COVID-19的視網膜病變

一目了然的要點

該疾病的要點

• COVID-19在眼後段（視網膜）比眼前段引起更多樣化的血管性和發炎性病變。
• 主要發現是視網膜出血、棉絮狀白斑和靜脈擴張，與健康對照組相比顯著更常見。¹⁾
• 高凝血狀態和細胞激素風暴這兩種病理狀態是視網膜病變的基礎。¹⁾
• 視網膜靜脈阻塞發生年齡相對較輕（中位年齡39歲），許多病例沒有心血管危險因子。¹⁾
• 視網膜動脈阻塞中，61%的病例出現D-二聚體升高，顯示血栓形成參與發病。¹⁾
• SERPICO-19研究證實，6個月後許多發現得到改善。¹⁾
• 兒童COVID-19相關多系統發炎症候群（MIS-C）也報告了包括葡萄膜炎在內的眼部併發症。²⁾

1. 什麼是COVID-19視網膜病變？

COVID-19（新型冠狀病毒感染）相關視網膜病變是指由SARS-CoV-2感染引發的眼後段血管性和發炎性疾病的統稱。

主要表現為血管事件，已報告有視網膜靜脈阻塞（RVO）、視網膜動脈阻塞（RAO）、棉絮狀白斑、點狀出血和中心凹旁急性中黃斑病變（PAMM）。¹⁾ 眼前段表現（如結膜炎）相對廣為人知，但包括視網膜在內的眼後段表現較少見且更多樣。¹⁾

在義大利進行的多中心前瞻性研究SERPICO-19是一項代表性隊列研究，比較了COVID-19住院患者與健康對照者的視網膜表現。此外，2022年的一項系統性回顧整合了21項研究，有助於理解視網膜病變的流行病學和病理生理學。¹⁾

Q COVID-19治癒後，視網膜表現會立即消失嗎？

A

SERPICO-19研究證實，出血、白斑和靜脈擴張等表現在6個月後得到改善。¹⁾ 但如果發生RVO或RAO等血管阻塞，視力影響可能會持續存在。

2. 主要症狀與臨床所見

自覺症狀

許多視網膜病變無症狀或僅有輕微症狀。發生血管阻塞時，會出現以下症狀。

• 視力下降：視網膜靜脈阻塞和RAO中急性或亞急性發病。伴有黃斑水腫時更為顯著。
• 視野缺損：與阻塞部位對應的視野缺損。RAO中典型的表現為突然的視野缺損。
• 變視症：發生在侵犯黃斑的病變（如PAMM或黃斑部RVO）中。
• 無眼底異常自覺：點狀出血、棉絮斑和靜脈擴張通常無症狀，常在眼底檢查時首次發現。

臨床所見

SERPICO-19研究（COVID-19住院患者 vs 健康對照）報告了以下所見頻率。¹⁾

所見	COVID-19患者	健康對照	顯著性
視網膜出血	9.25%	1.5%	p=0.01
棉絮狀白斑	7.4%	0%	顯著
靜脈擴張	27.7%	3.0%	顯著

