COVID-19的视网膜病变

一目了然的要点

该疾病的要点

• COVID-19在眼后段（视网膜）比眼前段引起更多样化的血管性和炎症性病变。
• 主要表现是视网膜出血、棉絮斑和静脉扩张，与健康对照组相比显著更常见。¹⁾
• 高凝状态和细胞因子风暴这两种病理状态是视网膜病变的基础。¹⁾
• 视网膜静脉阻塞发病年龄相对较轻（中位年龄39岁），许多病例没有心血管危险因素。¹⁾
• 视网膜动脉阻塞中，61%的病例出现D-二聚体升高，表明血栓形成参与发病。¹⁾
• SERPICO-19研究证实，6个月后许多表现得到改善。¹⁾
• 儿童COVID-19相关多系统炎症综合征（MIS-C）也报告了包括葡萄膜炎在内的眼部并发症。²⁾

1. 什么是COVID-19视网膜病变？

COVID-19（新型冠状病毒感染）相关视网膜病变是指由SARS-CoV-2感染引发的眼后段血管性和炎症性疾病的统称。

主要表现为血管事件，已报告有视网膜静脉阻塞（RVO）、视网膜动脉阻塞（RAO）、棉絮斑、点状出血和中心凹旁急性中黄斑病变（PAMM）。¹⁾ 眼前段表现（如结膜炎）相对广为人知，但包括视网膜在内的眼后段表现较少见且更多样。¹⁾

在意大利进行的多中心前瞻性研究SERPICO-19是一项代表性队列研究，比较了COVID-19住院患者与健康对照者的视网膜表现。此外，2022年的一项系统评价整合了21项研究，有助于理解视网膜病变的流行病学和病理生理学。¹⁾

Q COVID-19治愈后，视网膜表现会立即消失吗？

A

SERPICO-19研究证实，出血、白斑和静脉扩张等表现在6个月后得到改善。¹⁾ 但如果发生RVO或RAO等血管阻塞，视力影响可能会持续存在。

2. 主要症状与临床所见

自觉症状

许多视网膜病变无症状或仅有轻微症状。发生血管闭塞时，会出现以下症状。

• 视力下降：视网膜静脉阻塞和RAO中急性或亚急性发病。伴有黄斑水肿时更为显著。
• 视野缺损：与闭塞部位对应的视野缺损。RAO中典型的表现为突然的视野缺损。
• 视物变形：发生在侵犯黄斑的病变（如PAMM或黄斑部RVO）中。
• 无眼底异常自觉：点状出血、棉絮斑和静脉扩张通常无症状，常在眼底检查时首次发现。

临床所见

SERPICO-19研究（COVID-19住院患者 vs 健康对照）报告了以下所见频率。¹⁾

所见	COVID-19患者	健康对照	显著性
视网膜出血	9.25%	1.5%	p=0.01
棉絮状白斑	7.4%	0%	显著
静脉扩张	27.7%	3.0%	显著

COVID-19相关视网膜病变的主要类别如下所示。

血管闭塞性

视网膜静脉阻塞（RVO）：中位年龄39岁，相对年轻。仅有36%有心血管疾病风险因素。¹⁾

视网膜动脉阻塞（RAO）：61%的患者D-二聚体升高，提示血栓形成是主要机制。¹⁾

旁中心凹急性中层黄斑病变（PAMM）：深层毛细血管丛缺血导致的黄斑病变。通过OCT确认。

炎症/其他

棉絮状白斑：神经纤维层的缺血性梗死。在7.4%的COVID-19患者中发现。¹⁾

中心性浆液性脉络膜视网膜病变（CSCR）：常可自然缓解。

真菌性眼内炎：重症COVID-19相关的免疫抑制状态（如大剂量类固醇）会增加发病风险。

MIS-C相关葡萄膜炎：儿童COVID-19相关多系统炎症综合征的眼部并发症。²⁾

关于COVID-19视网膜病变的研究报告显示，视网膜静脉直径与COVID-19严重程度呈正相关。¹⁾

Q COVID-19相关的眼部炎症也会发生在儿童身上吗？

A

在5例儿童多系统炎症综合征（MIS-C）患者中报告了葡萄膜炎，其中60%伴有眼表异常。²⁾ 儿童COVID-19后出现眼部症状时需要进行眼科评估。

3. 原因与风险因素

通过ACE2受体的感染机制

SARS-CoV-2利用ACE2（血管紧张素转换酶2）受体和TMPRSS2（丝氨酸蛋白酶）进入细胞。¹⁾ 在视网膜中，ACE2表达于神经节细胞层、内核层（INL）、外核层（ONL）和毛细血管内皮细胞，为病毒直接侵入和病变形成提供了解剖学基础。¹⁾

