Viêm mạch máu nguyên phát của hệ thần kinh trung ương

Tổng quan nhanh

PACNS (viêm mạch máu nguyên phát của hệ thần kinh trung ương) là viêm mạch máu giới hạn ở não, tủy sống và màng não, không kèm bệnh toàn thân.
Tỷ lệ mắc hàng năm khoảng 2,4 ca trên 1 triệu người, là bệnh cực kỳ hiếm gặp.
Triệu chứng khởi phát phổ biến nhất là đau đầu (lên đến 63%) và rối loạn chức năng nhận thức (lên đến 54%), trong khi các triệu chứng toàn thân hiếm gặp.
Tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định là sinh thiết não, nhưng độ nhạy chỉ khoảng 75%, do đó cần chẩn đoán toàn diện kết hợp MRI, chụp mạch não và phân tích dịch não tủy.
Trụ cột điều trị là liệu pháp ức chế miễn dịch với corticosteroid và cyclophosphamide, và sự phối hợp với chuyên khoa thần kinh và thấp khớp là rất cần thiết.
Về mặt nhãn khoa, có thể xảy ra mất thị lực thoáng qua một mắt, bán manh đồng danh và song thị.
Cần phân biệt với Hội chứng co thắt mạch não hồi phục (RCVS) tương tự nhất, vì việc sử dụng liệu pháp ức chế miễn dịch do chẩn đoán sai là chống chỉ định trong RCVS.

1. Viêm mạch máu nguyên phát của hệ thần kinh trung ương là gì?

Viêm mạch máu nguyên phát của hệ thần kinh trung ương (PACNS) là một bệnh viêm mạch xảy ra giới hạn ở các động mạch và tĩnh mạch của não, tủy sống và màng não, và được phân biệt rõ ràng với viêm mạch thứ phát của hệ thần kinh trung ương (liên quan đến các bệnh toàn thân).

Harbitz báo cáo lần đầu tiên vào năm 1922, và Calabrese đề xuất tiêu chuẩn chẩn đoán vào năm 1988 ⁵⁾.

Về mặt dịch tễ học, tỷ lệ mắc hàng năm khoảng 2,4 ca trên 1 triệu người, một bệnh hiếm gặp ^{1, 2)}. Tuổi trung vị khi chẩn đoán khoảng 50 tuổi, nhưng có thể xảy ra ở mọi lứa tuổi kể cả trẻ em. Về giới tính, trước đây được cho là nam chiếm ưu thế với tỷ lệ 2:1, nhưng một số báo cáo gần đây không thấy sự khác biệt về giới.

Hội chứng viêm mạch máu là một thuật ngữ chung được phân loại theo kích thước của mạch máu bị tổn thương, và PACNS là một phân nhóm khu trú ở các mạch máu thần kinh trung ương trong thể loại này.

Nguyên nhân chưa rõ, và đã có đề xuất về sự tham gia của phản ứng viêm do các yếu tố nhiễm trùng như VZV và mycoplasma, nhưng chưa có xác nhận.

Q PACNS và viêm mạch máu thần kinh trung ương thứ phát khác nhau như thế nào?

PACNS là viêm mạch máu giới hạn ở hệ thần kinh trung ương, đặc trưng bởi không có bệnh toàn thân. Viêm mạch máu thứ phát của hệ thần kinh trung ương xảy ra liên quan đến các bệnh toàn thân như SLE, hội chứng Sjögren, nhiễm trùng và khối u ác tính, và phổ biến hơn nhiều. Nếu có sốt hoặc tăng ESR rõ rệt, cần nghi ngờ mạnh mẽ nguyên nhân thứ phát.

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

viêm võng mạc tắc mạch nguyên phát hệ thần kinh trung ương

A Case of Presumed Tuberculosis Uveitis with Occlusive Vasculitis from an Endemic Region. Turk J Ophthalmol. 2017 Jun 1; 47(3):169-173. Figure 1. PMCID: PMC5468532. License: CC BY.

