İndüksiyon Tedavisi
Steroid pulsu: Metilprednizolon 1 g/gün × 3-5 gün.
Oral steroid: Prednizolon 1 mg/kg/gün’e geçildikten sonra kademeli olarak azaltılır.
Siklofosfamid: 500 mg/ay × 6 ay (NIH protokolü). Steroidlerle birlikte kullanımı standarttır.
Primer Santral Sinir Sistemi Vasküliti
Bir Bakışta Önemli Noktalar
Section titled “Bir Bakışta Önemli Noktalar”1. Primer Santral Sinir Sistemi Vasküliti Nedir?
Section titled “1. Primer Santral Sinir Sistemi Vasküliti Nedir?”Primer santral sinir sistemi vasküliti (PACNS), beyin, omurilik ve meninkslerin arter ve venlerinde sınırlı inflamasyonla seyreden bir vaskülittir ve sekonder CNS vaskülitinden (sistemik hastalıklarla ilişkili) açıkça ayrılır.
İlk kez 1922’de Harbitz tarafından bildirilmiş ve 1988’de Calabrese tanı kriterlerini önermiştir5).
Epidemiyolojik olarak yıllık insidansı yaklaşık 2,4/1.000.000 olan nadir bir hastalıktır1, 2). Tanı anında medyan yaş yaklaşık 50 olmakla birlikte, çocuklar dahil her yaşta görülebilir. Cinsiyet dağılımı daha önce erkeklerde 2:1 oranında fazla bildirilmiş olsa da, son yıllardaki vaka serilerinde cinsiyet farkı olmadığını bildiren çalışmalar da vardır.
Vaskülit sendromları, etkilenen damarların boyutuna göre sınıflandırılan bir kavramlar bütünüdür ve PACNS, bu grupta CNS damarlarıyla sınırlı bir alt tip olarak yer alır.
Etiyolojisi bilinmemektedir; VZV, mikoplazma gibi enfeksiyöz ajanların inflamatuar yanıtı tetiklediği öne sürülmüş ancak kesin kanıt yoktur.
Q
PACNS ve sekonder CNS vasküliti arasındaki fark nedir?
A
PACNS, CNS ile sınırlı bir vaskülittir ve sistemik hastalıkların eşlik etmemesi ile karakterizedir. Sekonder CNS vasküliti, SLE, Sjögren sendromu, enfeksiyonlar, maligniteler gibi sistemik hastalıklarla ilişkili olarak ortaya çıkar ve çok daha sıktır. Ateş veya belirgin ESR yüksekliği varsa sekonder nedenler öncelikle düşünülmelidir.
2. Ana Belirtiler ve Klinik Bulgular
Section titled “2. Ana Belirtiler ve Klinik Bulgular”
A Case of Presumed Tuberculosis Uveitis with Occlusive Vasculitis from an Endemic Region. Turk J Ophthalmol. 2017 Jun 1; 47(3):169-173. Figure 1. PMCID: PMC5468532. License: CC BY.
Sol gözde oklüzif vaskülit ve koroidit odağı
Sübjektif Belirtiler
Section titled “Sübjektif Belirtiler”PACNS belirtileri genellikle nonspesifiktir ve tanıda gecikmeye yol açabilir.
- Baş ağrısı: En sık görülen ilk belirtidir. Hastaların %63’ünde görülür ve ilerleyici şekilde kötüleşir.
- Kognitif bozukluk: İkinci en sık belirti olup %54’e varan oranda görülür. Hafıza kaybı, konsantrasyon güçlüğü, oryantasyon bozukluğu gibi bulgular içerir.
- İnme benzeri semptomlar: Hemiparezi, afazi, duyu kaybı gibi fokal nörolojik defisitler, geçici iskemik atak benzeri semptomlar.
- Konvülsiyon nöbetleri: Fokal başlangıçlı nöbetler ilk belirti olabilir 10).
- Sistemik semptomların azlığı: Ateş, kilo kaybı, ESR yüksekliği nadirdir. Lezyonlar CNS ile sınırlı olduğundan.
Çocuklarda hemiparezi (%80’e kadar), duyu kaybı (%79), ince motor bozukluk (%73) sık görülür; baş ağrısı ve bilişsel bozukluk erişkinlere göre daha azdır (%56, %37).
Klinik bulgular (doktor muayenesinde saptanan bulgular)
Section titled “Klinik bulgular (doktor muayenesinde saptanan bulgular)”Oftalmolojik bulgular
Section titled “Oftalmolojik bulgular”- Afferent yol hasarına bağlı görme bozukluğu: Geçici monoküler körlük (tek gözde), homonim hemianopsi (iki gözde).
