OCT在神经退行性疾病中的应用

一目了然的要点

1. OCT在神经退行性疾病中的应用

神经退行性疾病是一组损害记忆、认知和运动功能的疾病。它们具有共同特征：与衰老密切相关、异常蛋白质聚集、以及缓慢且不可逆的病程。代表性疾病包括阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿病和额颞叶痴呆。

这些疾病以隐匿性起病为特征，神经病理学变化在临床症状出现前数年就已进展。这使得早期诊断困难，并导致治疗延迟。在大量神经组织不可逆丧失之前，临床表现往往不明确。

视网膜是中枢神经系统的延伸，是唯一可以无创观察的部位。胚胎学上，视网膜和视神经由间脑发育而来，出生后通过视神经与中枢神经系统保持连接。解剖学上，视网膜的分层结构和血-视网膜屏障与中枢神经系统相似，神经血管单元的构成也相同。¹⁾

光学相干断层扫描（OCT）是一种利用反射光的无创成像技术，可生成视网膜结构的高分辨率二维和三维图像。由于它可以客观、定量地评估各视网膜层的厚度，因此作为检测视路结构损伤的工具而受到关注。¹⁾ 死后组织研究显示AD、PD和ALS中视网膜厚度减少，OCT是捕捉活体这些变化的有力手段。

OCT血管成像（OCTA）是OCT的一个子集，对视网膜和视神经血管的完整性进行成像，主要评估血流灌注。它可以在不使用造影剂的情况下显示毛细血管水平（5-15 µm）的变化，并在PD、亨廷顿病、ALS、AD和多发性硬化症中报告了异常。¹⁾

Q 为什么眼部检查（OCT）能发现脑部疾病？

视网膜在胚胎学、解剖学和生理学上与大脑具有共同的组织特征。神经退行性疾病损害大脑神经元的同时，也会导致视网膜神经元变性。OCT能够无创定量测量视网膜各层，因此作为反映脑内神经变性的生物标志物被研究。¹⁾

2. 主要症状与临床所见

自觉症状

神经退行性疾病相关的视觉症状因疾病而异，但常见的共同症状如下。

视力下降：随着病变进展缓慢发生。
视野缺损：在AD中，特别是下方视野的明显缺损已有报道。
对比敏感度下降：空间对比敏感度障碍在AD和PD中均可见。
色觉障碍：PD和AD中出现颜色识别障碍。
眼球运动障碍：PD中表现为辐辏不足，PSP中表现为垂直性核上性眼肌麻痹。
干眼症：PD中因眨眼减少可能导致干眼症。

临床所见

按疾病列出OCT检测到的主要视网膜变化。

阿尔茨海默病

视盘周围RNFL变薄：所有象限均可见，以上方象限最为显著。标准化均差（SMD）= −0.67。¹⁾

黄斑部GC-IPL变薄：SMD = −0.46。可能比视盘周围RNFL对AD神经变性的评估更敏感。¹⁾

视网膜血管变化：与对照组相比，观察到血管网络稀疏和血管迂曲增加。¹⁾

帕金森病

全象限RNFL变薄：荟萃分析证实PD患者所有象限均变薄。¹⁾

内视网膜层（IRL）变薄：旁中心凹IRL较对照组减少约15%。这被认为是由多巴胺能无长突细胞消失所致。¹⁾

中心凹凹陷的变化：中心凹凹陷变薄和扩大已被报道为PD的可量化特征。¹⁾

在PSP（进行性核上性麻痹）中，ONL（外核层）:OPL（外丛状层）比值已被报道可以区分PSP（<5.03）和MSA（>5.03），敏感性88%，特异性91%。¹⁾ 在ALS（肌萎缩侧索硬化症）中，也报道了视乳头周围RNFL变薄，但研究数量仍然有限。

OCT对视路病变导致的RGC及其轴突损伤具有很高的检测能力，是一种有用的客观定量评估方法。cpRNFL厚度和黄斑内视网膜层厚度通过与内置的年龄匹配正常眼数据库进行比较的概率显示进行分析，但由于正常厚度个体差异很大，因此实际测量值的评估和与对侧眼的比较也很重要。

Q OCT能判断神经退行性疾病的严重程度吗？

目前，用于严重程度评估仍有困难。一些研究显示RNFL变薄与疾病进展相关，但也有报告未能显示AD患者MMSE（简易精神状态检查）评分与RNFL厚度之间的相关性。¹⁾ OCT用于严重程度评估是未来的研究课题。

3. 原因和风险因素

神经退行性疾病是多因素疾病，具有以下共同特征。

衰老：所有主要神经退行性疾病的最大风险因素。
异常蛋白质聚集：AD的特征性病理发现包括β淀粉样蛋白（Aβ）斑块和神经原纤维缠结（tau蛋白），PD的特征性病理发现包括α-突触核蛋白包涵体（路易小体）。
遗传易感性：某些疾病（如亨廷顿病）遵循常染色体显性遗传模式。
神经炎症和氧化应激：作为加速疾病进展的常见机制被研究。