Viêm mạch tắc và ổ viêm hắc mạc ở mắt trái

Triệu chứng chủ quan

Các triệu chứng của PACNS thường không đặc hiệu, dễ dẫn đến chậm trễ trong chẩn đoán.

Đau đầu: Triệu chứng khởi phát phổ biến nhất. Gặp ở tới 63% bệnh nhân, tiến triển nặng dần.
Rối loạn nhận thức: Phổ biến thứ hai, tới 54%. Bao gồm suy giảm trí nhớ, giảm tập trung và mất định hướng.
Triệu chứng giống đột quỵ: Các thiếu hụt thần kinh khu trú như liệt nửa người, mất ngôn ngữ và rối loạn cảm giác, cùng các triệu chứng thoáng qua giống cơn thiếu máu não thoáng qua.
Cơn co giật: Co giật khu trú có thể là biểu hiện đầu tiên¹⁰⁾.
Ít triệu chứng toàn thân: Sốt, sụt cân và tăng tốc độ lắng hồng cầu hiếm gặp, do tổn thương khu trú ở hệ thần kinh trung ương.

Ở trẻ em, liệt nửa người (tới 80%), mất cảm giác (79%) và rối loạn vận động tinh (73%) thường gặp, trong khi đau đầu và rối loạn nhận thức ít phổ biến hơn (56% và 37%).

Dấu hiệu lâm sàng (Dấu hiệu bác sĩ xác nhận khi khám)

Dấu hiệu nhãn khoa

Suy giảm thị lực do tổn thương hướng tâm: Mù thoáng qua (một mắt) hoặc bán manh đồng danh (hai mắt).
Song thị do tổn thương ly tâm: Do liệt dây thần kinh vận nhãn.
Phù gai thị: Tương đối hiếm nhưng đã được báo cáo. Các trường hợp phù gai thị hai bên và xuất tiết hoàng điểm cũng được mô tả.
Hội chứng Balint: Bộ ba gồm mất điều hòa vận nhãn, đồng thời mất nhận thức và mất điều hòa thị giác. Xảy ra do tổn thương vùng chẩm-đỉnh.
Viêm màng bồ đào và viêm mạch võng mạc: Không phổ biến trong PACNS. Nếu có các dấu hiệu này, cần nghi ngờ mạnh đến viêm mạch thần kinh trung ương thứ phát.

Zhuo và cộng sự (2022) báo cáo một bé gái 5 tuổi mắc PACNS dạng u, biểu hiện bán manh đồng danh trái, và trên hình ảnh có tổn thương dạng u ở thùy chẩm và thùy thái dương trái²⁾.

Q PACNS có thể gây ra triệu chứng về mắt không?

Khi đường thị giác (thần kinh thị giác, giao thoa thị giác, thùy chẩm) hoặc các dây thần kinh vận nhãn bị tổn thương, có thể xảy ra giảm thị lực, khiếm khuyết thị trường và song thị. Viêm màng bồ đào và viêm mạch võng mạc không điển hình trong PACNS; nếu có, cần loại trừ các bệnh thứ phát như viêm mạch hệ thống.

3. Nguyên nhân và Yếu tố Nguy cơ

Nguyên nhân chính xác của PACNS chưa được biết rõ và chưa có yếu tố nguy cơ cụ thể nào được chứng minh.

Dưới đây là các nguyên nhân gây viêm mạch máu thứ phát của hệ thần kinh trung ương, là nhóm bệnh cần loại trừ khi chẩn đoán PACNS.

Loại nguyên nhân	Bệnh/Yếu tố đại diện
Nhiễm trùng	VZV, HIV, HCV, CMV, giang mai, lao, bệnh aspergillosis
Bệnh mô liên kết	SLE, RA, hội chứng Sjögren, viêm da cơ
Các bệnh toàn thân khác	Hội chứng kháng phospholipid, u lympho ác tính, sarcoid thần kinh
Thuốc	Cocaine, amphetamine, ephedrine

4. Chẩn đoán và Phương pháp Xét nghiệm

PACNS là chẩn đoán loại trừ, không có dấu ấn sinh học duy nhất xác định.