- Efferent yol hasarına bağlı çift görme: Oküler motor sinir felcinden kaynaklanır.
- Papil ödemi: Nispeten nadir ancak bildirilmiştir. Bilateral papil ödemi ve maküler eksüda gösteren vakalar da tanımlanmıştır.
- Balint sendromu: Oküler motor apraksi, simultanagnozi ve optik ataksi triadı. Oksipitoparietal lezyonlarda ortaya çıkar.
- Üveit ve retinal vaskülit: PACNS’de yaygın değildir. Bunlar mevcutsa sekonder CNS vasküliti aktif olarak düşünülmelidir.
Zhuo ve ark. (2022) tarafından bildirilen tümör benzeri PACNS’li 5 yaşındaki kız çocuğunda sol homonim hemianopsi mevcuttu ve görüntülemede sol oksipital ve temporal loblarda kitle benzeri lezyonlar saptandı2).
Q
PACNS'de göz belirtileri görülebilir mi?
A
Görme yolu (optik sinir, kiazma, oksipital lob) veya okülomotor sinirler etkilendiğinde görme azalması, görme alanı defekti ve diplopi oluşur. Üveit ve retinal vaskülit PACNS’de tipik değildir; mevcutsa sistemik vaskülit gibi sekonder nedenlerin dışlanması gerekir.
3. Nedenler ve Risk Faktörleri
Section titled “3. Nedenler ve Risk Faktörleri”PACNS’nin kesin etiyolojisi bilinmemektedir ve belirli risk faktörleri kanıtlanmamıştır.
Aşağıda sekonder CNS vaskülitinin nedenleri yer almaktadır ve PACNS tanısı konulurken dışlanması gereken hastalık gruplarıdır.
| Neden Kategorisi | Temsili Hastalıklar/Faktörler |
|---|---|
| Enfeksiyonlar | VZV, HIV, HCV, CMV, sifiliz, tüberküloz, aspergilloz |
| Bağ Dokusu Hastalıkları | SLE, RA, Sjögren sendromu, dermatomiyozit |
| Diğer Sistemik Hastalıklar | Antifosfolipid antikor sendromu, malign lenfoma, nörosarkoidoz |
| İlaç | Kokain, amfetamin, efedrin |
4. Tanı ve Test Yöntemleri
Section titled “4. Tanı ve Test Yöntemleri”PACNS dışlama tanısıdır ve tek bir kesin biyobelirteç yoktur.
Tanı Kriterleri
Section titled “Tanı Kriterleri”Calabrese & Mallek (1988) kriterleri yaygın olarak kullanılır1).
- Başka nedenlerle açıklanamayan fokal nörolojik defisitlerin varlığı
- Serebral anjiyografide pozitif bulgular veya beyin biyopsisinde vaskülitin histolojik olarak doğrulanması
- Sistemik vaskülit kanıtının olmaması
Ayrıca Rice & Scolding sınıflandırmasında “kesin” (histolojik kanıt) ve “büyük olasılık” (klinik, görüntüleme ve BOS bulgularına dayalı) olarak ikiye ayrılır5).
Çeşitli testler
Section titled “Çeşitli testler”- Kan testleri: PACNS için spesifik bir biyobelirteç yoktur. CBC, ESR, CRP genellikle normal veya hafif anormaldir. ESR ve CRP’de belirgin yükselme sekonder CNS vaskülitini düşündürür. ANA, ANCA, antifosfolipid antikorları vb. ile sekonder nedenler dışlanır.
- BOS analizi: Kesin tanılı hastaların %90’a varan kısmında anormallik saptanır. Tipik olarak protein yüksekliği ve hafif lökositoz görülür. Kültür, PCR ve akış sitometrisi ile enfeksiyon ve malignite dışlanır. Lopes ve ark. (2023) olgusunda BOS lökosit sayısı 44 hücre/L, protein 0.52 g/L olarak bulunmuştur3).
- MRI: İlk görüntüleme yöntemi olarak tercih edilir. En sık kortikal ve subkortikal multipl bilateral enfarktlar görülür. Gadolinyum tutan lezyonlar, intrakraniyal kanama ve kitle benzeri lezyonlar da oluşabilir. Bulgular nonspesifik ve çeşitlidir. Çocuklarda unilateral beyaz cevher lezyonları daha sıktır.
- Serebral anjiyografi: Damarlarda “boncuk dizisi (beaded) değişikliği” (daralma ve genişlemenin ardışık olarak görülmesi), tıkanma ve kollateral dolaşım oluşumu karakteristik bulgulardır4). Duyarlılığı değişkendir ve spesifik değildir, ancak ayırıcı tanıda faydalıdır.