关于视网膜变性，目前尚不清楚是原发性神经变性（视网膜本身的变性）还是由于脑内神经元丢失导致的继发性逆行性变性。在AD中，提出了以下两种机制：¹⁾

逆行性变性假说：AD脑病变损害视路的神经连接，导致视神经和视网膜的逆行性变性。
共同病理假说：β-淀粉样蛋白斑块、tau蛋白缠结和神经炎症同时发生在脑和视网膜中，共同的病理生理学将视网膜变化与AD联系起来。

AD患者的视网膜中，与对照组相比，β-淀粉样蛋白沉积增加，尤其是在周边上方象限的血管周围有聚集趋势。¹⁾ 视网膜β-淀粉样蛋白的积累可能比脑更早发生，并随疾病进展而增加。¹⁾ 然而，这一发现在文献中并不一致，AD的视网膜病理是否存在仍有争议。¹⁾

4. 诊断与检查方法

使用OCT进行视网膜评估在神经退行性疾病的生物标志物研究中起着核心作用。以下介绍主要评估指标和测量方法。

主要OCT评估指标如下表所示。

评估指标	缩写	主要目标疾病
视盘周围视网膜神经纤维层厚度	cpRNFL	AD、PD、ALS
黄斑区神经节细胞-内丛状层复合体	GC-IPL	AD、PD
内视网膜层	IRL	PD
外核层与外丛状层比值	ONL:OPL比值	PSP、MSA鉴别

OCT评估

**SD-OCT（谱域OCT）**是目前的标准方法。黄斑区GC-IPL的测量可能比视盘周围RNFL对AD的神经退行性评估具有更高的敏感性，因为该区域包含超过50%的总RGC体积。¹⁾

SD-OCT测量视盘周围RNFL的重复性高（检查间ICC=0.927，CoV=3.83%），而GC-IPL的重复性更高（ICC=0.968，CoV=1.91%）。¹⁾

扫频源OCT（SS-OCT）是新一代技术，一些研究显示PD患者视网膜变薄的同时脉络膜厚度增加。¹⁾

OCTA评估

OCTA无需造影剂即可显示视网膜毛细血管，并可量化以下指标。

血管长度密度（VLD）和血管灌注密度（VPD）：据报道，PD患者中心区、内侧区和全区域均下降。¹⁾
FAZ（中心凹无血管区）圆形度指数：PD患者中显示下降。¹⁾
浅层和深层毛细血管丛、放射状视乳头周围毛细血管丛：与AD的关联正在研究中。¹⁾

在神经眼科领域，通过OCTA评估视盘周围的放射状视乳头周围毛细血管（RPC），可以捕捉到视网膜浅层血管的扩张、迂曲和血管密度减少。血管密度减少的区域与眼底检查中神经纤维层缺损（NFLD）的部位一致。

在鉴别诊断中的应用

OCT在鉴别PSP和MSA方面的有用性也已被研究。当使用ONL:OPL比值作为指标时，据报道可以以88%的敏感性和91%的特异性区分PSP（比值<5.03）和MSA（比值>5.03）。¹⁾

Q 仅凭OCT检查能否诊断神经退行性疾病？

目前，仅凭OCT无法做出确诊。OCT提供神经退行性疾病的疑似生物标志物，但需要与青光眼或年龄相关变化等其他原因导致的视网膜变薄进行鉴别。神经退行性疾病的诊断最终基于综合临床评估。¹⁾

5. 标准治疗方法

目前，神经退行性疾病中的OCT检查被定位为研究和监测工具，尚未建立基于OCT发现的特定治疗方法。各神经退行性疾病的治疗主要由神经内科医生负责。

眼科管理包括以下内容：

定期OCT检查：用于疾病活动性监测。
视野检查：用于评估视觉功能。
干眼管理：帕金森病患者因眨眼减少而出现干眼问题。
眼球运动障碍的处理：帕金森病的辐辏不足、进行性核上性眼肌麻痹的核上性眼肌麻痹等。

6. 病理生理学与详细发病机制

视网膜与脑的共同病理

视网膜与脑的相似性是多方面的。¹⁾

胚胎学相似性：在发育过程中，视网膜和视神经由间脑形成。出生后，视网膜通过视神经与中枢神经系统保持连接，是中枢神经系统的组成部分。
解剖学相似性：视网膜的层状细胞结构、血-视网膜屏障的存在以及神经血管单元（NVU）的构成与脑相同。NVU由神经元（神经节细胞、无长突细胞、水平细胞、双极细胞）、胶质细胞（Müller细胞、星形胶质细胞）和血管细胞（内皮细胞、周细胞）组成。
生理学相似性：血-视网膜屏障和血-脑屏障均通过NVU维持功能性耦合。与中枢神经元类似，视网膜神经节细胞在损伤后表现出轴突变性、髓鞘崩解、瘢痕形成和继发性变性，再生能力有限。

