گرانولوماتوز ائوزینوفیلیک با پلی‌آنژئیت (EGPA)

نکات کلیدی در یک نگاه

گرانولوماتوز همراه با پلیآنژئیت ائوزینوفیلیک (EGPA) یک واسکولیت نکروزان عروق کوچک تا متوسط همراه با آسم و ائوزینوفیلی است.
نام قدیمی این بیماری سندرم چرگ-اشتراوس است و در گروه واسکولیت‌های مرتبط با ANCA (AAV) طبقه‌بندی می‌شود.
میزان بروز سالانه حدود 4 مورد در هر میلیون نفر است که نادر است، اما در بیماران مبتلا به آسم به حدود 67 مورد افزایش می‌یابد.
علائم چشمی در 6 تا 20 درصد بیماران دیده می‌شود که شایع‌ترین آنها انسداد شریان مرکزی شبکیه (CRAO) است.
بر اساس معیارهای طبقه‌بندی ACR/EULAR 2022، با استفاده از سیستم امتیازدهی، نمره 6 یا بالاتر به عنوان EGPA طبقه‌بندی می‌شود.
درمان بر پایه گلوکوکورتیکوئیدها است و در موارد شدید، سیکلوفسفامید یا ریتوکسیماب نیز اضافه می‌شود.
مپولیزوماب، آنتی‌بادی ضد IL-5، اولین داروی تأیید شده توسط FDA برای EGPA است و اثر کاهش دوز استروئید را نشان داده است.

1. گرانولوماتوز با پلی‌آنژئیت ائوزینوفیلیک (EGPA) چیست؟

گرانولوماتوز با پلی‌آنژئیت ائوزینوفیلیک (EGPA) یک واسکولیت نکروزان عروق کوچک تا متوسط همراه با آسم و ائوزینوفیلی است. اولین بار در سال ۱۹۵۱ توسط چرگ و اشتراوس گزارش شد. نام قدیمی آن سندرم چرگ-اشتراوس است.

EGPA همراه با پلی‌آنژئیت میکروسکوپی (MPA) و گرانولوماتوز با پلی‌آنژئیت (GPA) در دسته واسکولیت‌های مرتبط با آنتی‌بادی ضد سیتوپلاسم نوتروفیل (ANCA) (AAV) طبقه‌بندی می‌شود. با این حال، از نظر بالینی و درمانی با سایر AAV تفاوت دارد و در دستورالعمل‌های کالج روماتولوژی آمریکا (ACR) به طور جداگانه طبقه‌بندی شده است.

همه‌گیرشناسی

برآورد میزان بروز سالانه 4 مورد در هر میلیون نفر است. شیوع آن 18 مورد در هر میلیون نفر تخمین زده می‌شود. میزان بروز سالانه در بیماران مبتلا به آسم به حدود 67 مورد در هر میلیون نفر افزایش می‌یابد. میانگین سن در زمان تشخیص 38 تا 54 سال است و تفاوت جنسیتی یا قومی قابل توجهی وجود ندارد. بروز در کودکان بسیار نادر است، اما در صورت بروز، سیر شدیدتری دارد و فراوانی ضایعات ریوی و قلبی بیشتر است²⁾.

Q EGPA چه تفاوتی با سایر واسکولیت‌های مرتبط با ANCA (GPA و MPA) دارد؟

EGPA با آسم و ائوزینوفیلی مشخص می‌شود و از نظر آسیب بافتی ناشی از ائوزینوفیل‌ها که هسته اصلی پاتولوژی را تشکیل می‌دهد، با سایر AAV متفاوت است. میزان مثبت بودن ANCA نیز حدود 40% است که از گرانولوماتوز با پلی‌آنژیت و MPA کمتر است. در انتخاب درمان نیز تفاوت وجود دارد و آنتی‌بادی ضد IL-5 به نام مپولیزوماب به طور اختصاصی برای EGPA استفاده می‌شود.

2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

علائم ذهنی

سیر بالینی EGPA به سه مرحله تقسیم می‌شود.

علائم مرحله پیش‌درآمدی: شایع‌ترین علامت، آسم با شروع در بزرگسالی است که به طور متوسط ۵ تا ۹ سال قبل از شروع EGPA رخ می‌دهد. علائم آلرژیک مانند سینوزیت و پولیپ بینی نیز همراه است.
علائم سیستمیک: تب، کاهش وزن و خستگی همراه با آسم ظاهر می‌شوند.
علائم عصبی: بی‌حسی و ضعف اندام‌ها شایع است که به صورت مونونوریت مولتیپلکس همراه با افتادگی پا یا مچ دست ظاهر می‌شود.
علائم چشمی: ممکن است آموروزیس فوگاکس یا کاهش ناگهانی بینایی رخ دهد. علائم چشمی به طور متوسط ۶ سال پس از تشخیص آسم ظاهر می‌شوند.

