La retinopatia associata a COVID-19 (infezione da SARS-CoV-2) è un termine generico per un gruppo di malattie vascolari e infiammatorie del segmento posteriore dell’occhio che si verificano in seguito all’infezione.
Si manifesta principalmente come eventi vascolari: occlusione venosa retinica (RVO), occlusione arteriosa retinica (RAO), chiazze cotonose, emorragie puntiformi, maculopatia acuta paracentrale (PAMM), ecc. 1) I reperti del segmento anteriore (congiuntivite, ecc.) sono relativamente ben noti, ma quelli del segmento posteriore, inclusa la retina, sono meno frequenti e più vari. 1)
Lo studio prospettico multicentrico italiano SERPICO-19 è uno studio di coorte rappresentativo che confronta i reperti retinici di pazienti ospedalizzati con COVID-19 con controlli sani. Inoltre, una revisione sistematica del 2022 ha aggregato 21 studi, contribuendo alla comprensione dell’epidemiologia e della patologia delle lesioni retiniche. 1)
Lo studio SERPICO-19 ha confermato il miglioramento di emorragie, chiazze cotonose e dilatazione venosa dopo 6 mesi. 1) Tuttavia, in caso di occlusioni vascolari come RVO o RAO, possono persistere sequele visive.
Molte lesioni retiniche sono asintomatiche o causano solo sintomi lievi. In caso di occlusione vascolare compaiono i seguenti sintomi.
Lo studio SERPICO-19 (pazienti ospedalizzati con COVID-19 vs controlli sani) ha riportato le seguenti frequenze. 1)
| Segno | Pazienti COVID-19 | Controlli sani | Significatività |
|---|---|---|---|
| Emorragia retinica | 9,25% | 1,5% | p=0,01 |
| Macchie cotonose | 7,4% | 0% | Significativo |
| Dilatazione venosa | 27,7% | 3,0% | Significativo |
Le principali categorie di retinopatia associata a COVID-19 sono elencate di seguito.
Vascolare occlusivo
Occlusione venosa retinica (RVO) : Età media 39 anni, relativamente giovane. Solo il 36% presenta fattori di rischio cardiovascolare. 1)
Occlusione arteriosa retinica (RAO) : D-dimero elevato nel 61%, con trombosi come meccanismo principale. 1)
Maculopatia acuta paracentrale dello strato medio (PAMM) : Lesione maculare da ischemia del plesso capillare profondo. Confermata all’OCT.
Infiammatorio e altro
Macchie cotonose : Infarto ischemico dello strato delle fibre nervose. Riscontrate nel 7,4% dei pazienti COVID-19. 1)
Corioretinopatia sierosa centrale (CSCR) : spesso si risolve spontaneamente.
Endoftalmite fungina : il rischio aumenta in condizioni di immunosoppressione (es. terapia steroidea ad alte dosi) associata a COVID-19 grave.
Uveite correlata a MIS-C : complicanza oculare della sindrome infiammatoria multisistemica pediatrica post-COVID-19. 2)
Studi sulle lesioni retiniche nel COVID-19 riportano che il diametro delle vene retiniche è positivamente correlato alla gravità del COVID-19. 1)
In 5 pazienti con sindrome infiammatoria multisistemica pediatrica (MIS-C) post-COVID-19 è stata riportata uveite, con anomalie della superficie oculare nel 60% dei casi. 2) In presenza di sintomi oculari dopo COVID-19 pediatrico è necessaria una valutazione oftalmologica.
Il SARS-CoV-2 utilizza il recettore ACE2 (enzima di conversione dell’angiotensina 2) e TMPRSS2 (serina proteasi) per entrare nelle cellule. 1) Nella retina, ACE2 è espresso nello strato delle cellule gangliari, nello strato nucleare interno (INL), nello strato nucleare esterno (ONL) e nelle cellule endoteliali dei capillari, costituendo la base anatomica per l’invasione virale diretta e la formazione di lesioni. 1)
① Meccanismo di ipercoagulabilità : la perdita di ACE2 porta a un aumento dell’angiotensina II (AngII), con conseguente vasocostrizione, infiammazione e procoagulazione. 1) L’aumento di D-dimero e fibrinogeno aumenta il rischio di formazione di trombi, causando occlusione vascolare retinica.
② Tempesta citochinica : il rilascio massiccio di citochine proinfiammatorie come TNF-α e IL-6 danneggia l’endotelio vascolare retinico. 1) Il danno endoteliale e la microtrombosi peggiorano combinatamente la circolazione retinica.
Comorbilità come ipertensione e diabete possono aumentare il rischio di retinopatia correlata a COVID-19. 1) Tuttavia, la maggior parte dei giovani pazienti con occlusione venosa retinica non presenta questi fattori di rischio, e l’infezione da COVID-19 stessa può essere un fattore di rischio indipendente.