- Transkraniyal Doppler ultrasonografi: PACNS şüphesinde ilk değerlendirme için faydalıdır. Hemodinamik değişiklikleri izlemeye olanak tanır ve tedavi yanıtının değerlendirilmesinde de kullanılabilir. Campos ve ark. (2023) olgusunda sağ MCA sistolik akım hızı 470 cm/sn’ye ulaşmış ve steroid başlangıcından 10 gün sonra 285 cm/sn’ye düzelmiştir1).
- Beyin biyopsisi: Tanı için altın standarttır. Ancak lezyonların segmental olması nedeniyle duyarlılığı yaklaşık %75’tir ve sistematik bir incelemede %35,4 olarak bildirilmiştir3). Negatif sonuç hastalığı dışlamaz.
Ayırıcı Tanı
Section titled “Ayırıcı Tanı”En önemli ayırıcı tanı RCVS’dir (Geridönüşümlü Serebral Vazokonstriksiyon Sendromu). RCVS genç erişkinlerde daha sık görülür, şiddetli tekrarlayan yıldırım baş ağrısı ile ortaya çıkar ve BOS genellikle normaldir. PACNS’den farklı olarak, RCVS’de immünosupresif tedavi kontrendikedir.
Dev hücreli arterit genellikle 60’lı yaşların sonundan itibaren baş ağrısı ile başlar ve arter biyopsisi ile doğrulanır. %25-50 oranında anterior iskemik optik nöropati eşlik ettiğinden, oftalmolojik bulguların değerlendirilmesi önemlidir.
Q
PACNS'nin kesin tanısı için hangi testler gereklidir?
A
Altın standart, beyin biyopsisi ile histolojik doğrulamadır, ancak duyarlılığı yaklaşık %75 ile yüksek değildir3). MRI, serebral anjiyografi ve BOS analizi birleştirilerek sekonder nedenler dışlandıktan sonra kapsamlı bir şekilde tanı konur. Duyarlılığın tamamlayıcı olması için birden fazla testin paralel olarak yapılması önerilir.
5. Standart Tedavi Yöntemleri
Section titled “5. Standart Tedavi Yöntemleri”PACNS tedavisinde immünosupresif tedavi temel oluşturur. Nörolog ve romatolog ile multidisipliner iş birliği içinde yönetilir.
İndüksiyon Tedavisi
Section titled “İndüksiyon Tedavisi”- Kortikosteroidler: Metilprednizolon puls tedavisi (1 g/gün, 3-5 gün) uygulanır, ardından prednizolon 1 mg/kg/gün oral yolla geçilir3).
- Siklofosfamid (CYC): Steroidlerle birlikte kullanımı daha standarttır. NIH protokolü kullanılır ve 500 mg/ay × 6 ay intravenöz uygulama yapılabilir3, 7). CYC eklenmesinin steroid tek başına kullanımına göre nüksü azalttığı bildirilmiştir6).
İdame Tedavisi
Başlangıç zamanı: İndüksiyon tedavisinden 4-6 ay sonra geçiş yapılır.
İlaç seçimi: Mikofenolat mofetil (MMF), metotreksat veya azatioprin kullanılır.
MMF doz örneği: Günde 2 kez 500 mg ile başlanır, günde 2 kez 1000 mg’a yükseltilir4).
İdame Tedavisi
Section titled “İdame Tedavisi”İndüksiyon tedavisinden 4-6 ay sonra geçilir. MMF, metotreksat, azatioprin kullanılır6).
Kuruvilaa ve ark. (2022) 35 yaşında bir erkek hastada steroid + MMF (500 mg×2→1000 mg×2) ile tedaviye başlanmış ve iyi sonuç alınmıştır4).
Datyner ve ark. (2023) tarafından bildirilen 8 yaşındaki SV-cPACNS’li (GFAP antikoru pozitif) bir çocukta, Brainworks protokolüne göre deksametazon → 5 gün metilprednizolon puls → 12 ay azaltma + 7 kez CYC → MMF idame tedavisi uygulanmıştır8).
İkinci Basamak Tedavi (Tedaviye Dirençli Olgular)
Section titled “İkinci Basamak Tedavi (Tedaviye Dirençli Olgular)”- Rituksimab: Tedaviye dirençli olgularda etkinliği vaka raporları düzeyinde bildirilmiştir. Sarhan ve ark. (2022) olgusunda, rituksimab 500 mg infüzyon × 2 kez (2 hafta arayla) ardından 1 g/6 ayda bir idame dozu uygulanmıştır6).