COVID-19相關視網膜病變的主要類別如下所示。

血管阻塞性

視網膜靜脈阻塞（RVO）：中位年齡39歲，相對年輕。僅有36%有心血管疾病風險因子。¹⁾

視網膜動脈阻塞（RAO）：61%的患者D-二聚體升高，提示血栓形成是主要機轉。¹⁾

旁中心凹急性中層黃斑病變（PAMM）：深層毛細血管叢缺血導致的黃斑病變。透過OCT確認。

發炎/其他

棉絮狀白斑：神經纖維層的缺血性梗塞。在7.4%的COVID-19患者中發現。¹⁾

中心性漿液性脈絡膜視網膜病變（CSCR）：常可自然緩解。

真菌性眼內炎：重症COVID-19相關的免疫抑制狀態（如大劑量類固醇）會增加發病風險。

MIS-C相關葡萄膜炎：兒童COVID-19相關多系統炎症綜合徵的眼部併發症。²⁾

關於COVID-19視網膜病變的研究報告顯示，視網膜靜脈直徑與COVID-19嚴重程度呈正相關。¹⁾

Q COVID-19相關的眼部炎症也會發生在兒童身上嗎？

A

在5例兒童多系統炎症綜合徵（MIS-C）患者中報告了葡萄膜炎，其中60%伴有眼表異常。²⁾ 兒童COVID-19後出現眼部症狀時需要進行眼科評估。

3. 原因與風險因素

通過ACE2受體的感染機制

SARS-CoV-2利用ACE2（血管緊張素轉換酶2）受體和TMPRSS2（絲氨酸蛋白酶）進入細胞。¹⁾ 在視網膜中，ACE2表現於神經節細胞層、內核層（INL）、外核層（ONL）和毛細血管內皮細胞，為病毒直接侵入和病變形成提供了解剖學基礎。¹⁾

兩大病理機制

① 高凝機制：ACE2缺失導致血管緊張素II（AngII）升高，促進血管收縮、炎症和凝血。¹⁾ D-二聚體和纖維蛋白原升高增加血栓形成風險，導致視網膜血管阻塞。

② 細胞因子風暴：TNF-α、IL-6等炎性細胞因子大量釋放損傷視網膜血管內皮。¹⁾ 內皮損傷和微血栓形成共同惡化視網膜循環。

混雜因素

高血壓、糖尿病等基礎疾病可能增加COVID-19相關視網膜病變的風險。¹⁾ 但許多年輕的視網膜靜脈阻塞患者沒有這些風險因素，COVID-19感染本身可能成為獨立風險因素。

日常生活中的注意事項

如果在COVID-19感染後出現視力下降、視野異常或物體變形等症狀，請立即就醫眼科。即使沒有症狀，也建議在需要住院的重症COVID-19後進行眼底檢查。

4. 診斷與檢查方法

COVID-19相關視網膜病變的診斷是透過眼科檢查與全身凝血及發炎標誌物相結合進行的。

眼科檢查

以下檢查方法用於診斷。

檢查	目的	目標病變
眼底檢查	確認出血、白斑和阻塞	一般
OCT	評估視網膜層結構	PAMM、黃斑水腫
螢光眼底血管攝影（FA）	血管阻塞和血管通透性增加	視網膜靜脈阻塞、RAO

• 眼底檢查：直接觀察視網膜出血、棉絮狀白斑、靜脈擴張和視乳頭水腫。急性視力下降時應緊急進行。
• 光學同調斷層掃描（OCT）：在PAMM中，表現為深層毛細血管叢水平的高反射帶。對評估黃斑部水腫也至關重要。
• 螢光眼底血管攝影（FA）：評估靜脈阻塞部位的血管壁染色、顯影劑滲漏和無灌注區。在RAO中確認動脈充盈延遲。

全身檢查

評估凝血和發炎標誌物對於理解COVID-19相關視網膜血管阻塞的病理生理很重要。¹⁾

• D-二聚體：據報導，61%的RAO患者中升高。¹⁾
• CRP和鐵蛋白：反映發炎強度，可作為視網膜病變風險的指標。
• 纖維蛋白原：高凝血狀態的指標。升高與血栓事件相關。¹⁾

5. 標準治療方法

COVID-19相關視網膜病變的標準治療尚未確立，主要根據各病變的性質進行症狀治療。

• 視網膜靜脈阻塞（RVO）：伴有黃斑部水腫時，玻璃體內注射抗VEGF藥物（雷珠單抗、阿柏西普、貝伐珠單抗）是一線治療。雷射光凝用於治療周邊無灌注區。
• RAO（視網膜動脈阻塞）：如果在發病後數小時內，可考慮緊急介入（如降低眼壓、前房穿刺、高壓氧等）。但療效證據有限。如果存在高凝血狀態，可考慮抗凝血治療。¹⁾
• CSCR（中心性漿液性脈絡膜視網膜病變）：多數病例可自然緩解，因此首先進行觀察。對於持續病例，可考慮光動力療法（PDT）。
• 真菌性眼內炎：發生在重症COVID-19後的免疫抑制狀態。全身使用抗真菌藥物（如伏立康唑、兩性黴素B）聯合玻璃體內注射。
• MIS-C相關葡萄膜炎：使用類固醇或免疫抑制劑進行全身治療，作為MIS-C本身的治療。²⁾