La diagnosi delle lesioni retiniche associate al COVID-19 si basa su una combinazione di esami oculistici e marcatori sistemici della coagulazione e dell’infiammazione.
I seguenti metodi di esame vengono utilizzati per la diagnosi.
| Esame | Scopo | Lesioni target |
|---|---|---|
| Esame del fondo oculare | Conferma di emorragie, macchie bianche e occlusioni | Generale |
| OCT | Valutazione della struttura degli strati retinici | PAMM, edema maculare |
| Angiografia con fluoresceina (FA) | Occlusione vascolare, aumento della permeabilità vascolare | Occlusione venosa retinica, RAO |
La valutazione dei marcatori di coagulazione e infiammazione è importante per comprendere la patogenesi dell’occlusione vascolare retinica correlata al COVID-19. 1)
Non esiste un trattamento standard stabilito per le lesioni retiniche correlate al COVID-19; il trattamento è principalmente sintomatico in base alla natura di ciascuna lesione.
Per l’occlusione venosa retinica con edema maculare, il trattamento anti-VEGF è indicato indipendentemente dall’età. L’età mediana delle occlusioni venose retiniche correlate al COVID-19 è di 39 anni, e sono stati riportati casi anche senza fattori di rischio cardiovascolare. 1) La necessità del trattamento è determinata dal coinvolgimento maculare.
All’autopsia, l’acido nucleico del SARS-CoV-2 è stato rilevato nel 21% dei tessuti retinici di pazienti deceduti per COVID-19. 1) Si tratta di un’importante scoperta che indica che il virus può invadere direttamente la retina. I siti di espressione dell’ACE2 nella retina (strato delle cellule gangliari, strato nucleare interno, strato nucleare esterno, endotelio capillare) sono bersagli del virus. 1)
Studi istologici di pazienti COVID-19 hanno confermato danni all’endotelio capillare retinico e microtrombi. 1) Il danno endoteliale è causato sia dall’ipercoagulabilità che dalla tempesta citochinica, portando a un’alterazione della microcircolazione retinica.
Il coinvolgimento retinico nel COVID-19 è concettualizzato come modello ECOR (Eye as Complement to fOldRs). 1) Questo modello descrive un decorso bifasico della patologia:
Fase 1 (acuta) : Vasculite acuta e danno endoteliale dovuti alla tempesta citochinica. Corrisponde alla fase in cui si verificano emorragie retiniche e macchie cotonose.
Fase 2 (prolungata / postumi) : Ipercoagulabilità persistente e tendenza alla fibrosi. Questa è la fase in cui possono verificarsi eventi occlusivi vascolari come l’occlusione venosa retinica e la RAO.
① Ipercoagulabilità : La perdita di funzione dell’ACE2 da parte del SARS-CoV-2 altera l’equilibrio del sistema renina-angiotensina, portando a un eccesso di AngII. 1) L’AngII promuove l’attivazione endoteliale, l’espressione del fattore tissutale e l’attivazione piastrinica, misurata dall’aumento di D-dimero e fibrinogeno.
② Tempesta citochinica : Il rilascio massiccio di citochine infiammatorie come TNF-α, IL-6 e IL-1β aumenta la permeabilità dell’endotelio vascolare. 1) L’aumentata adesione dei leucociti all’endotelio vascolare e la formazione di microtrombi si combinano, causando occlusione e ischemia dei capillari retinici.
La maggior parte delle conoscenze attuali si basa su studi retrospettivi e studi osservazionali su un piccolo numero di casi. 1) Per chiarire la prevalenza esatta, i fattori di rischio e la prognosi delle retinopatie correlate al COVID-19, sono necessari studi di coorte prospettici più ampi. 1)
Si ipotizza che l’occlusione venosa retinica e la RAO correlate al COVID-19 possano avere diversi pesi patogenetici. 1) Nell’occlusione arteriosa, l’ipercoagulabilità (aumento del D-dimero) è predominante, mentre nell’occlusione venosa si ritiene che siano coinvolti l’infiammazione endoteliale e il ristagno del flusso sanguigno, ma la differenza patologica esatta tra le due rimane sconosciuta. 1)
Il follow-up a 6 mesi dello studio SERPICO-19 ha mostrato un miglioramento della maggior parte delle emorragie, delle macchie cotonose e della dilatazione venosa osservate in fase acuta. 1) Tuttavia, sono necessari ulteriori dati per la prognosi a lungo termine oltre il periodo di osservazione.
Sono state riportate alterazioni microvascolari retiniche in pazienti con Long COVID, e la loro valutazione mediante tomografia a coerenza ottica angiografica (OCTA) è in fase di studio. Se la retina possa fungere da ‘finestra’ per i disturbi microcircolatori sistemici nella valutazione delle sequele è oggetto di ricerca futura.