两大病理机制

① 高凝机制：ACE2缺失导致血管紧张素II（AngII）升高，促进血管收缩、炎症和凝血。¹⁾ D-二聚体和纤维蛋白原升高增加血栓形成风险，导致视网膜血管阻塞。

② 细胞因子风暴：TNF-α、IL-6等炎性细胞因子大量释放损伤视网膜血管内皮。¹⁾ 内皮损伤和微血栓形成共同恶化视网膜循环。

混杂因素

高血压、糖尿病等基础疾病可能增加COVID-19相关视网膜病变的风险。¹⁾ 但许多年轻的视网膜静脉阻塞患者没有这些风险因素，COVID-19感染本身可能成为独立风险因素。

日常生活中的注意事项

如果在COVID-19感染后出现视力下降、视野异常或视物变形等症状，请立即就医眼科。即使没有症状，也建议在需要住院的重症COVID-19后进行眼底检查。

4. 诊断与检查方法

COVID-19相关视网膜病变的诊断通过眼科检查与全身凝血及炎症标志物相结合进行。

眼科检查

以下检查方法用于诊断。

检查	目的	目标病变
眼底检查	确认出血、白斑和闭塞	一般
OCT	评估视网膜层结构	PAMM、黄斑水肿
荧光素眼底血管造影（FA）	血管闭塞和血管通透性增加	视网膜静脉阻塞、RAO

• 眼底检查：直接观察视网膜出血、棉絮状白斑、静脉扩张和视乳头水肿。急性视力下降时应紧急进行。
• 光学相干断层扫描（OCT）：在PAMM中，表现为深层毛细血管丛水平的高反射带。对评估黄斑水肿也至关重要。
• 荧光素眼底血管造影（FA）：评估静脉闭塞部位的血管壁染色、造影剂渗漏和无灌注区。在RAO中确认动脉充盈延迟。

全身检查

评估凝血和炎症标志物对于理解COVID-19相关视网膜血管闭塞的病理生理很重要。¹⁾

• D-二聚体：据报道，61%的RAO患者中升高。¹⁾
• CRP和铁蛋白：反映炎症强度，可作为视网膜病变风险的指标。
• 纤维蛋白原：高凝状态的指标。升高与血栓事件相关。¹⁾

5. 标准治疗方法

COVID-19相关视网膜病变的标准治疗尚未确立，主要根据各病变的性质进行对症治疗。

• 视网膜静脉阻塞（RVO）：伴有黄斑水肿时，玻璃体内注射抗VEGF药物（雷珠单抗、阿柏西普、贝伐珠单抗）是一线治疗。激光光凝用于治疗周边无灌注区。
• RAO（视网膜动脉阻塞）：如果在发病后数小时内，可考虑紧急干预（如降低眼压、前房穿刺、高压氧等）。但疗效证据有限。如果存在高凝状态，可考虑抗凝治疗。¹⁾
• CSCR（中心性浆液性脉络膜视网膜病变）：多数病例可自然缓解，因此首先进行观察。对于迁延病例，可考虑光动力疗法（PDT）。
• 真菌性眼内炎：发生在重症COVID-19后的免疫抑制状态。全身使用抗真菌药物（如伏立康唑、两性霉素B）联合玻璃体内注射。
• MIS-C相关葡萄膜炎：使用类固醇或免疫抑制剂进行全身治疗，作为MIS-C本身的治疗。²⁾

