. 1)
Verdünnung der inneren Netzhautschicht (IRL): Die parafoveale IRL ist im Vergleich zur Kontrollgruppe um etwa 15 % reduziert. Es wird angenommen, dass dies auf den Verlust dopaminerger Amakrinzellen zurückzuführen ist. 1)
Veränderungen der Fovea-Einbuchtung: Eine Verdünnung und Erweiterung der Fovea-Einbuchtung wurde als quantifizierbares Merkmal der Parkinson-Krankheit beschrieben. 1)
Bei PSP (progressive supranukleäre Blickparese) wurde berichtet, dass das Verhältnis von ONL (äußere Körnerschicht) zu OPL (äußere plexiforme Schicht) PSP (<5,03) von MSA (>5,03) mit einer Sensitivität von 88 % und einer Spezifität von 91 % unterscheiden kann. 1) Auch bei ALS (amyotrophe Lateralsklerose) wurde eine Verdünnung der peripapillären RNFL berichtet, aber die Anzahl der Studien ist noch begrenzt.
Die OCT hat eine hohe Fähigkeit, Schäden an retinalen Ganglienzellen und ihren Axonen durch Läsionen der Sehbahn zu erkennen, und ist als objektive und quantitative Bewertungsmethode nützlich. Die cpRNFL-Dicke und die Dicke der inneren Netzhautschichten der Makula werden mittels Wahrscheinlichkeitsdarstellung im Vergleich zu einer geräteinternen altersspezifischen Normaldatenbank analysiert, aber die normale Dicke variiert stark zwischen Individuen, daher sind auch die Bewertung der gemessenen Werte und der Vergleich mit dem Partnerauge wichtig.
Derzeit ist die Nutzung zur Schweregradbeurteilung schwierig. Einige Studien zeigen eine Korrelation zwischen RNFL-Verdünnung und Krankheitsprogression, aber es gibt auch Berichte, die bei Alzheimer-Patienten keine Korrelation zwischen dem MMSE-Score (Mini-Mental-Status-Test) und der RNFL-Dicke zeigen konnten. 1) Die Nutzung der OCT zur Schweregradbeurteilung ist ein Thema für zukünftige Forschung.
Neurodegenerative Erkrankungen sind multifaktorielle Erkrankungen und weisen die folgenden gemeinsamen Merkmale auf.
Hinsichtlich der Degeneration in der Netzhaut ist noch nicht geklärt, ob es sich um eine primäre Neurodegeneration (Degeneration der Netzhaut selbst) oder eine sekundäre retrograde Degeneration infolge des Verlusts von Neuronen im Gehirn handelt. Bei AD wurden die folgenden beiden Mechanismen vorgeschlagen. 1)
In der Netzhaut von AD-Patienten ist die Amyloid-Beta-Ablagerung im Vergleich zur Kontrollgruppe erhöht, mit einer Tendenz zur Ansammlung um Blutgefäße, insbesondere im oberen peripheren Quadranten. 1) Die Akkumulation von retinalem Amyloid-Beta könnte früher als im Gehirn auftreten und mit dem Fortschreiten der Krankheit zunehmen. 1) Andererseits sind diese Befunde in der Literatur nicht konsistent, und die Existenz einer retinalen Pathologie bei AD ist weiterhin umstritten. 1)
Die Netzhautbewertung mittels OCT spielt eine zentrale Rolle in der Biomarkerforschung neurodegenerativer Erkrankungen. Die wichtigsten Bewertungsindikatoren und Messmethoden sind unten aufgeführt.
Die wichtigsten OCT-Bewertungsindikatoren sind in der folgenden Tabelle dargestellt.
| Bewertungsindikator | Abkürzung | Hauptzielkrankheiten |
|---|---|---|
| Peripapilläre retinale Nervenfaserschichtdicke | cpRNFL | AD, PD, ALS |
| Makulärer Ganglienzell-Innerer Plexiformer Schicht-Komplex | GC-IPL | AD und PD |
| Innere Netzhautschicht | IRL | PD |
| Verhältnis äußere Körnerschicht zu äußerer plexiformer Schicht | ONL:OPL-Verhältnis | Differenzierung von PSP und MSA |
SD-OCT (Spektraldomänen-OCT) ist die derzeitige Standardmethode. Die Messung des makulären GC-IPL könnte aufgrund der anatomischen Eigenschaft, dass diese Region mehr als 50 % des gesamten RGC-Volumens enthält, empfindlicher für die Beurteilung der Neurodegeneration bei AD sein als die peripapilläre RNFL. 1)
Die Reproduzierbarkeit der Messung der peripapillären RNFL mittels SD-OCT ist hoch (Inter-Test-ICC=0,927, CoV=3,83 %), und für das GC-IPL wurde eine noch höhere Reproduzierbarkeit gezeigt (ICC=0,968, CoV=1,91 %). 1)
Das Swept-Source-OCT (SS-OCT) ist eine Technologie der neuen Generation; es gibt Studien, die bei PD eine Netzhautverdünnung sowie eine Zunahme der Aderhautdicke zeigen. 1)
OCTA stellt Netzhautkapillaren ohne Kontrastmittel dar und kann die folgenden Indikatoren quantifizieren.