治療注意事項

• COVID-19相關的RAO通常難以確定發病時間，容易錯過介入時機。一旦發現視力或視野突然變化，應立即就診眼科。
• 重症COVID-19後繼發真菌性眼內炎時，全身狀況往往較差，需要眼科治療與全身管理的協作。
• 進行抗凝治療時，需考慮與出血風險的平衡。

Q COVID-19後發生視網膜靜脈阻塞，即使是年輕人也需要抗VEGF治療嗎？

A

伴有黃斑水腫的視網膜靜脈阻塞，無論年齡大小，都是抗VEGF治療的適應症。COVID-19相關視網膜靜脈阻塞的中位年齡為39歲，較為年輕，且無心血管危險因素的病例也有報導。¹⁾ 是否需要治療取決於對黃斑的影響。

6. 病理生理學與詳細發病機制

直接侵入的證據

在屍檢的COVID-19患者視網膜組織中，21%檢測到SARS-CoV-2核酸。¹⁾ 這是表明病毒可直接侵入視網膜的重要發現。視網膜中ACE2表現部位（神經節細胞層、內核層、外核層、微血管內皮）成為病毒靶點。¹⁾

血管內皮損傷與微血栓

COVID-19患者的組織學研究證實了視網膜微血管內皮損傷和微血栓形成。¹⁾ 內皮損傷由高凝血狀態和細胞因子風暴共同引起，導致視網膜微循環障礙。

ECOR模型（雙相模型）

COVID-19的視網膜受累被概念化為ECOR（Eye as Complement to fOldRs）模型。¹⁾ 該模型認為病理過程呈雙相進展：

第1相（急性期）：細胞因子風暴引起的急性血管炎和內皮損傷。對應視網膜出血和棉絮斑發生的階段。

第2相（遷延期/後遺症期）：持續的高凝血狀態和纖維化傾向。這是可能發生視網膜靜脈阻塞、RAO等血管阻塞事件的階段。

兩大病理的詳細說明

① 高凝血狀態：SARS-CoV-2導致ACE2功能喪失，破壞腎素-血管收縮素系統平衡，導致AngII過量。¹⁾ AngII促進血管內皮活化、組織因子表現和血小板活化，表現為D-二聚體和纖維蛋白原升高。

② 細胞激素風暴：TNF-α、IL-6、IL-1β等發炎性細胞激素大量釋放，導致血管內皮通透性增加。¹⁾ 白血球與血管內皮的黏附增加，加上微血栓形成，導致視網膜微血管阻塞和缺血。

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7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

給患者：請務必閱讀

以下內容目前處於研究階段或臨床試驗中，並非一般醫院可接受的標準治療。這是供專業人士參考的關於未來醫療發展的資訊。

大規模前瞻性研究的必要性

目前大多數知識基於回顧性研究和少數觀察性研究。¹⁾ 需要更大規模的前瞻性世代研究來闡明COVID-19相關視網膜病變的確切盛行率、危險因子和預後。¹⁾

動脈阻塞與靜脈阻塞的病理差異

有研究表明，COVID-19相關的視網膜靜脈阻塞和RAO的致病機轉可能各有側重。¹⁾ 動脈阻塞中高凝血狀態（D-二聚體升高）較為突出，而靜脈阻塞被認為涉及內皮發炎和血流淤滯，但兩者確切的病理差異尚不清楚。¹⁾

SERPICO-19研究的6個月追蹤顯示，急性期出現的出血、棉絮斑、靜脈擴張等大多有所改善。¹⁾ 但觀察期後的長期預後仍需更多數據。

COVID-19後遺症（Long COVID）與視網膜

Long COVID患者中已有視網膜微血管變化的報導，目前正在研究使用光學同調斷層掃描血管攝影（OCTA）進行評估。視網膜能否作為全身微循環障礙的「窗口」用於後遺症評估，是未來的研究課題。

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8. 參考文獻

1. D’Alessandro E, Schiavone M, De Gaetano AM, et al. Retinal manifestations of COVID-19: a systematic review. Biomedicines. 2022;10:2710.
2. Fernández-Martínez MDÁ, Martín-Gutiérrez A, González-López JJ, et al. Uveitis and other ocular manifestations in children with multisystem inflammatory syndrome associated with COVID-19. Ocul Immunol Inflamm. 2022;30(7-8):1949-1954.