Tiêu chuẩn Chẩn đoán

Tiêu chuẩn Calabrese & Mallek (1988) được sử dụng rộng rãi¹⁾.

Có triệu chứng thần kinh khu trú không giải thích được bằng nguyên nhân khác
Kết quả chụp mạch não dương tính hoặc xác nhận mô học viêm mạch qua sinh thiết não
Không có bằng chứng về viêm mạch hệ thống

Phân loại Rice & Scolding cũng chia thành “chắc chắn” (có bằng chứng mô học) và “rất có thể” (dựa trên lâm sàng, hình ảnh và dịch não tủy) ⁵⁾.

Các xét nghiệm khác nhau

Xét nghiệm máu: Không có dấu ấn sinh học đặc hiệu cho PACNS. CBC, ESR và CRP thường bình thường hoặc bất thường nhẹ. ESR và CRP tăng cao gợi ý viêm mạch thần kinh trung ương thứ phát. ANA, ANCA và kháng thể kháng phospholipid được dùng để loại trừ nguyên nhân thứ phát.
Phân tích dịch não tủy (CSF): Tới 90% bệnh nhân chắc chắn có bất thường. Điển hình là tăng protein và tăng nhẹ bạch cầu. Nhiễm trùng và ác tính được loại trừ bằng nuôi cấy, PCR và đo tế bào dòng chảy. Trong trường hợp của Lopes và cộng sự (2023), CSF có 44 bạch cầu/L và protein 0,52 g/L ³⁾.
MRI: Là lựa chọn đầu tiên cho chẩn đoán hình ảnh ban đầu. Phát hiện phổ biến nhất là nhồi máu đa ổ hai bên ở vỏ não và dưới vỏ. Có thể gặp tổn thương ngấm gadolinium, xuất huyết nội sọ và tổn thương dạng khối. Các phát hiện không đặc hiệu và đa dạng. Ở trẻ em, tổn thương chất trắng một bên thường gặp hơn.
Chụp mạch máu não: Các thay đổi “dạng chuỗi hạt” (hẹp và giãn xen kẽ), tắc mạch và hình thành tuần hoàn bàng hệ là các dấu hiệu đặc trưng⁴⁾. Độ nhạy thay đổi và không đặc hiệu, nhưng hữu ích trong chẩn đoán phân biệt.
Siêu âm Doppler xuyên sọ: Hữu ích trong đánh giá ban đầu khi nghi ngờ PACNS. Có thể theo dõi các thay đổi huyết động và đánh giá đáp ứng điều trị. Trong trường hợp của Campos và cộng sự (2023), vận tốc dòng tâm thu động mạch não giữa phải đạt 470 cm/giây, cải thiện xuống 285 cm/giây sau 10 ngày dùng steroid¹⁾.
Sinh thiết não: Tiêu chuẩn vàng chẩn đoán. Tuy nhiên, do tổn thương có tính chất phân đoạn, độ nhạy khoảng 75%, và một tổng quan hệ thống báo cáo là 35,4%³⁾. Kết quả âm tính không loại trừ bệnh.

Chẩn đoán phân biệt

Chẩn đoán phân biệt quan trọng nhất là hội chứng co thắt mạch não hồi phục (RCVS). RCVS thường gặp ở người trẻ, biểu hiện đau đầu sét đánh tái phát nặng, và dịch não tủy thường bình thường. Khác với PACNS, liệu pháp ức chế miễn dịch chống chỉ định trong RCVS.

Viêm động mạch tế bào khổng lồ thường khởi phát với đau đầu sau tuổi 60, được xác nhận bằng sinh thiết động mạch. 25-50% có bệnh thần kinh thị giác thiếu máu cục bộ trước, do đó khám mắt rất quan trọng.

