โรคฮันติงตัน (Huntington’s disease; HD) เป็นโรคทางระบบประสาทเสื่อมที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมเด่น เกิดจากการขยายตัวของลำดับ CAG ซ้ำในยีน IT15 (ยีน HTT, ตำแหน่งโครโมโซม 4p16.3) ลำดับ CAG ซ้ำจะกลายเป็นสายโพลีกลูตามีน ทำให้เกิดโปรตีนฮันติงตันที่กลายพันธุ์ (mHTT)
mHTT มีแนวโน้มที่จะจับตัวเป็นก้อน ทำให้เกิดความผิดปกติในการถอดรหัสและการแปลรหัส พิษต่อเซลล์ประสาท การขนส่งตามแกนประสาทลดลง และความผิดปกติของไมโทคอนเดรียและไซแนปส์ นำไปสู่การตายของเซลล์ประสาท เซลล์ประสาทมีหนามขนาดกลางในสไตรเอตัมจะหลุดหายไปในระยะแรก ทำให้เกิดภาวะเคลื่อนไหวมากเกินไปที่มีลักษณะเฉพาะ
ความสัมพันธ์ระหว่างจำนวน CAG ซ้ำและลักษณะฟีโนไทป์แสดงในตารางด้านล่าง
| จำนวน CAG ซ้ำ | ลักษณะฟีโนไทป์ |
|---|---|
| ≤35 ครั้ง | ปกติ |
| 36–39 ครั้ง | การแทรกซึมไม่สมบูรณ์ |
| ≥40 ครั้ง | การแทรกซึมสมบูรณ์ (การเกิดโรค) |
ในทางระบาดวิทยา คาดว่ามีผู้ป่วยประมาณ 5.7 คนต่อประชากร 100,000 คนในยุโรปและอเมริกาเหนือ 0.4 คนในเอเชีย และประมาณ 2.1 คนทั่วโลก โดยทั่วไปจะเริ่มมีอาการในช่วงอายุ 40-50 ปี แต่ก็สามารถเกิดในวัยหนุ่มสาว (อายุต่ำกว่า 21 ปี) ได้เช่นกัน ซึ่งมีความเกี่ยวข้องกับการถ่ายทอดทางพันธุกรรมจากฝ่ายบิดา
ภาพรวมของอาการทางตา ได้แก่ ความผิดปกติของการเคลื่อนไหวแบบซัด (saccade) ความผิดปกติของการเคลื่อนไหวตาม (pursuit) ความผิดปกติของการจ้อง (fixation) และการบางลงของจอประสาทตา (retinal thinning) ซึ่งเป็นอาการสำคัญ การเปลี่ยนแปลงทางตาสามารถเกิดขึ้นได้ตั้งแต่ระยะแรกของโรคฮันติงตัน ยังไม่มีการรักษาที่根治 และปัจจุบันมีการทดลองทางคลินิกเกี่ยวกับการบำบัดลดระดับโปรตีน HTT อยู่ระหว่างดำเนินการ
การเปลี่ยนแปลงทางตาอาจพบได้ในระยะแรกของโรคฮันติงตัน (HD) และในบางกรณีอาจพบได้ก่อนเริ่มมีอาการ ระยะแฝงของการกลอกตาแบบซักเคด (saccade latency) ที่ผิดปกติได้รับการรายงานว่าเป็นตัวบ่งชี้ที่สามารถแยกผู้ป่วยที่มีอาการทางการเคลื่อนไหวออกจากผู้ป่วยก่อนเริ่มมีอาการได้
ผู้ป่วย HD มักไม่รู้สึกถึงความผิดปกติของการเคลื่อนไหวของลูกตาด้วยตนเอง อาการที่ผู้ป่วยรับรู้ได้มีดังนี้
ความผิดปกติของการกลอกตาแบบซักเคด
ความผิดปกติของการกลอกตาแบบซักเคดในแนวตั้ง: ชัดเจนกว่าในแนวนอน มีความเร็วลดลง แอมพลิจูดลดลง และระยะแฝงยาวขึ้น
ความผิดปกติของการเริ่มกลอกตาแบบซักเคดตามความสมัครใจ: การเคลื่อนไหวของลูกตาตามคำสั่งทำได้ยาก การกลอกตาแบบรีเฟล็กซ์ยังคงค่อนข้างดี
รีเฟล็กซ์ “การจับภาพทางสายตา” : การยับยั้งการกลอกตาแบบรีเฟล็กซ์ทำได้ยากขึ้น ทำให้เกิดปรากฏการณ์คล้ายรีเฟล็กซ์การจับภาพทางสายตา
ความผิดปกติของการจ้องและการเคลื่อนไหวตาม
ความผิดปกติของการจ้อง : มีการแกว่งที่ไม่สม่ำเสมอ (oscillations) เมื่อพยายามโฟกัสที่วัตถุ
ความผิดปกติของการเคลื่อนไหวตาม : ไม่สามารถตามวัตถุที่เคลื่อนที่ได้อย่างราบรื่น มีการเคลื่อนไหวของลูกตาที่กระตุก (jerky eye movement) แทน