- TNF-α inhibitörleri: İnfliksimab ve etanerseptin hızlı ilerleyen olgularda iyi yanıt gösterdiğine dair raporlar bulunmaktadır.
Q
PACNS tedavisi ne kadar sürer?
A
İndüksiyon tedavisi (steroid + CYC) yaklaşık 6 ay sürer, ardından MMF gibi idame tedavisine geçilir. Nüks riski nedeniyle uzun süreli takip gereklidir ve tedavi süresi vakaya göre değişir. Düzenli görüntüleme ve klinik değerlendirme ile tedavi yanıtı izlenirken doz azaltılır.
6. Patofizyoloji ve Detaylı Oluşum Mekanizması
Section titled “6. Patofizyoloji ve Detaylı Oluşum Mekanizması”Histopatolojik Alt Tipler
Section titled “Histopatolojik Alt Tipler”PACNS’nin üç ana histopatolojik alt tipi vardır.
Granülomatöz
Sıklık: En yaygın alt tip.
Patolojik bulgular: Damar duvarının tüm katmanlarını tutan, sınırları belirgin granülom.
Beta-amiloid ile ilişki: Vakaların %50’sine kadar beta-amiloid birikimi eşlik eder ve inflamatuar serebral amiloid anjiyopati ile örtüşme olduğu düşünülür.
Lenfositik
Patolojik bulgular: Lenfositler ve plazma hücreleri tarafından damar duvarı infiltrasyonu.
Çocuklarda özellikler: Çocukluk çağı PACNS’de lenfositik patern daha sıktır 5).
Nekrotizan
Patolojik bulgular: Damar duvarında fibrinoid nekroz.
Nadir alt tip: Eozinofilik infiltrasyon gösteren olgular da bildirilmiştir; EGPA’nın patolojik bulgularını sergiler ancak sistemik EGPA tanı kriterlerini karşılamaz 7).
Enflamasyon mekanizması
Section titled “Enflamasyon mekanizması”Damar duvarındaki enflamasyonda, immün hücre infiltrasyonu ve sitokin-kemokin ağı merkezi rol oynar5).
- İmmün hücre infiltrasyonu: CD4 pozitif T hücrelerinin baskın olduğu lenfositler damar duvarına sızar.
- Kemokinler ve sitokinler: IL-6, IL-8, CXCL1, CXCL10 gibi moleküller enflamasyonu amplifiye eder.
- Mukozal pemfigoid (matriks metalloproteinazlar) ve TIMP: Damar duvarı yapısını bozarak fibrotik kalınlaşmaya bağlı darlık (→ iskemi) ve damar duvarı zayıflığına bağlı anevrizma oluşumuna (→ kanama) yol açar.
- Çocuklarda özellikler: Ön dolaşım baskın olup proksimal damar bölgelerinde sık görülür. Çocuklarda von Willebrand faktörünün biyobelirteç olabileceği öne sürülmüştür5).
7. Güncel araştırmalar ve gelecek perspektifler (araştırma aşamasındaki raporlar)
Section titled “7. Güncel araştırmalar ve gelecek perspektifler (araştırma aşamasındaki raporlar)”Tek taraflı (lokalize) PACNS alt tipi
Section titled “Tek taraflı (lokalize) PACNS alt tipi”Genellikle PACNS iki taraflıdır (Mayo Clinic kohort F’nin %95,6’sı iki taraflı), ancak nadiren sadece bir tarafta tekrarlayan bir alt tip bildirilmiştir. Bunun nedeninin serebral hemisferler arasındaki bağışıklık yanıtı asimetrisi olduğu düşünülmektedir ve şimdiye kadar 7 vaka bildirilmiştir10).
Vibha ve ark. (2023), yalnızca tekrarlayan fokal bilinç koruyucu nöbetler gösteren 35 yaşında bir erkekte PACNS vakası bildirdi10). Sadece fokal konvülsiyonlarla başlayan ve biyopside granülomatöz vaskülit saptanan hastada steroid + MMF ile nöbetler kayboldu.
Vessel wall MRI ile PACNS/RCVS ayrımı
Section titled “Vessel wall MRI ile PACNS/RCVS ayrımı”Vasküler duvar MRG, PACNS ve RCVS’nin ayırıcı tanısında umut verici bir yöntemdir. PACNS’de vasküler duvarda kontrastlanma (inflamatuar değişiklikler) görülürken, RCVS’de genellikle görülmez. Serebral MRA’nın duyarlılığının %90-100 olduğu bildirilmiştir 1).