Im Bereich der Neuroophthalmologie ermöglicht die OCTA die Beurteilung der radialen peripapillären Kapillaren (RPC) um den Sehnervenkopf, wodurch eine Erweiterung, Schlängelung und Abnahme der Gefäßdichte in den oberflächlichen Netzhautschichten erfasst werden kann. Die Abnahme der Gefäßdichte wird in Bereichen beobachtet, die mit Nervenfaserdefekten (NFLD) im Augenhintergrund übereinstimmen.
Die Nützlichkeit der OCT bei der Unterscheidung zwischen PSP und MSA wurde ebenfalls untersucht. Bei Verwendung des ONL:OPL-Verhältnisses als Indikator wurde berichtet, dass PSP (Verhältnis <5,03) und MSA (Verhältnis >5,03) mit einer Sensitivität von 88 % und einer Spezifität von 91 % unterschieden werden können. 1)
Derzeit ist eine definitive Diagnose allein durch OCT nicht möglich. Die OCT liefert verdächtige Biomarker für neurodegenerative Erkrankungen, aber eine Abgrenzung zu anderen Ursachen der Netzhautausdünnung wie Glaukom oder altersbedingten Veränderungen ist erforderlich. Die Diagnose neurodegenerativer Erkrankungen basiert stets auf einer umfassenden klinischen Beurteilung. 1)
Die OCT-Untersuchung bei neurodegenerativen Erkrankungen wird derzeit als Forschungs- und Überwachungsinstrument betrachtet, und es sind keine spezifischen Behandlungen auf der Grundlage von OCT-Befunden etabliert. Die Behandlung jeder neurodegenerativen Erkrankung erfolgt hauptsächlich durch die Neurologie.
Das ophthalmologische Management umfasst Folgendes:
Die Ähnlichkeiten zwischen Netzhaut und Gehirn sind vielfältig. 1)
Es wird angenommen, dass die Gehirnpathologie der AD (Amyloid-Beta-Plaques, Tau-Neurofibrillenbündel, Neuronverlust) die neuronalen Verbindungen der Sehbahn schädigt und zu einer retrograden Degeneration des Sehnervs und der Netzhaut führt. 1) Allerdings wurde bei der Variante der posterioren kortikalen Atrophie der AD, bei der hauptsächlich der visuelle Kortex des Okzipitallappens betroffen ist, kein Unterschied in der peripapillären RNFL im Vergleich zur Kontrollgruppe festgestellt, was darauf hindeutet, dass eine retrograde Degeneration allein dies nicht erklären kann. 1)
Alternativ wurde die Hypothese einer gemeinsamen Pathologie vorgeschlagen, bei der Amyloid-Beta, fibrilläres Tau und Neuroinflammation gleichzeitig im Gehirn und in der Netzhaut auftreten. Die reaktive Gliose (RNFL-Verdickung), die manchmal in der inneren Netzhaut im frühen AD-Stadium beobachtet wird, könnte der RNFL-Ausdünnung vorausgehen oder eine leichte RNFL-Ausdünnung im OCT maskieren. 1)
Darüber hinaus befindet sich der Großteil der retinalen Amyloid-Beta-Ablagerungen in der GC-IPL, und ein Teil sammelt sich perivaskulär an. Retinales Amyloid-Beta ist qualitativ ähnlich zu den zerebralen Amyloid-Beta-Plaques, die die definierenden Läsionen der AD sind, und wird in Nicht-AD-Kontrollgruppen nur in minimalen Mengen nachgewiesen. 1)
Dopamin ist ein wichtiger Neurotransmitter in der Netzhaut, und in der inneren Körnerschicht und der inneren plexiformen Schicht befinden sich dopaminerge amakrine Zellen. Dopaminrezeptoren wurden in retinalen Pigmentepithelzellen, Photorezeptoren, Müller-Zellen, Bipolarzellen, Horizontalzellen und Ganglienzellen identifiziert. 1)
Dopamin moduliert die rezeptiven Felder der Ganglienzellschicht für das räumliche Kontrastsehen und das Farbsehen und ist auch an der Helladaptation und der Regulierung der Melatoninproduktion beteiligt. Postmortem-Analysen haben gezeigt, dass die Augen von Patienten mit Morbus Parkinson (PD) im Vergleich zu Kontrollen einen verringerten Dopamingehalt aufweisen, 1) was die strukturellen und funktionellen Veränderungen der Netzhaut begründet.
