La malattia associata agli anticorpi anti-glicoproteina della mielina degli oligodendrociti (MOGAD) è un termine generico per le malattie demielinizzanti del sistema nervoso centrale (SNC) caratterizzate da anticorpi MOG-IgG. MOG è una glicoproteina espressa sullo strato più esterno della mielina e sulla superficie degli oligodendrociti, ampiamente distribuita in tutto il SNC.
La MOGAD è classificata come oligodendrogliopatia. Ciò è in contrasto con la NMOSD positiva per anticorpi anti-acquaporina 4 (AQP4), che ha come bersaglio gli astrociti. L’incidenza annuale è stimata tra 1,6 e 4,8 per milione, e la prevalenza tra 1,3 e 2,5 per 100.000. Dati olandesi mostrano una prevalenza pediatrica (0,31 per 100.000) superiore a quella adulta (0,13 per 100.000).
L’età di insorgenza mostra una distribuzione bimodale, con picchi tra 5-10 anni e 20-45 anni. Circa il 50% di tutti i casi è pediatrico e circa il 50% delle sindromi demielinizzanti acute nei bambini sotto gli 11 anni corrisponde a MOGAD. Il rapporto maschi-femmine è 1:1.
Nei bambini, l’ADEM (encefalomielite acuta disseminata) è il fenotipo più frequente (40-50%), mentre la neurite ottica (ON) e la mielite, più comuni negli adulti, aumentano con l’età. I bambini tendono ad avere un tasso di recupero completo più elevato (75-96%) e un tasso di recidiva più basso rispetto agli adulti. Per maggiori dettagli, vedere “Principali sintomi e reperti clinici” e “Prognosi”.
I sintomi soggettivi della MOGAD variano a seconda del fenotipo.
Il fenotipo della MOGAD cambia in base all’età.
Meno di 11 anni
ADEM (Encefalomielite acuta disseminata): fenotipo più frequente (40-50%). Si presenta con demielinizzazione multifocale ed encefalopatia.
Encefalite corticale (CCE/FLAMES): osservata nel 13,5% dei bambini con MOGAD. Caratterizzata da iperintensità corticale unilaterale in T2-FLAIR e enhancement meningeo. Attenzione alla diagnosi errata di encefalite virale.
Neurite ottica (ON): meno frequente nei bambini più piccoli, aumenta con la crescita.
11 anni e oltre
Neurite ottica (ON): la frequenza aumenta dopo gli 11 anni, passando a un pattern simile a quello degli adulti. Alcuni pazienti con ADEM iniziale possono presentare recidive come ON in età adulta.
ADEM-ON: rappresenta fino al 40% delle MOGAD recidivanti. Il 94% delle recidive si manifesta come ON.
NMO (neuromielite ottica): circa il 4% dei MOGAD pediatrici. Il 58% dei NMOSD pediatrici è MOG-positivo.
Di seguito sono riportati i reperti caratteristici della MOGAD-ON.
Per quanto riguarda l’encefalite corticale, in una serie di 5 casi pediatrici, tutti hanno presentato convulsioni, 4/5 hanno avuto febbre prodromica, tutti hanno mostrato lesioni del lobo frontale e il ritardo mediano del trattamento è stato di 12 giorni1). Quattro su 5 (80%) sono progrediti verso un’epilessia cronica, mantenuta con levetiracetam in monoterapia1).
Altri fenotipi riportati includono encefalite limbica (con deficit cognitivi come sequele frequenti)1), pattern simil-leucodistrofia (più comune nei bambini sotto i 7 anni)2) e spettro MOGAD-NMOS (MNOS)2).
La diagnosi differenziale include sclerosi multipla (SM), NMOSD AQP4-positiva, encefalite virale, vasculite del SNC, neoplasie maligne e sindrome emofagocitica (HLH).
La comparsa di convulsioni dopo febbre e cefalea è tipica; si sospetta quando la RM mostra iperintensità T2-FLAIR corticale unilaterale e enhancement meningeo. Poiché la diagnosi errata di meningoencefalite virale è un problema, in caso di encefalite resistente al trattamento si dovrebbe considerare attivamente il test MOG-IgG 1).
L’eziologia della MOGAD non è completamente compresa, ma circa il 20% dei casi si manifesta dopo un’infezione o una vaccinazione.
Per la rilevazione di MOG-IgG, il gold standard è il saggio su cellule vive (live cell-based assay, CBA). Anche il CBA fisso è ampiamente utilizzato, ma non fornisce informazioni sul titolo e richiede una combinazione con caratteristiche di supporto.
MOG-IgG è prevalentemente della sottoclasse IgG1, ma esistono anche casi con sola positività per IgG32). Poiché la sensibilità di rilevazione di IgG3 varia a seconda del tipo di anticorpo secondario utilizzato, è importante un’analisi specifica per sottoclasse2).
Di seguito sono riportate le performance dei criteri diagnostici MOGAD stabiliti nel 2023.
| Indicatore | Bambini | Adulti |
|---|---|---|
| Sensibilità | 100% | 91,9% |
| Specificità | 98,9% | 98,9% |
| Vitrectomia (valore predittivo positivo) | 98,0% | 89,4% |
| VPN (valore predittivo negativo) | 100% | — |
| Accuratezza | 99.2% | — |
I bambini tendono a soddisfare più caratteristiche di supporto rispetto agli adulti (p=0.0011).