یافته‌های بالینی (یافته‌هایی که پزشک در معاینه تأیید می‌کند)

آسم بزرگسالی در بیش از ۹۰٪ بیماران دیده می‌شود. درگیری عصبی در حدود ۷۰٪ بیماران رخ می‌دهد. علائم دستگاه تنفسی فوقانی (پولیپ بینی، رینیت، اوتیت میانی، فلج عصب صورت و غیره) در حداکثر ۹۶٪ بیماران ظاهر می‌شود.

سه فاز بیماری

در سال ۱۹۸۴، لانهام و همکاران سه فاز زیر را مطرح کردند.

مرحله پیش‌درآمدی: آسم و رینیت آلرژیک در مرکز قرار دارند.
مرحله ائوزینوفیلی: افزایش ائوزینوفیل‌ها در خون محیطی و بافت‌ها که منجر به آسیب اندام می‌شود.
مرحله واسکولیت: واسکولیت نکروزان عروق کوچک رخ می‌دهد و آسیب به اندام‌های متعدد گسترش می‌یابد.

یافته‌های چشمی

یافته‌های چشمی در ۶ تا ۲۰٪ از بیماران مشاهده می‌شود. این یافته‌ها عمدتاً به دو الگوی زیر تقسیم می‌شوند.

نوع التهابی کاسه چشم

التهاب غده اشکی: تورم التهابی غده اشکی را نشان می‌دهد.

میوزیت: التهاب عضلات خارج چشمی که منجر به اختلال در حرکت چشم می‌شود.

اپی‌اسکلریت و پری‌نوریت: تمایل به سیر مزمن دارند.

وضعیت ANCA: تمایل به منفی بودن دارد.

نوع واسکولیت ایسکمیک

انسداد شریان مرکزی شبکیه (CRAO): شایع‌ترین علامت چشمی در EGPA است.

نوروپاتی ایسکمیک بینایی (ION): باعث کاهش حاد بینایی می‌شود.

آموروزیس فوگاکس: از دست دادن گذرای بینایی را نشان می‌دهد.

وضعیت ANCA: تمایل به ارتباط با مثبت بودن دارد.

با این حال، همبستگی بین وضعیت ANCA و علائم چشمی همیشه سازگار نیست و CRAO در بیماران ANCA منفی نیز گزارش شده است.

ضایعات اندامی سیستمیک

دستگاه تنفسی تحتانی: پنومونی ائوزینوفیلیک، سایه‌های ندولار محیطی، خونریزی آلوئولار، برونشکتازی
قلب: اندوکاردیت، پریکاردیت، آریتمی، بیماری دریچه‌ای. مواردی از سندرم آدامز-استوکس ناشی از بلوک کامل دهلیزی-بطنی نیز گزارش شده است⁴⁾.
کلیه: گلومرولونفریت سگمنتال کانونی از نوع ایمون کمپلکس میکروسکوپی، گلومرولونفریت به سرعت پیشرونده
پوست: لکه‌های مشبک، پورپورای قابل لمس، ندول
دستگاه گوارش: درد شکم، خونریزی

Q علائم چشمی EGPA با چه فراوانی ظاهر می‌شوند؟

بر اساس مطالعات طولی، یافته‌های چشمی در ۶ تا ۲۰٪ از بیماران مشاهده می‌شود. شایع‌ترین یافته انسداد شریان مرکزی شبکیه (CRAO) و پس از آن نوروپاتی ایسکمیک بینایی گزارش شده است. علائم چشمی به طور متوسط ۶ سال پس از تشخیص آسم ظاهر می‌شوند، بنابراین در صورت بروز علائم مشکوک، معاینه پایه چشم توصیه می‌شود.

3. علل و عوامل خطر

علت دقیق EGPA ناشناخته است. مانند سایر واسکولیت‌های خودایمنی، ترکیبی از عوامل محیطی و استعداد ژنتیکی مطرح است.