治疗注意事项

• COVID-19相关的RAO通常难以确定发病时间，容易错过干预时机。一旦发现视力或视野突然变化，应立即就诊眼科。
• 重症COVID-19后继发真菌性眼内炎时，全身状况往往较差，需要眼科治疗与全身管理的协作。
• 进行抗凝治疗时，需考虑与出血风险的平衡。

Q COVID-19后发生视网膜静脉阻塞，即使是年轻人也需要抗VEGF治疗吗？

A

伴有黄斑水肿的视网膜静脉阻塞，无论年龄大小，都是抗VEGF治疗的适应证。COVID-19相关视网膜静脉阻塞的中位年龄为39岁，较为年轻，且无心血管危险因素的病例也有报道。¹⁾ 是否需要治疗取决于对黄斑的影响。

6. 病理生理学与详细发病机制

直接侵入的证据

在尸检的COVID-19患者视网膜组织中，21%检测到SARS-CoV-2核酸。¹⁾ 这是表明病毒可直接侵入视网膜的重要发现。视网膜中ACE2表达部位（神经节细胞层、内核层、外核层、毛细血管内皮）成为病毒靶点。¹⁾

血管内皮损伤与微血栓

COVID-19患者的组织学研究证实了视网膜毛细血管内皮损伤和微血栓形成。¹⁾ 内皮损伤由高凝状态和细胞因子风暴共同引起，导致视网膜微循环障碍。

ECOR模型（双相模型）

COVID-19的视网膜受累被概念化为ECOR（Eye as Complement to fOldRs）模型。¹⁾ 该模型认为病理过程呈双相进展：

第1相（急性期）：细胞因子风暴引起的急性血管炎和内皮损伤。对应视网膜出血和棉絮斑发生的阶段。

第2相（迁延期/后遗症期）：持续的高凝状态和纤维化倾向。这是可能发生视网膜静脉阻塞、RAO等血管闭塞事件的阶段。

两大病理的详细说明

① 高凝状态：SARS-CoV-2导致ACE2功能丧失，破坏肾素-血管紧张素系统平衡，导致AngII过量。¹⁾ AngII促进血管内皮激活、组织因子表达和血小板活化，表现为D-二聚体和纤维蛋白原升高。

② 细胞因子风暴：TNF-α、IL-6、IL-1β等炎症细胞因子大量释放，导致血管内皮通透性增加。¹⁾ 白细胞与血管内皮的粘附增加，加上微血栓形成，导致视网膜毛细血管闭塞和缺血。

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7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

致患者：请务必阅读

以下内容目前处于研究阶段或临床试验中，并非一般医院可接受的标准化治疗。这是供专业人士参考的关于未来医疗发展的信息。

大规模前瞻性研究的必要性

目前大多数知识基于回顾性研究和少数观察性研究。¹⁾ 需要更大规模的前瞻性队列研究来阐明COVID-19相关视网膜病变的确切患病率、危险因素和预后。¹⁾

动脉闭塞与静脉闭塞的病理差异

有研究表明，COVID-19相关的视网膜静脉阻塞和RAO的发病机制可能各有侧重。¹⁾ 动脉闭塞中高凝状态（D-二聚体升高）更为突出，而静脉闭塞被认为涉及内皮炎症和血流淤滞，但两者确切的病理差异尚不清楚。¹⁾

SERPICO-19研究的6个月随访显示，急性期出现的出血、棉絮斑、静脉扩张等大多有所改善。¹⁾ 但观察期后的长期预后仍需更多数据。

COVID-19后遗症（Long COVID）与视网膜

Long COVID患者中已有视网膜微血管变化的报道，目前正在研究使用光学相干断层扫描血管成像（OCTA）进行评估。视网膜能否作为全身微循环障碍的“窗口”用于后遗症评估，是未来的研究课题。

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8. 参考文献

1. D’Alessandro E, Schiavone M, De Gaetano AM, et al. Retinal manifestations of COVID-19: a systematic review. Biomedicines. 2022;10:2710.
2. Fernández-Martínez MDÁ, Martín-Gutiérrez A, González-López JJ, et al. Uveitis and other ocular manifestations in children with multisystem inflammatory syndrome associated with COVID-19. Ocul Immunol Inflamm. 2022;30(7-8):1949-1954.