La trombosi venosa cerebrale e dei seni durali (CVST) è un coagulo di sangue nel sistema di drenaggio venoso del cervello, un raro tipo di ictus. Alcuni pazienti si presentano dall’oculista a causa di papilledema e disturbi visivi causati da un aumento della pressione intracranica (PIC).
Contesto storico: Nel 1825, Ribes MF riportò il primo caso in un uomo di 45 anni (cefalea, convulsioni, delirio; autopsia confermò trombosi del seno sagittale superiore e del seno trasverso). Nel 1828, Abercrombie riportò la prima CVST postpartum (una donna di 25 anni, due settimane dopo un parto senza complicazioni, con cefalea e convulsioni).
Epidemiologia:
Si noti che nella CVST associata a COVID-19, il 56% sono uomini e l’età media è 51,8±18,2 anni, diversamente dalle caratteristiche demografiche della CVST classica2).
Rappresenta lo 0,5-3% di tutti gli ictus, con un’incidenza di circa 5 persone per 100.000 abitanti all’anno, ed è classificata come malattia rara. Tuttavia, i progressi nella neuroimaging hanno migliorato il tasso di riconoscimento, e particolare attenzione è necessaria nelle giovani donne e nelle donne in gravidanza o nel postpartum.
Sulla base dei dati di 624 pazienti dell’ISCVDST, la frequenza dei principali sintomi soggettivi è mostrata di seguito.
| Sintomo | Frequenza |
|---|---|
| Cefalea | 88,8% |
| Convulsioni | 39,3% |
| Paresi incompleta | 37,2% |
| Alterazione dello stato mentale | 22% |
| Afasia | 19,1% |
| Disturbo visivo | 13,2% |
| Diplopia | 13,5% |
| Stupore/Coma | 13,9% |
| Deficit sensoriale | 5,4% |
Le caratteristiche di ciascun sintomo sono le seguenti.
La cefalea è la più frequente (88,8% secondo ISCVDST) e può essere l’unico sintomo. I disturbi visivi sono presenti nel 13,2% dei casi e la diplopia nel 13,5%, e possono motivare una visita oculistica. I casi con cefalea isolata sono particolarmente facili da trascurare, pertanto è importante eseguire un esame del fondo oculare nei pazienti con sospetta ipertensione endocranica.
L’eziologia della CVST coinvolge diversi fattori di rischio legati alla triade di Virchow (stasi del sangue, alterazioni dei componenti del sangue, alterazioni della parete vascolare). Circa il 12,5% dei casi è idiopatico, senza causa identificabile.
Ormonale
Gravidanza e puerperio : Il terzo trimestre di gravidanza e il primo mese dopo il parto sono particolarmente a rischio. La mortalità della CVST correlata alla gravidanza è del 5-30%3).
Contraccettivi orali : Principale fattore di rischio nelle donne.
Terapia ormonale sostitutiva : Ipercoagulabilità dovuta a preparati a base di estrogeni.
Tendenza alla trombosi
Trombofilia ereditaria : Mutazione del fattore V di Leiden, deficit di antitrombina III, deficit di proteina C/S.
Sindrome da anticorpi antifosfolipidi : Positività per anticorpi antifosfolipidi e anticardiolipina.
Malattie del sangue : Policitemia, leucemia, trombocitosi, emoglobinuria parossistica notturna, anemia sideropenica, sindrome nefrosica.
Malattie sistemiche : Lupus eritematoso sistemico, granulomatosi con poliangioite, malattia di Behçet, sarcoidosi.
Infezione, infiammazione e altro
Infezioni : Infezioni parameningee, infezione da COVID-19. Le infezioni del SNC rappresentano il 2,1% di tutti i casi di CVST ma sono un fattore prognostico sfavorevole3).
Malattie infiammatorie intestinali : Il rischio di TEV nei pazienti con IBD è circa 3,4 volte maggiore in generale e 8,4 volte maggiore durante le riacutizzazioni (coorte di 13.756 casi)5). L’incidenza stimata di CVST nelle IBD è dell’1,3-6,4%5).