Die Dicke der parafovealen inneren Netzhautschicht (IRL) ist bei PD-Patienten im Vergleich zu Kontrollen um etwa 15 % reduziert, was vermutlich direkt auf den Verlust dopaminerger Zellen zurückzuführen ist. 1)
MCI ist ein Zwischenstadium zwischen normalen altersbedingten Gedächtnisproblemen und Demenz, und das amnestische MCI hat ein hohes Risiko, in AD überzugehen. OCT könnte bei der Unterscheidung zwischen MCI und AD hilfreich sein. MCI zeigt einen Verlust der peripapillären RNFL, jedoch weniger ausgeprägt als AD, während AD den Komplex aus Ganglienzellschicht und innerer plexiformer Schicht (GCC-IPL) stärker beeinträchtigt als MCI. 1)
Längsschnittstudien haben gezeigt, dass eine Ausdünnung der RNFL und des GC-IPL mit zukünftigem kognitivem Abbau verbunden ist, und es wird erwartet, dass OCT ein nicht-invasiver Biomarker für die Vorhersage der präklinischen AD werden könnte. 1)
Die Einführung von Computertechnologien der nächsten Generation (KI) in die Netzhautbildanalyse schreitet voran. Im Vergleich zur Gehirnbildgebung wird KI für das Screening und die Risikostratifizierung mittels Netzhautbildgebung erwartet, die die Vorteile der Nicht-Invasivität, der relativ geringen Kosten und der Verfügbarkeit auch in Einrichtungen der Primärversorgung bietet. 1)
Spund et al. berichteten über eine Ausdünnung und Erweiterung der Fovea (foveal pit) bei PD-Patienten und deuteten an, dass diese Veränderung ein quantifizierbares Merkmal der PD liefern könnte. 1) Es wird erforscht, ob die mathematische Charakterisierung von Fovea-Veränderungen zu einem Werkzeug für die PD-Diagnose und Verlaufsvorhersage werden kann.
Die Beurteilung der Netzhautschichten mittels SD-OCT wird als vielversprechendes Hilfsmittel zur Unterscheidung von PSP und PD angesehen. Es wurden signifikante Unterschiede bei PSP im Vergleich sowohl zu altersentsprechenden Kontrollen als auch zu PD-Patienten gefunden, und es wird erwartet, dass es in Zukunft als diagnostische Hilfe dienen kann. 1)
Zou et al. zeigten, dass im Vergleich zu einer gesunden, altersentsprechenden Kontrollgruppe bei den Augen von Parkinson-Patienten die RNFL-Dicke im temporalen Quadranten, das gesamte Makulavolumen, die Makula-Retina-Dicke und die GCL-IPL-Dicke verringert waren. Die OCTA-Daten zeigten bei Parkinson-Patienten eine verringerte vaskuläre Längendichte (VLD) in den zentralen, inneren und gesamten Bereichen, eine verringerte vaskuläre Perfusionsdichte (VPD) in allen Bereichen und einen verringerten FAZ-Kreisförmigkeitsindex. 1)
Für ALS und die Huntington-Krankheit fehlen noch groß angelegte OCTA-Studien, und zukünftige Forschung wird erwartet. 1)
Derzeit befindet es sich noch im Forschungsstadium, und eine definitive Diagnose allein durch OCT ist schwierig. Längsschnittstudien zeigen jedoch, dass OCT-Biomarker (RNFL- und GC-IPL-Verdünnung) mit einem zukünftigen Risiko für kognitiven Abbau verbunden sind. In Kombination mit KI-Technologie könnte dies in Zukunft möglicherweise zu einem Screening-Instrument in kommunalen Gesundheitseinrichtungen werden. 1)