عوامل محیطی

قرار گرفتن در معرض آلرژن‌ها، عفونت‌ها، واکسن‌ها و داروها: ممکن‌ است شروع‌کننده بیماری باشند.
آنتاگونیست‌های گیرنده لکوترین: ارتباط با بروز EGPA پیشنهاد شده است، اما همچنین اشاره شده که با کاهش استروئیدها، EGPA نهفته ممکن است آشکار شده باشد.
دوپیلوماب: مواردی از بروز یا تشدید EGPA پس از استفاده از دوپیلوماب، یک مهارکننده گیرنده IL-4/IL-13، گزارش شده است. در پایگاه داده آژانس دارویی اروپا تا مارس 2022، 61 مورد EGPA گزارش شده است¹⁾.

استعداد ژنتیکی

مطالعه ارتباط ژنومی گسترده (GWAS) در سال 2018 نشان داد که در EGPA با MPO-ANCA مثبت و MPO-ANCA منفی، ارتباطات ژنتیکی متفاوتی وجود دارد. این یافته تا حدی توضیح می‌دهد که چرا تصویر بالینی بر اساس وضعیت ANCA متفاوت است.

Q آیا داروهای درمان آسم می‌توانند باعث EGPA شوند؟

ارتباط بین استفاده از آنتاگونیست‌های گیرنده لکوترین و بروز EGPA گزارش شده است، اما به نظر می‌رسد که این داروها به خودی خود علت نیستند، بلکه کاهش استروئیدها ممکن است EGPA نهفته را آشکار کند. همچنین بروز یا تشدید EGPA پس از استفاده از دوپیلوماب گزارش شده است، اما رابطه علّی ثابت نشده است ¹⁾.

4. روش‌های تشخیص و آزمایش

معیارهای طبقه‌بندی ACR/EULAR 2022

در دستورالعمل ACR/EULAR 2022، EGPA بر اساس سیستم امتیازدهی زیر با ۶ امتیاز یا بیشتر طبقه‌بندی می‌شود.

امتیاز معیارهای طبقه‌بندی EGPA در زیر آورده شده است.

معیار	امتیاز
بیماری انسدادی راه هوایی	3+
پولیپ بینی	+3
مونونوریت مولتیپلکس	+1
ائوزینوفیل خون ≥ 1×10⁹/L	+5
التهاب عمدتاً ائوزینوفیلی خارج عروقی	+2
cANCA یا آنتی‌بادی ضد PR3 مثبت	-3
خون در ادرار	-1

حساسیت در مجموعه داده‌های اعتبارسنجی ۸۵٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۷۷-۹۱٪) و ویژگی ۹۹٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۹۸-۱۰۰٪) بود.

آزمایش‌های بالینی

نشانگرهای التهابی: افزایش CRP و ESR
ائوزینوفیل‌ها: ائوزینوفیل خون محیطی ≥۱,۵۰۰/mm³ یا ≥۱۰٪
IgE: افزایش آن به تشخیص کمک می‌کند
ANCA: ممکن است MPO-ANCA (p-ANCA) مثبت شود. حدود 40% از بیماران مثبت هستند.
ائوتاکسین-3: حساسیت 87.5% و ویژگی 98.6% دارد و به عنوان شاخص فعالیت بیماری نیز مفید است.

تصویربرداری تشخیصی

رادیوگرافی قفسه سینه: سایه‌های مهاجر و نفوذی از یافته‌های مشخصه EGPA هستند.
سی‌تی اسکن با وضوح بالا: کدورت شیشه‌ای (۸۶٪)، برونشکتازی و ضخیم‌شدگی دیواره برونش (۶۶٪)، و ندول‌های محیطی (۲۵٪).
اکوکاردیوگرافی: در صورت مشکوک بودن به درگیری قلبی انجام می‌شود.
ام‌آر آی هیپوفیز: برای ارزیابی هیپوفیزیت به عنوان یک عارضه نادر سیستم عصبی مرکزی استفاده می‌شود³⁾.

پاتولوژی

یافته اصلی بیوپسی، نفوذ ائوزینوفیل‌ها است. یافته‌های زیر مشخصه هستند.

نکروز فیبرینوئید: تغییرات نکروتیک در دیواره عروق
تشکیل گرانولوم: همراه با سلول‌های غول‌پیکر به صورت حصارمانند، که در خارج از عروق نیز دیده می‌شود (در ۷۳٪ موارد)
پارگی لایه الاستیک داخلی: نشان‌دهنده تخریب ساختار دیواره عروق

بافت‌شناسی بسته به اندام متفاوت است و در ضایعات اعصاب محیطی و کلیه اغلب با نفوذ ائوزینوفیل همراه نیست.

تشخیص افتراقی

بیماری‌های زیر باید رد شوند.