Per la diagnosi di ADEM si utilizzano i criteri diagnostici IPMSSG per ADEM. I sintomi CNS multifocali di primo episodio e l’encefalopatia sono requisiti essenziali, e la diagnosi viene formulata in modo complessivo combinando i reperti MRI e il test MOG-IgG.
La terapia di prima linea nella fase acuta è la metilprednisolone per via endovenosa (IVMP). In Giappone, la terapia pulsata con steroidi è considerata il trattamento standard per la neurite ottica pediatrica.
Uno studio retrospettivo su 75 casi ha mostrato che l’inizio della terapia immunitaria entro 7 giorni riduce il rischio di recidiva di 6,7 volte.
IVMP
Dose: 20-30 mg/kg/die (massimo 1 g/die)
Durata: 3-5 giorni
Riduzione graduale: entro 3 mesi totali. Una riduzione graduale di oltre 5 settimane riduce il rischio di recidiva.
IVIG
Dosaggio: 1-2 g/kg (non superare 1 g/kg al giorno)
Durata: 1-5 giorni
Indicazione: passaggio precoce in assenza di risposta rapida alla IVMP.
PLEX (Plasmaferesi)
Posizionamento: terapia di escalation dopo IVMP
Punto chiave: la riduzione del tempo fino a PLEX è il più forte predittore di recupero completo
Indicazioni: casi gravi refrattari a IVMP e IVIG
Nei casi recidivanti e multifasici si esegue una terapia immunosoppressiva a lungo termine.
Si raccomanda una gestione da parte di un team multidisciplinare composto da neuropediatra, oculista, fisiatra e psicologo.
Nella fase acuta, il trattamento rapido (entro 7 giorni) con IVMP e un periodo di riduzione graduale sufficiente (almeno 5 settimane) riducono il rischio di recidiva. Nei 3-6 mesi successivi all’inizio degli immunosoppressori, le recidive sono più frequenti, pertanto si raccomanda l’uso concomitante di steroidi orali. Nei bambini, è necessario prestare attenzione anche agli effetti della soppressione immunitaria a lungo termine sulla crescita.
La MOG è una glicoproteina espressa sugli oligodendrociti e sullo strato più esterno della guaina mielinica, ampiamente distribuita sulle fibre nervose mielinizzate del SNC 2). La MOGAD è un’oligodendrogliopatia, con patogenesi diversa dall’astrocitopatia della NMOSD AQP4-positiva.
I reperti patologici includono attivazione di macrofagi e microglia, comparsa di macrofagi contenenti MOG e deposizione di complemento e immunoglobuline. La persistenza di oligodendrociti premielinizzanti è considerata uno dei motivi per cui nella MOGAD si ottengono facilmente rimielinizzazione e buon recupero.
Sulla superficie degli oligodendrociti sono espressi sia i recettori NMDA che l’antigene MOG; è stata proposta l’ipotesi che la rottura della barriera ematoencefalica (BBB) causata da un’infezione virale porti all’esposizione a entrambi gli antigeni, portando alla produzione di doppi anticorpi 2). Durante la riduzione dell’immunosoppressione, le cellule immunitarie autoreattive si riattivano e causano recidive. È stata riportata una buona risposta agli steroidi 2).
Sono stati riportati casi di positività isolata per IgG3 di MOG-IgG 2). Il significato clinico di IgG3 non è ancora chiaro, ma poiché la scelta dell’anticorpo secondario utilizzato influisce sulla rilevazione di IgG3, è necessaria cautela nell’interpretazione dei risultati negativi 2).
Il tocilizumab è stato considerato come potenziale terapia di mantenimento per MOGAD recidivante o refrattaria in case report e revisioni, ma non è ancora stabilito come trattamento standard nei bambini 2).
Telitacicept è una proteina di fusione TACI-Fc che sopprime le cellule B e le plasmacellule bloccando simultaneamente BLyS e APRIL.
Trattamenti mirati alle cellule B e plasmacellule, come telitacicept, sono considerati opzioni in fase di ricerca per casi refrattari, inclusi quelli resistenti a RTX4).
Le differenze nelle sottoclassi di MOG-IgG e nei metodi di misurazione possono influenzare la sensibilità diagnostica e l’interpretazione clinica; pertanto, la standardizzazione dei test e la chiarificazione del significato clinico sono sfide future2).
Nella MOGAD pediatrica sono state riportate diverse manifestazioni del sistema nervoso centrale, tra cui encefalite corticale e sintomi meningo-corticali, ed è importante valutare l’esito a lungo termine, compresa la funzione cognitiva 1).
Sono stati accumulati rapporti di MOGAD dopo il vaccino COVID-19 3). Sono in corso studi per chiarire il meccanismo di insorgenza, il trattamento ottimale e l’esito a lungo termine. Non esistono ancora studi randomizzati controllati (RCT) in bambini, e il miglioramento della qualità delle prove rimane una sfida.
La prognosi della MOGAD pediatrica è generalmente migliore rispetto a quella degli adulti.
La recidiva precoce entro 12 mesi dall’esordio, la persistenza della positività per MOG-IgG e un decorso ricorrente o polifasico sono stati riportati come fattori di rischio. I pazienti con MDEM tendono a sviluppare problemi cognitivi, mentre nella encefalite corticale (CCE) è necessario prestare attenzione alla transizione verso l’epilessia cronica 1)2).