Tümör benzeri PACNS tanısı
Section titled “Tümör benzeri PACNS tanısı”Tümör benzeri PACNS, tüm PACNS vakalarının yaklaşık %5’ini oluşturur ve tümörlerle görüntüleme ayrımı zordur 2). SWI (manyetik duyarlılık ağırlıklı görüntüleme) ve ASL (arteriyel spin etiketleme) kombinasyonunun ayırıcı tanıda yararlı olduğu bildirilmiştir. PACNS’de düşük perfüzyon, tümörlerde ise hiperperfüzyon eğilimi görülür.
Hidrosefali komplikasyonu
Section titled “Hidrosefali komplikasyonu”CNS vaskülitinin %1.8’inde hidrosefali bildirilmiştir ve hastane içi ölümlerin ana nedenidir 3). PACNS ile sınırlandırıldığında son derece nadirdir ve sadece 2 vaka rapor edilmiştir. Meninkslerin fibrotik skarlaşmasına bağlı BOS akış bozukluğunun mekanizma olduğu düşünülmektedir.
Kompleman sistemi aracılığıyla CNS vasküliti ve anakinra
Section titled “Kompleman sistemi aracılığıyla CNS vasküliti ve anakinra”Levit ve ark. (2023), kompleman faktör I (CFI) eksikliğine bağlı kompleman aracılı CNS vasküliti olan bir olgu bildirdi9). CFI, C3b ve C4b’yi inaktive ederek C3 dönüştürücü enzim oluşumunu baskılar; ancak eksikliğinde alternatif yolak anormal şekilde aktive olur ve nötrofilik vaskülit gelişir. IL-1 inhibitörü anakinra uygulamasından sonra 20 ay boyunca nüks gözlenmemiştir.
8. Kaynakça
Section titled “8. Kaynakça”- Campos AC, Sarmento S, Narciso M, Fonseca T. Primary Central Nervous System Vasculitis: A Rare Cause of Stroke. Cureus. 2023;15(5):e39541. doi:10.7759/cureus.39541. PMID:37366459; PMCID:PMC10290904.
- Zhuo X, Feng W, Zhou J, Zhang W, Gong S, Fang F, et al. A 5-year-old child presenting with tumor-like primary angiitis of the central nervous system. Pediatric investigation. 2022;6(2):140-143. doi:10.1002/ped4.12322. PMID:35774525; PMCID:PMC9218989.
- Lopes J, Doria H, Taipa R, Samões RF. Hydrocephalus: a rare complication of primary central nervous system vasculitis. BMJ case reports. 2023;16(4). doi:10.1136/bcr-2022-253187. PMID:37116956; PMCID:PMC10151971.
- Thekkekarott Kuruvila A, Ranawat N, Hegde N, Arora A. Primary Angiitis of the Central Nervous System: An Uncommon Cause of Stroke in the Young. Cureus. 2022;14(8):e27799. doi:10.7759/cureus.27799. PMID:36106213; PMCID:PMC9452061.
- Hassan A, Allinson K. Vertebrobasilar circulation hemorrhages in childhood primary angiitis of the central nervous system. Autopsy & case reports. 2022;12:e2021391. doi:10.4322/acr.2021.391. PMID:35919869; PMCID:PMC9341350.
- Sarhan FM, Al-Jasim A, Alaraj RS, Abedalkhader SF, Ghanim Z. Right arm weakness and mouth deviation as a presentation of Primary Angiitis of the Central Nervous System treated with rituximab: A case-report. Annals of medicine and surgery (2012). 2022;79:104040. doi:10.1016/j.amsu.2022.104040. PMID:35860065; PMCID:PMC9289388.
- Yamashita K, Miyazawa K, Murakami K, Nakashima I. Primary Angiitis of the Central Nervous System with Pathological Findings of Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis. Internal medicine (Tokyo, Japan). 2024;63(13):1939-1943. doi:10.2169/internalmedicine.2793-23. PMID:38008451; PMCID:PMC11272490.
- Datyner E, et al. Small vessel childhood primary angiitis of the central nervous system with positive antiglial fibrillary acidic protein antibodies. BMC Neurol. 2023;23:57.
- Levit E, Leon J, Lincoln MR. Pearls & Oy-sters: Homozygous Complement Factor I Deficiency Presenting as Fulminant Relapsing Complement-Mediated CNS Vasculitis. Neurology. 2023;101(2):e220-e223. doi:10.1212/WNL.0000000000207079. PMID:36941072; PMCID:PMC10351560.
- Vibha D, Singh RK, Garg A, Tripathi M. Focal CNS vasculitis masquerading as new-onset focal aware seizures. BMJ case reports. 2023;16(9). doi:10.1136/bcr-2023-255535. PMID:37758658; PMCID:PMC10537825.