عفونت‌های انگلی، آلرژی دارویی
بدخیمی‌های خونی مانند لنفوم هوچکین
پنومونی حاد و مزمن ائوزینوفیلیک
آسپرژیلوزیس برونکوپولمونری آلرژیک (ABPA)
سندرم هیپرائوزینوفیلی ایدیوپاتیک (HES)
بیماری مرتبط با IgG4
گرانولوماتوز با پلی آنژئیت (GPA)، پلی آنژئیت میکروسکوپی (MPA)

5. روش‌های درمانی استاندارد

درمان EGPA بر اساس الگوریتم پایه‌ای شامل درمان القای بهبودی و به دنبال آن درمان نگهدارنده است.

ارزیابی شدت بیماری

شدت بیماری با استفاده از نمره پنج عاملی (Five Factor Score: FFS) که توسط گروه تحقیقاتی واسکولیت فرانسه توسعه یافته است، ارزیابی می‌شود. این نمره با در نظر گرفتن سن، سطح کراتینین و درگیری اندام‌ها، بیماری را به دو دسته شدید و غیرشدید طبقه‌بندی می‌کند.

درمان القای بهبودی

به عنوان اصل درمان واسکولیت مرتبط با ANCA، درمان با ترکیب کورتیکواستروئیدها و داروهای سرکوب‌کننده ایمنی آغاز می‌شود.

موارد غیر شدید (FFS 0): درمان با گلوکوکورتیکوئید به تنهایی آغاز می‌شود.
موارد شدید (FFS ≥ 1): درمان با ترکیب گلوکوکورتیکوئید و سیکلوفسفامید آغاز می‌شود.

درمان نگهدارنده و کاهش تدریجی استروئید

آزاتیوپرین و متوترکسات: برای حفظ بهبودی استفاده می‌شوند.
ریتوکسیماب: یک آنتی‌بادی مونوکلونال ضد CD20 است که سلول‌های B را تخلیه می‌کند. در ژاپن نیز برای بیماران با فعالیت بالا از جمله موارد اولیه و بیمارانی که به درمان‌های موجود پاسخ کافی نداده‌اند، استفاده می‌شود. در یک مطالعه، تا ۶ ماه درمان در ۸۳٪ بیماران بهبود مشاهده شد. ۸۰٪ از بیماران ANCA مثبت و ۳۸٪ از بیماران ANCA منفی به بهبودی دست یافتند.

مپولیزوماب

مپولیزوماب، آنتی‌بادی ضد IL-5، تکثیر، فعال‌سازی و بقای ائوزینوفیل‌ها را مهار می‌کند. در مطالعه MIRRA (2017)، ترکیب مپولیزوماب با استروئیدهای کاهش‌یافته در مقایسه با دارونما، دوره بهبودی تجمعی را به طور معنی‌داری افزایش داد. این منجر به اولین تأیید FDA برای مپولیزوماب در EGPA شد. به عنوان یک درمان عالی برای EGPA ANCA منفی توصیه می‌شود.

مدیریت ضایعات اورژانسی قلبی

در ضایعات شدید قلبی که با بلوک کامل دهلیزی-بطنی تظاهر می‌کنند، هم‌زمان با پیسینگ موقت و پالس‌تراپی با دوز بالای متیل‌پردنیزولون شروع می‌شود. سپس تغییر به مپولیزوماب گزارش شده است⁴⁾.

Q چگونه مپولیزوماب و ریتوکسیماب را از یکدیگر متمایز کنیم؟

مپولیزوماب ائوزینوفیل‌ها را هدف قرار می‌دهد و در EGPA منفی ANCA اثربخشی بالایی دارد. از سوی دیگر، ریتوکسیماب سلول‌های B را هدف قرار می‌دهد و در EGPA مثبت ANCA نرخ بهبودی بالایی (۸۰٪) نشان می‌دهد. در نظر گرفتن وضعیت ANCA و انتخاب درمان به صورت فردی مهم است. برای جزئیات به بخش «روش‌های درمانی استاندارد» مراجعه کنید.

۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز بیماری

پاسخ ایمنی متمرکز بر ائوزینوفیل

پاتوفیزیولوژی EGPA بر پایه تمایز سلول‌های T به سمت فنوتیپ Th2 است. سیتوکین‌های التهابی (IL-4، IL-13، IL-5) افزایش یافته و باعث جذب، فعال‌سازی و مهار آپوپتوز ائوزینوفیل‌ها می‌شوند.

ائوزینوفیل‌های فعال شده گرانول‌های سیتوتوکسیک زیر را آزاد کرده و باعث آسیب بافتی می‌شوند.