Q Cần những xét nghiệm nào để chẩn đoán xác định PACNS?

Tiêu chuẩn vàng là xác nhận mô học qua sinh thiết não, nhưng độ nhạy khoảng 75%, không cao ³⁾. Kết hợp MRI, chụp mạch não và phân tích dịch não tủy, sau khi loại trừ nguyên nhân thứ phát, để chẩn đoán toàn diện. Khuyến cáo thực hiện nhiều xét nghiệm song song để bổ sung độ nhạy.

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Điều trị PACNS tập trung vào liệu pháp ức chế miễn dịch. Được quản lý với sự hợp tác đa ngành giữa bác sĩ thần kinh và bác sĩ thấp khớp.

Liệu pháp cảm ứng

Corticosteroid: Liệu pháp xung methylprednisolone (1 g/ngày, 3-5 ngày), sau đó chuyển sang prednisolone uống 1 mg/kg/ngày ³⁾.
Cyclophosphamide (CYC): Kết hợp với steroid là tiêu chuẩn hơn. Sử dụng phác đồ NIH, có thể tiêm tĩnh mạch 500 mg/tháng × 6 tháng^{3, 7)}. Có báo cáo cho thấy dùng CYC kết hợp steroid giúp giảm tái phát so với chỉ dùng steroid⁶⁾.

Liệu pháp Tấn công

Liệu pháp xung steroid: Methylprednisolone 1 g/ngày × 3–5 ngày.

Steroid đường uống: Chuyển sang prednisolone 1 mg/kg/ngày, sau đó giảm dần.

Cyclophosphamide: 500 mg/tháng × 6 tháng (Phác đồ NIH). Kết hợp với steroid là tiêu chuẩn.

Liệu pháp Duy trì

Thời điểm bắt đầu: Chuyển đổi sau 4–6 tháng điều trị cảm ứng.

Lựa chọn thuốc: Sử dụng một trong các loại: mycophenolate mofetil (MMF), methotrexate, hoặc azathioprine.

Ví dụ về liều MMF: Bắt đầu với 500 mg x 2 lần/ngày, sau đó tăng lên 1000 mg x 2 lần/ngày⁴⁾.

Liệu pháp duy trì

Chuyển đổi sau 4-6 tháng điều trị tấn công. Sử dụng MMF, methotrexate và azathioprine ⁶⁾.

Trong trường hợp nam giới 35 tuổi của Kuruvilaa và cộng sự (2022), điều trị bắt đầu bằng steroid + MMF (500 mg × 2 → 1000 mg × 2) và đạt được kết quả tốt⁴⁾.

Trong trường hợp SV-cPACNS ở trẻ 8 tuổi (kháng thể GFAP dương tính) của Datyner và cộng sự (2023), điều trị theo phác đồ Brainworks: dexamethasone → methylprednisolone xung 5 ngày → giảm dần trong 12 tháng + CYC 7 lần → duy trì MMF ⁸⁾.

Điều trị bước hai (trường hợp kháng trị)

Rituximab: Hiệu quả trên các trường hợp kháng trị đã được báo cáo ở mức độ báo cáo ca bệnh. Trong trường hợp của Sarhan và cộng sự (2022), đã truyền rituximab 500 mg hai lần (cách 2 tuần), sau đó duy trì liều 1 g/6 tháng ⁶⁾.
Thuốc ức chế TNF-α: Infliximab và etanercept cho thấy đáp ứng tốt ở các trường hợp tiến triển nhanh.