ความถี่: ความผิดปกติของการจ้องและการติดตามวัตถุพบได้ในผู้ป่วย HD ส่วนใหญ่
การบางลงของจอประสาทตา
การบางลงของ RNFL ด้านขมับ: มีรายงานในการศึกษา OCT หลายชิ้น ผู้ป่วย HD 62.3 μm เทียบกับกลุ่มควบคุม 69.8 μm (มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญ)
ความสัมพันธ์กับระยะเวลาของโรค: ยิ่งระยะเวลาของโรคนานขึ้น ยิ่งมีความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญกับการบางลงของ RNFL ด้านขมับ
ความหนาของคอรอยด์ในจอตา : การศึกษาบางชิ้นพบเพียงการลดลงอย่างมีนัยสำคัญของความหนาของคอรอยด์ในจอตา ส่วนผลกระทบต่อ RNFL แตกต่างกันไปในแต่ละการศึกษา
ในการศึกษาผู้ป่วย 50 ราย พบว่ามีการชะลอตัวของ saccade แนวตั้งใน 62% การลดลงของ hypometric และช่วง saccade แนวตั้งใน 56% และการยืดเวลาของระยะแฝงใน 89%
ความผิดปกติของ saccade แนวตั้งเด่นชัดกว่า saccade แนวราบ การศึกษาพบว่าผู้ป่วย 89% มีการยืดเวลาของระยะแฝงของ saccade แนวตั้ง และการลดลงของความเร็วและแอมพลิจูดก็เด่นชัดในแนวตั้งมากกว่าแนวราบ
สาเหตุของโรคฮันติงตันคือการขยายตัวของลำดับ CAG ในยีน IT15 (HTT) รูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรมเป็นแบบ autosomal dominant โดยมีความน่าจะเป็นในการถ่ายทอดสู่ลูก 50%
การวินิจฉัย HD ที่แน่นอนทำได้โดยการตรวจทางพันธุกรรม การตรวจการเคลื่อนไหวของลูกตาใช้ในการประเมินและติดตามความก้าวหน้าของโรค
ตารางด้านล่างสรุปรายการประเมินการเคลื่อนไหวของลูกตาตาม UHDRS
| รายการประเมิน | ทิศทางการประเมิน |
|---|---|
| การเคลื่อนไหวของลูกตาตามวัตถุ | แนวนอนและแนวตั้ง |
| การเริ่มต้นการกระตุกตา | แนวนอนและแนวตั้ง |
| ความเร็วของการเคลื่อนตากระตุก (saccade) | แนวนอนและแนวตั้ง |
ปัจจุบันยังไม่มียาที่ปรับเปลี่ยนโรคสำหรับ HD การรักษาส่วนใหญ่เป็นการรักษาตามอาการ
HD ทำให้เกิดการสูญเสียเซลล์ประสาทเฉพาะบริเวณในคอร์เทกซ์และสไตรเอตัม กลไกของความผิดปกติของการกลอกตาแบบซักเคดมีดังนี้
การทำลายวิถีประสาทแบบเลือกนี้สามารถอธิบายความผิดปกติของการเริ่มกลอกตาแบบ saccade ความผิดปกติของการกลอกตาแบบ smooth pursuit และความผิดปกติของการจ้องมองได้ในคราวเดียวกัน
มีสมมติฐานสองข้อที่ถูกเสนอเกี่ยวกับกลไกการบางลงของจอประสาทตา
การรวมตัวของ mHTT ทำให้เกิดการตายของเซลล์ประสาทผ่านการรบกวนการถอดรหัสและการแปลรหัส ความผิดปกติของโปรตีโอสตาซิส ความเป็นพิษต่อเซลล์ประสาทแบบกระตุ้น การขนส่งตามแอกซอนลดลง การสนับสนุนปัจจัยนิวโรโทรฟิกลดลง และความผิดปกติของไมโทคอนเดรียและไซแนปส์ การเกิดแอสโตรไซต์เกลิโอซิสในสไตรเอตัมเพิ่มขึ้นตามระดับพยาธิวิทยา นอกจากนี้ยังพบว่าความผิดปกติของช่องไอออน Kir4.1 ในแอสโตรไซต์มีส่วนทำให้เกิดความผิดปกติทางระบบประสาทในหนูแบบจำลอง HD