阿尔茨海默病的视网膜病理

AD的脑病理（β-淀粉样蛋白斑块、tau神经原纤维缠结、神经元丢失）损害视觉通路的神经连接，导致视神经和视网膜的逆行性变性。¹⁾ 然而，在主要累及枕叶视觉皮层的AD后部皮质萎缩变异型中，未检测到视盘周围RNFL厚度与对照组的差异，提示仅凭逆行性变性无法解释所有发现。¹⁾

另一种假说提出共同病理假说，即β-淀粉样蛋白、纤维状tau和神经炎症同时发生在脑和视网膜中。AD早期内视网膜有时出现的反应性胶质增生（RNFL增厚）可能先于RNFL变薄，或在OCT上掩盖轻微的RNFL变薄。¹⁾

此外，大多数视网膜β-淀粉样蛋白沉积位于神经节细胞-内丛状层（GC-IPL），部分聚集在血管周围。视网膜β-淀粉样蛋白在性质上与AD的定义性病变——脑β-淀粉样蛋白斑块相似，在非AD对照组中仅检测到极少量。¹⁾

帕金森病的视网膜病理

多巴胺是视网膜中重要的神经递质，在内核层和内丛状层中存在多巴胺能无长突细胞。多巴胺受体已在视网膜色素上皮细胞、感光细胞、Müller细胞、双极细胞、水平细胞和神经节细胞中被识别。¹⁾

多巴胺调节神经节细胞层的感受野以提供空间对比敏感度和色觉，并参与光适应和褪黑素产生的调节。死后分析显示，与对照组相比，帕金森病患者的眼睛多巴胺含量减少，¹⁾ 这为视网膜的结构和功能变化提供了依据。

与对照组相比，帕金森病患者的旁中心凹内核层（IRL）厚度减少约15%，假设这直接由多巴胺能细胞丢失引起。¹⁾

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

通过OCT鉴别轻度认知障碍（MCI）和阿尔茨海默病（AD）

MCI是正常年龄相关记忆问题与痴呆之间的中间阶段，遗忘型MCI进展为AD的风险较高。OCT已被证明可能有助于区分MCI和AD。MCI表现为视乳头周围RNFL丢失，但不如AD明显，而AD对神经节细胞层-内丛状层（GCC-IPL）复合体的影响比MCI更强。¹⁾

纵向研究表明，RNFL和GC-IPL变薄与未来认知功能下降相关，OCT有望成为预测临床前AD的非侵入性生物标志物。¹⁾

人工智能（AI）的应用

将下一代计算技术（AI）引入视网膜图像分析正在推进中。与脑成像技术相比，AI技术有望应用于视网膜成像的筛查和风险分层，其优势包括非侵入性、相对低成本以及可在初级医疗机构使用。¹⁾

帕金森病的中心凹凹陷标志物

Spund等人报道了帕金森病患者中心凹凹陷变薄和扩大，表明这一变化可能提供帕金森病的可量化特征。¹⁾ 正在研究通过数学方法描述中心凹凹陷变化是否可作为帕金森病诊断和进展预测的工具。

进行性核上性麻痹（PSP）和多系统萎缩（MSA）的鉴别诊断

基于SD-OCT的视网膜分层评估被认为是鉴别PSP和PD的有前途的辅助手段。与年龄匹配的对照组和PD患者相比，PSP中发现了显著差异，有望成为未来的诊断辅助工具。¹⁾

OCTA血管生物标志物

Zou等人发现，与健康年龄匹配的对照组相比，帕金森病患者眼睛的颞侧象限RNFL厚度、总黄斑体积、黄斑视网膜厚度和GCL-IPL厚度均减少。OCTA数据显示，帕金森病患者中心区、内区和全区的血管长度密度（VLD）降低，全区的血管灌注密度（VPD）降低，以及FAZ圆形指数降低。¹⁾

关于肌萎缩侧索硬化症和亨廷顿病的大规模OCTA研究仍然缺乏，期待未来的研究。¹⁾

Q 将来仅通过眼部检查就能早期发现阿尔茨海默病吗？

目前仍处于研究阶段，仅凭OCT难以做出明确诊断。然而，纵向研究表明OCT生物标志物（RNFL和GC-IPL变薄）与未来认知功能下降的风险相关，结合人工智能技术，有望在未来成为社区医疗机构的筛查工具。¹⁾

8. 参考文献

Cheung CY, Mok V, Foster PJ, Trucco E, Chen C, Wong TY. Retinal imaging in Alzheimer’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2021;92(9):983-994. doi:10.1136/jnnp-2020-325347
McConnachie DJ, Stow JL, Mallett AJ. Ciliopathies and the Kidney: A Review. Am J Kidney Dis. 2021;77(3):410-419. PMID: 33039432.
Gaire BP, Koronyo Y, Fuchs DT, Shi H, Rentsendorj A, Danziger R, et al. Alzheimer’s disease pathophysiology in the Retina. Prog Retin Eye Res. 2024;101:101273. PMID: 38759947.