Sử dụng steroid kéo dài cần chú ý đến đục thủy tinh thể, glôcôm, tăng đường huyết, loãng xương và dễ nhiễm trùng. Cần theo dõi định kỳ các tác dụng phụ ở mắt (đục thủy tinh thể do steroid, glôcôm do steroid).
Cyclophosphamide có nguy cơ ức chế tủy xương, viêm bàng quang xuất huyết, nhiễm trùng cơ hội và quái thai. Cần bù dịch đầy đủ và xét nghiệm máu, nước tiểu định kỳ.
Thực hiện các biện pháp phòng ngừa nhiễm trùng cơ hội (như phế cầu, virus herpes) do ức chế miễn dịch kéo dài.
Nếu chẩn đoán nhầm là RCVS, việc dùng steroid hoặc thuốc ức chế miễn dịch có thể làm nặng thêm RCVS, do đó chẩn đoán phân biệt trước khi dùng thuốc là cực kỳ quan trọng.

Q Điều trị PACNS kéo dài bao lâu?

Liệu pháp tấn công (steroid + CYC) được thực hiện trong khoảng 6 tháng, sau đó chuyển sang liệu pháp duy trì như MMF. Do nguy cơ tái phát, cần theo dõi lâu dài, và thời gian điều trị thay đổi tùy từng trường hợp. Giảm liều dần dần trong khi theo dõi đáp ứng điều trị qua đánh giá lâm sàng và hình ảnh định kỳ.

6. Sinh lý bệnh và cơ chế phát sinh chi tiết

Phân Loại Phụ Mô Bệnh Học

Có ba phân loại phụ mô bệnh học chính của PACNS.

U Hạt

Tần suất: Phân loại phụ phổ biến nhất.

Kết quả Bệnh lý: U hạt ranh giới rõ xâm lấn toàn bộ độ dày thành mạch.

Liên quan với β-amyloid: Lên đến 50% trường hợp có lắng đọng β-amyloid, gợi ý sự chồng lấn với bệnh lý amyloid mạch não viêm.

Tế bào lympho

Kết quả bệnh lý: Thâm nhiễm thành mạch bởi tế bào lympho và tương bào.

Đặc điểm ở trẻ em: Mô hình tế bào lympho thường gặp hơn ở PACNS trẻ em⁵⁾.

Hoại tử

Kết quả bệnh lý: Hoại tử dạng fibrin ở thành mạch.

Phân nhóm hiếm: Các trường hợp thâm nhiễm bạch cầu ái toan đã được báo cáo, cho thấy kết quả bệnh lý của EGPA nhưng không đáp ứng tiêu chuẩn chẩn đoán EGPA toàn thân⁷⁾.

Cơ chế viêm

Viêm thành mạch có sự xâm nhập của tế bào miễn dịch và mạng lưới cytokine/chemokine đóng vai trò trung tâm⁵⁾.

Xâm nhập tế bào miễn dịch: Tế bào lympho, chủ yếu là tế bào T CD4+, xâm nhập vào thành mạch.
Chemokine và cytokine: IL-6, IL-8, CXCL1, CXCL10 và các yếu tố khác khuếch đại viêm.
Pemphigus niêm mạc (matrix metalloproteinase) và TIMP: Phá hủy cấu trúc thành mạch, gây hẹp do xơ hóa (→ thiếu máu cục bộ) và hình thành phình mạch do thành mạch yếu (→ chảy máu).
Đặc điểm ở trẻ em: Ưu thế ở tuần hoàn trước và vùng mạch gần. Yếu tố von Willebrand được đề xuất là dấu ấn sinh học tiềm năng ở trẻ em⁵⁾.

7. Nghiên cứu Mới nhất và Triển vọng Tương lai (Báo cáo Giai đoạn Nghiên cứu)

Phân nhóm Một bên (Khu trú) của PACNS

Thông thường PACNS là hai bên (95,6% trong nhóm Mayo Clinic F là hai bên), nhưng hiếm khi có báo cáo về phân nhóm tái phát chỉ ở một bên. Sự bất đối xứng trong đáp ứng miễn dịch giữa các bán cầu đại não được cho là nguyên nhân, và cho đến nay đã có 7 trường hợp được báo cáo¹⁰⁾.