Farmaci specifici : Androgeni, danazolo, litio, vitamina A, immunoglobuline endovenose, infliximab.
Altro : Obesità, ipotensione intracranica, alta quota, stato di ipercoagulabilità nel cancro.
Per la CVST pediatrica, L-asparaginasi e corticosteroidi utilizzati nella chemioterapia della leucemia linfoblastica acuta (LLA) aumentano il rischio di formazione di trombi 4). Anche l’obesità è un fattore di rischio indipendente nei bambini 4).
Per la CVST correlata a COVID-19, il tromboembolismo venoso (TEV) si verifica nel 22,7% dei pazienti in terapia intensiva e nel 7,9% dei pazienti ospedalizzati non in terapia intensiva, con un’incidenza di CVST correlata a COVID-19 riportata dello 0,3–0,5% 2). Il tempo medio dalla comparsa di COVID-19 alla diagnosi di CVST è di 15,6 ± 23,7 giorni 2) e il rischio di sviluppare CVST persiste per due settimane dopo l’infezione.
L’incidenza di CVST correlata a COVID-19 è dello 0,3–0,5% e il tempo medio di insorgenza è di 15,6 giorni dopo l’inizio di COVID-19 (con ampia variabilità) 2). Se dopo un’infezione da COVID-19 compaiono mal di testa, sintomi visivi o convulsioni, è necessaria una valutazione considerando la CVST.
Le caratteristiche delle variazioni del segnale RM in base al periodo sono mostrate di seguito.
| Periodo | Segnale T1 | Segnale T2 |
|---|---|---|
| Fase acuta (1–5 giorni) | Isosegnale | Iposegnale |
| Fase subacuta (6-15 giorni) | Segnale elevato | Segnale elevato |
| Dopo 3 settimane | Irregolare | Irregolare |
Le principali diagnosi differenziali sono l’ipertensione endocranica idiopatica (IIH), i tumori intracranici, l’ascesso cerebrale, l’emorragia intracerebrale, l’ictus ischemico, la meningoencefalite, l’encefalite autoimmune, l’encefalite paraneoplastica e la neuromielite ottica. Nei pazienti con papilledema, se la CVST è esclusa, considerare l’IIH.
Nei pazienti con ipertensione endocranica è importante un attento monitoraggio dell’acuità visiva e del campo visivo. Se la pressione endocranica viene ridotta precocemente, l’edema papillare si risolve rapidamente e la funzione visiva recupera senza danni. Se il trattamento è ritardato e si verificano disturbi visivi, questi possono diventare irreversibili.
L’emorragia intracranica correlata a CVST non è una controindicazione assoluta alla terapia con eparina. La terapia anticoagulante può essere benefica dal punto di vista del miglioramento dell’ostruzione del deflusso venoso e della prevenzione del peggioramento dell’emorragia. Tuttavia, è indispensabile una valutazione specialistica in base alle condizioni individuali.
Nel 79% dei casi si ottiene un recupero completo. La prognosi visiva dipende dalla rapidità della decompressione del nervo ottico. Una riduzione precoce della PIC porta a un rapido riassorbimento dell’edema papillare e preserva la funzione visiva. D’altra parte, un ritardo nel trattamento rende irreversibile il danno visivo. Se l’edema papillare non migliora con la terapia vascolare, si deve prendere in considerazione l’ONSF.
Nella CVST, i trombi si formano più spesso alla confluenza delle vene cerebrali e dei grandi seni venosi. I seni duri contengono granulazioni aracnoidee (strutture che drenano il CSF dallo spazio subaracnoideo al sistema venoso sistemico). La formazione del trombo ostacola il drenaggio del CSF, causando un aumento della PIC.
La cascata patogenetica è la seguente:
Occlusione venosa corticale → aumento della pressione idrostatica venosa e capillare → rottura della barriera emato-encefalica (BEE) → edema vasogenico → aumento continuo della PIC → rottura venosa e capillare ed emorragia, ridotta perfusione cerebrale → ischemia ed edema citotossico.
Il sistema venoso corticale è anatomicamente variabile, quindi i reperti clinici dipendono dalle dimensioni, dall’estensione, dalla sede del trombo e dallo stato della circolazione collaterale. In molti casi, la trombosi del seno durale e la trombosi venosa corticale si verificano contemporaneamente.
Tipo con ipertensione endocranica
Alterazione delle granulazioni aracnoidee: ristagno di CSF → stasi del flusso assonale → edema papillare. La diagnosi differenziale con l’ipertensione endocranica idiopatica (IIH) può essere difficile.
Tipo infarto venoso
Infarto della via genicolo-calcarina: in particolare infarto venoso della corteccia visiva primaria → emianopsia omonima. Dovuto a un alterato drenaggio venoso del lobo occipitale.
Tipo fistola durale
Fistola arterovenosa durale secondaria: si sviluppa come complicanza tardiva della trombosi venosa cerebrale (CVST). L’aumento della pressione intracranica (ICP) dovuto alla fistola arterovenosa causa disturbi visivi.
Tipo ernia cerebrale
Ernia cerebrale da infarto venoso massivo: effetto massa → infarto dell’arteria occipitale → danno ischemico alla corteccia visiva. Meccanismo più grave.
Meccanismo della papilla da stasi: l’aumento della pressione nello spazio subaracnoideo intorno al nervo ottico comprime il nervo, causando un arresto del flusso assonale e la formazione di edema papillare.
Una revisione sistematica di 43 casi di Panichpisal et al. (2022) ha mostrato che nella CVST associata a COVID-19, D-dimero, fibrinogeno e prodotti di degradazione della fibrina erano significativamente elevati rispetto ai controlli sani 2). Si ritiene che il danno endoteliale dovuto all’interazione di SARS-CoV-2 con il recettore ACE e la tempesta citochinica, che diventa marcata nella seconda settimana di infezione, aumentino il rischio di tromboembolia venosa (TEV).
Tatsuoka et al. (2021) hanno riportato il caso di una donna di 28 anni con malattia di Crohn che ha sviluppato CVST 5 giorni dopo la 22a somministrazione di una dose elevata di infliximab (IFX) (10 mg/kg) 5). Si ritiene che la diminuzione del TNF-α sierico dovuta alla somministrazione di IFX (anticorpo anti-TNF-α) porti a una regolazione compensatoria verso l’alto dei recettori del TNF-α, causando una ‘formazione paradossa di trombo’. Anche il rilascio di citochine dovuto alla reazione infusionale, l’aggregazione piastrinica e la formazione di trombo simile alla CID sono menzionati come meccanismi. La paziente si è ripresa completamente dopo craniectomia decompressiva d’urgenza e trattamento con eparina a basso peso molecolare (EBPM).
Esiti della CVST associata a COVID-19: ampie revisioni hanno rivelato quanto segue.
In una revisione di 43 casi di Panichpisal et al. (2022), la mortalità della CVST associata a COVID-19 è stata del 39%, simile a quella della CVST pre-pandemia (4%) e alla mortalità associata a COVID-19 nell’ictus ischemico arterioso (38%) 2). Il coinvolgimento del sistema venoso cerebrale profondo era significativamente associato a una prognosi sfavorevole (il sistema venoso superficiale era associato a un buon esito), e un buon esito (mRS ≤ 2) è stato osservato solo nel 52% dei casi. Il 44% delle CVST associate a COVID-19 presentava fattori di rischio trombotico preesistenti, suggerendo che il COVID-19 potrebbe rivelare predisposizioni esistenti.
Aggiornamento delle linee guida cliniche: l’AHA 2024 ha pubblicato il «Diagnosis and Management of Cerebral Venous Thrombosis: a Scientific Statement» (Saposnik et al., Stroke 2024; 55:e77-90) e sono in fase di sviluppo le più recenti linee guida per la diagnosi e la gestione.
Difficoltà di previsione della trombosi correlata a IFX: è stato riportato che il tempo di insorgenza della trombosi dopo somministrazione di IFX varia dalla 1a alla 33a dose e da 30 minuti a 4 settimane dopo la somministrazione 5), ed è sempre più riconosciuta come una complicanza difficile da prevedere con una valutazione standard del rischio.