پروتئین پایه اصلی ائوزینوفیل (MBP): باعث آسیب مستقیم بافتی می‌شود.
نوروتوکسین مشتق از ائوزینوفیل: در آسیب بافت عصبی نقش دارد.
پروتئین کاتیونی ائوزینوفیل (ECP): دارای سمیت سلولی گسترده است.

تولید IL-25 توسط ائوزینوفیل‌ها این فرآیند را بیشتر تشدید کرده و نقش مهمی در تخریب بافت ایفا می‌کند.

تفاوت‌های پاتوفیزیولوژیک بین ANCA مثبت و ANCA منفی

EGPA منفی از نظر ANCA عمدتاً با پاسخ ایمنی Th2 و التهاب واسطه‌ای ائوزینوفیلی همراه است و مستعد آسیب میوکارد و پنومونی ائوزینوفیلیک می‌باشد³⁾. در مقابل، در EGPA مثبت از نظر ANCA، واسکولیت کلاسیک نوع AAV بارزتر بوده و تمایل به بروز نوروپاتی محیطی و گلومرولونفریت دارد.

مکانیسم آسیب قلبی

ائوزینوفیل‌های فعال شده به میوکارد و سیستم هدایت قلبی نفوذ کرده و پروتئین‌های سیتوتوکسیک مانند MBP و ECP آزاد می‌کنند. این امر منجر به نکروز میوکارد، ادم و آرتریت شده و به اختلال هدایت و نارسایی قلبی می‌انجامد ⁴⁾.

مکانیسم ترومبوآمبولی

افزایش خطر ترومبوآمبولی شریانی و وریدی در EGPA به آسیب اندوتلیال عروقی ناشی از ائوزینوفیل، کاهش فعالیت فیبرینولیتیک و تشکیل ترومبوز ایمنی ناشی از تله‌های خارج سلولی ائوزینوفیل (EET) نسبت داده می‌شود ²⁾.

7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）

デュピルマブとEGPA

デュピルマブ（IL-4受容体α鎖阻害薬）は喘息や鼻ポリープの治療に使用されるが、使用後にEGPAの発症・増悪が報告されている。

Kaiら（2023）は、デュピルマブ開始11か月後に大動脈周囲炎を伴うEGPAを発症した67歳女性を報告した。メポリズマブ＋経口プレドニゾンへの切替により6か月後に完全寛解を達成した。デュピルマブは組織への好酸球遊走を抑制する一方で好酸球造血は抑制せず、血中に好酸球が蓄積する機序が部分的に説明されている¹⁾。

下垂体病変への対応

EGPA による中枢神経系の合併症は稀であるが、下垂体炎に続発する中枢性尿崩症が報告されている。

Zhangら（2025）は、多飲多尿を主訴とした19歳男性のEGPA症例を報告した。下垂体MRIで下垂体茎の腫大を認め、プレドニゾン＋リツキシマブに加えメポリズマブ300mg/月を追加したところ、尿崩症状と下垂体炎が改善した。メポリズマブがEGPAの下垂体機能障害に有効であることを示した初の報告とされる³⁾。

血栓塞栓症に対する好酸球標的治療

EGPA患者では動静脈血栓塞栓症のリスクが高く、好酸球を標的とした治療の有効性が検討されている。

Kucukaliら（2025）は、EGPA再燃時に大量肺血栓塞栓症を発症した17歳男性を報告した。抗凝固療法と免疫抑制療法の併用で良好な転帰を得た。今後はメポリズマブなどの抗IL-5療法が血栓塞栓症の予防にも有効であるかの検討が求められている²⁾。

8. 参考文献

Kai M, Vion PA, Boussouar S, et al. Eosinophilic granulomatosis polyangiitis (EGPA) complicated with periaortitis, precipitating role of dupilumab? A case report and review of the literature. RMD Open. 2023;9:e003300.
Kucukali B, Yazol M, Yildiz C, et al. Massive pulmonary thromboembolism in a pediatric patient with eosinophilic granulomatosis with polyangiitis: a case-based review emphasizing management. Pediatr Rheumatol. 2025;23:1.
Zhang A, Liu X, Wu P, et al. Pituitary dysfunction with eosinophilic granulomatosis with polyangiitis presenting with diabetes insipidus: a case report and review of the literature. Front Immunol. 2025;16:1557555.
Zhang H, Zhang M, Yu T, et al. EGPA presenting as sudden cardiac arrest: a case report and review of cardiac manifestations. Front Immunol. 2026;16:1749843.