Vibha và cộng sự (2023) báo cáo một trường hợp PACNS ở nam 35 tuổi chỉ biểu hiện các cơn co giật khu trú tái phát với ý thức được bảo tồn ¹⁰⁾. Khởi phát chỉ với co giật khu trú, sinh thiết xác nhận viêm mạch u hạt, và cơn co giật biến mất khi dùng steroid + MMF.

Phân biệt PACNS/RCVS bằng MRI Thành Mạch

MRI thành mạch là một kỹ thuật đầy hứa hẹn để phân biệt PACNS và RCVS. Trong PACNS, thường thấy sự tăng cường thành mạch (thay đổi viêm), trong khi ở RCVS thường không thấy. Độ nhạy của MRA não được báo cáo là 90-100% ¹⁾.

Chẩn đoán PACNS dạng Khối u

PACNS dạng khối u chiếm khoảng 5% tổng số PACNS và khó phân biệt với khối u trên hình ảnh ²⁾. Sự kết hợp giữa SWI (hình ảnh nhạy từ) và ASL (ghi nhãn spin động mạch) được báo cáo là hữu ích trong phân biệt. PACNS có xu hướng cho thấy giảm tưới máu, trong khi khối u có xu hướng tăng tưới máu.

Biến chứng Não úng thủy

Não nhiễm độc được báo cáo ở 1,8% trường hợp viêm mạch máu hệ thần kinh trung ương và là nguyên nhân chính gây tử vong nội viện ³⁾. Ở PACNS, rất hiếm gặp, chỉ có hai trường hợp được báo cáo. Cơ chế được cho là do rối loạn lưu thông dịch não tủy do xơ hóa màng não.

Viêm mạch máu thần kinh trung ương qua trung gian bổ thể và anakinra

Levit và cộng sự (2023) đã báo cáo một trường hợp viêm mạch máu thần kinh trung ương qua trung gian bổ thể do thiếu hụt yếu tố bổ thể I (CFI) ⁹⁾. CFI bất hoạt C3b và C4b để ức chế sự hình thành C3 convertase, nhưng sự thiếu hụt của nó dẫn đến hoạt hóa bất thường con đường thay thế gây viêm mạch bạch cầu trung tính. Sau khi dùng thuốc ức chế IL-1 anakinra, không có tái phát trong 20 tháng.

8. Tài liệu tham khảo

Campos A, et al. Primary Central Nervous System Vasculitis: A Rare Cause of Stroke. Cureus. 2023;15(5):e39541.
Zhuo X, et al. A 5-year-old child presenting with tumor-like primary angiitis of the central nervous system. Pediatr Investig. 2022;6(2):140-143.
Lopes J, et al. Hydrocephalus: a rare complication of primary central nervous system vasculitis. BMJ Case Rep. 2023;16:e253187.
Thekkekarott Kuruvila A, et al. Primary Angiitis of the Central Nervous System: An Uncommon Cause of Stroke in the Young. Cureus. 2022;14(8):e27799.
Hassan A, Allinson K. Vertebrobasilar circulation hemorrhages in childhood primary angiitis of the central nervous system. Autops Case Rep. 2022;12:e2021391.
Sarhan FMA, et al. Right arm weakness and mouth deviation as a presentation of Primary Angiitis of the Central Nervous System treated with rituximab: A case-report. Ann Med Surg. 2022;79:104040.
Yamashita K, et al. Primary Angiitis of the Central Nervous System with Pathological Findings of Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis. Intern Med. 2024;63:1939-1943.
Datyner E, et al. Small vessel childhood primary angiitis of the central nervous system with positive antiglial fibrillary acidic protein antibodies. BMC Neurol. 2023;23:57.
Levit E, et al. Pearls & Oy-sters: Homozygous Complement Factor I Deficiency Presenting as Fulminant Relapsing Complement-Mediated CNS Vasculitis. Neurology. 2023;101:e220-e223.
Vibha D, et al. Focal CNS vasculitis masquerading as new-onset focal aware seizures. BMJ Case Rep. 2023;16:e255535.