ระยะแฝงของการกลอกตาแบบซักเคดเป็นตัวบ่งชี้วัตถุวิสัยที่มีแนวโน้มดีสำหรับการดำเนินของโรค ค่า ICC ของการตรวจและการตรวจซ้ำอยู่ที่ 0.55–0.87 (ความน่าเชื่อถือระดับปานกลางถึงสูง) และมีรายงานว่าสามารถแยกความแตกต่างระหว่างผู้ป่วยที่มีอาการทางการเคลื่อนไหวและผู้ป่วยก่อนแสดงอาการได้ การติดตามผลเป็นเวลา 3 ปีแสดงให้เห็นว่าระยะแฝงเพิ่มขึ้น 24 มิลลิวินาทีต่อปี
ความหนาของจอประสาทตาบริเวณจุดรับภาพ พบว่ามีสมการถดถอยที่มีนัยสำคัญทางสถิติระหว่างความหนาของจอประสาทตาบริเวณจุดรับภาพโดยเฉลี่ยกับคะแนน UHDRS อย่างไรก็ตาม จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อตรวจสอบความไวและความจำเพาะ
Korpela S และคณะรายงานว่า CSF GFAP (glial fibrillary acidic protein) ใน HD มีประโยชน์เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของความเสียหายของแอสโตรไซต์1) ความเข้มข้นของ CSF GFAP ในกลุ่ม HD ที่มีอาการ (ManHD) คือ 424 ng/L (SD 253) ซึ่งสูงกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มก่อนเกิดอาการ (PreHD) 266 ng/L (SD 92.4) และกลุ่มควบคุม 208 ng/L (SD 83.7) พบความสัมพันธ์ที่แข็งแกร่งระหว่าง GFAP และ cUHDRS (r = −0.77, p < 0.001) ซึ่งยังคงมีนัยสำคัญหลังการปรับแก้ DBS (p = 0.003) ความสัมพันธ์ระหว่าง GFAP และความเสี่ยงในการเกิดโรคภายใน 5 ปีในกลุ่มพาหะก่อนเกิดอาการคือ r = 0.70 (p = 0.008)
NfL (สายเบาของนิวโรฟิลาเมนต์) ถูกจัดให้เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพในน้ำไขสันหลังที่มีแนวโน้มดีที่สุดซึ่งสัมพันธ์กับระยะเวลาเริ่มมีอาการและความรุนแรงทางคลินิก1) ในขณะที่ CSF Aβ42 มีประโยชน์จำกัดในฐานะตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ1)
ในแบบจำลองหนู R6/2 การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างระดับจุลภาคของเส้นประสาทตา ได้แก่ การแยกชั้นของปลอกไมอีลิน แอกซอนที่ถูกทำลายไมอีลินอย่างไม่สม่ำเสมอ และการมีอยู่ของไมอีลินอยด์บอดี ได้รับการยืนยันด้วยกล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอน ความหนาของปลอกไมอีลินในเส้นประสาทตาของหนูแบบจำลองลดลงอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับหนูปกติ ซึ่งบ่งชี้ว่าการเสื่อมของเส้นประสาทตาอาจเป็นส่วนหนึ่งของพยาธิสภาพของโรคฮันติงตัน
การบำบัดลด HTT (เช่น antisense oligonucleotide และ gene silencing) ที่ยับยั้งการผลิต mHTT กำลังอยู่ในระหว่างการทดลองทางคลินิก และถือเป็นตัวเลือกที่มีแนวโน้มมากที่สุดสำหรับการรักษาที่ปรับเปลี่ยนโรค
ระยะแฝงของการเคลื่อนไหวแบบ saccade มีความน่าเชื่อถือในการตรวจ (ICC 0.55–0.87) และรายงานว่ามีการเปลี่ยนแปลง 24 มิลลิวินาทีต่อปีในช่วง 3 ปี นอกจากนี้ยังพบสมการถดถอยที่มีนัยสำคัญระหว่างความหนาของจอประสาทตาบริเวณจุดรับภาพและคะแนน UHDRS อย่างไรก็ตาม จำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเพื่อสร้างเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพทางคลินิก
