بیماری مرتبط با آنتیبادی گلیکوپروتئین الیگودندروسیت میلین (MOGAD) یک اصطلاح کلی برای بیماریهای دمیلینهکننده سیستم عصبی مرکزی (CNS) است که با آنتیبادی MOG-IgG مشخص میشود. MOG یک گلیکوپروتئین است که در بیرونیترین لایه میلین و سطح الیگودندروسیتها بیان میشود و به طور گسترده در سراسر CNS توزیع شده است.
MOGAD به عنوان یک الیگودندروگلیوپاتی طبقهبندی میشود. این در تضاد با NMOSD مثبت آنتیبادی آکواپورین-4 (AQP4) است که آستروسیتها را هدف قرار میدهد. بروز سالانه 1.6 تا 4.8 در هر میلیون نفر و شیوع 1.3 تا 2.5 در هر 100,000 نفر تخمین زده میشود. دادههای هلند نشان میدهد که شیوع در کودکان (0.31 در هر 100,000) بیشتر از بزرگسالان (0.13 در هر 100,000) است.
سن شروع بیماری توزیع دووجهی دارد با اوج در 5 تا 10 سال و 20 تا 45 سال. حدود 50٪ از کل موارد در کودکان رخ میدهد و حدود 50٪ از سندرمهای دمیلینهکننده حاد در کودکان زیر 11 سال MOGAD هستند. نسبت جنسیتی 1:1 است.
Qچه تفاوتی بین MOGAD کودکان و بزرگسالان وجود دارد؟
A
در کودکان، ADEM (آنسفالومیلیت حاد منتشر) شایعترین فنوتیپ (40-50٪) است، در حالی که نوریت اپتیک (ON) و میلیت که در بزرگسالان شایعتر هستند با افزایش سن افزایش مییابند. کودکان نسبت به بزرگسالان نرخ بهبودی کامل بالاتری دارند (75-96٪) و تمایل به عود کمتری دارند. برای جزئیات به بخشهای «علائم اصلی و یافتههای بالینی» و «پیشآگهی» مراجعه کنید.
ADEM (آنسفالومیلیت حاد منتشر): شایعترین فنوتیپ (۴۰-۵۰٪). با دمیلیناسیون چندکانونی و انسفالوپاتی تظاهر میکند.
آنسفالیت کورتیکال (CCE/FLAMES): در ۱۳.۵٪ از کودکان مبتلا به MOGAD دیده میشود. ویژگیهای آن شامل سیگنال بالا در T2-FLAIR کورتکس یکطرفه و افزایش کنتراست مننژ است. باید از تشخیص اشتباه با آنسفالیت ویروسی خودداری کرد.
نوریت اپتیک (ON): هرچه سن کمتر باشد، شیوع کمتر است و با رشد افزایش مییابد.
11 سال و بالاتر
نوریت اپتیک (ON): در سن 11 سال و بالاتر، شیوع افزایش یافته و به الگوی مشابه بزرگسالان تبدیل میشود. برخی از بیماران مبتلا به ADEM اولیه ممکن است پس از رشد، با ON عود کنند.
ADEM-ON: تا 40% از MOGAD عودکننده را تشکیل میدهد. 94% عودها به شکل ON هستند.
NMO (نورومیلیت اپتیک): حدود 4% از MOGAD کودکان. 58% از NMOSD کودکان MOG مثبت هستند.
بروز همزمان دوطرفه: در 68.8% موارد دیده میشود (برای افتراق از MS-ON مفید است).
ضایعه طولانی عصب بینایی: در MRI، ضایعهای که بیش از 50% عصب بینایی را درگیر میکند در 81.3% موارد وجود دارد.
ادم پاپی: در 75% موارد دیده میشود و تورم پاپی متوسط تا شدید را نشان میدهد. ممکن است با خونریزی اطراف پاپی همراه باشد.
بهبود بینایی: اغلب تا حد 20/30 تا 20/25 به خوبی بهبود مییابد.
در مورد آنسفالیت کورتیکال، در یک سری موارد 5 کودک، همه موارد تشنج، 4/5 مورد تب پیشدرآمدی و همه موارد ضایعه لوب فرونتال داشتند و میانه تأخیر درمان 12 روز بود1). 4 مورد از 5 مورد (80%) به صرع مزمن تبدیل شدند و با لووتیراستام به تنهایی کنترل شدند1).
سایر فنوتیپها شامل آنسفالیت لیمبیک (که اختلال شناختی به عنوان عارضه باقیمانده شایع است)1)، الگوی شبه لکودیستروفی (شایع در کودکان زیر 7 سال)2)، و طیف MOGAD-NMOS (MNOS)2) گزارش شدهاند.
تشخیصهای افتراقی شامل مولتیپل اسکلروزیس (MS)، NMOSD مثبت AQP4، آنسفالیت ویروسی، واسکولیت CNS، تومور بدخیم و سندرم هموفاگوسیتوز (HLH) است.
Qآیا کورتیکال آنسفالیت (CCE/FLAMES) باید با چه علائمی مشکوک شود؟
A
ظهور تشنج به دنبال تب و سردرد معمول است و در صورت مشاهده سیگنال بالای T2-FLAIR قشری یک طرفه و افزایش کنتراست مننژ در MRI باید مشکوک شد. از آنجایی که تشخیص اشتباه با مننژوانسفالیت ویروسی مشکلساز است، در آنسفالیت مقاوم به درمان باید آزمایش MOG-IgG به طور فعال در نظر گرفته شود 1).
علت MOGAD به طور کامل شناخته نشده است، اما حدود 20% موارد پس از عفونت یا واکسیناسیون رخ میدهد.
بروز پس از عفونت: تصور میشود عفونت ویروسی باعث فعالسازی bystander شده و خودایمنی اختصاصی MOG را القا میکند. مواردی از ADEM-ON پس از عفونت COVID-19 گزارش شده است 3).
MOGAD پس از واکسن COVID-19: در بررسی ۲۴ مورد، شروع علائم ۳ تا ۳۳ روز پس از واکسیناسیون بود، واکسن AZD1222 (ChAdOx1) در ۷۹.۲٪ موارد استفاده شده بود و تنها ۳ مورد (۱۲.۵٪) عود داشتند3).
MOGAD پس از واکسن به طور کلی: در گزارش ۲۰ مورد، ۷۰٪ دارای درگیری چند ناحیه CNS بودند و ChAdOx1 در ۸۵٪ موارد استفاده شده بود. MOG-IgG ممکن است تا ۳ تا ۶ ماه پس از واکسیناسیون مثبت باقی بماند3).
استاندارد طلایی برای تشخیص MOG-IgG، روش سنجش مبتنی بر سلول زنده (CBA) است. CBA ثابت نیز به طور گسترده استفاده میشود اما اطلاعات تیتر را ارائه نمیدهد و نیاز به ترکیب با ویژگیهای حمایتی دارد.
MOG-IgG عمدتاً زیرکلاس IgG1 است، اما موارد مثبت تنها IgG3 نیز وجود دارد 2). حساسیت تشخیص IgG3 بسته به نوع آنتیبادی ثانویه متفاوت است، بنابراین تحلیل اختصاصی زیرکلاس مهم است 2).
برای تشخیص ADEM از معیارهای تشخیصی ADEM بر اساس IPMSSG استفاده میشود. علائم اولیه CNS چندکانونی و انسفالوپاتی الزامی هستند و با یافتههای MRI و آزمایش MOG-IgG به صورت جامع ارزیابی میشوند.
درمان خط اول در فاز حاد، متیلپردنیزولون داخل وریدی (IVMP) است. در ژاپن، پالس استروئیدی برای نوریت اپتیک کودکان به عنوان درمان استاندارد در نظر گرفته میشود.
IVMP: 20-30 میلیگرم/کیلوگرم/روز (حداکثر حدود 1 گرم/روز) به مدت 3-5 روز تجویز میشود. توصیه میشود دوره کاهش تدریجی از شروع درمان مجموعاً بیش از 3 ماه نباشد. کاهش تدریجی بیش از 5 هفته خطر عود را به طور قابل توجهی کاهش میدهد.
IVIG (ایمونوگلوبولین وریدی با دوز بالا): 1-2 گرم/کیلوگرم (بیش از 1 گرم/کیلوگرم در روز) به مدت 1-5 روز تجویز میشود. در صورت عدم پاسخ سریع به IVMP، انتقال زودهنگام در نظر گرفته شود.
PLEX (تعویض پلاسما): درمان تشدید پس از IVMP. کاهش زمان تا PLEX قویترین پیشبینیکننده بهبودی کامل است.
یک مطالعه گذشتهنگر بر روی 75 مورد نشان داده است که شروع ایمونوتراپی در عرض 7 روز خطر عود را 6.7 برابر کاهش میدهد.
در موارد عودکننده و چندفازی، درمان سرکوبکننده ایمنی طولانیمدت انجام میشود.
آزاتیوپرین و MMF (میکوفنولات موفتیل): داروهای خط اول رایج. خطر عود در ۳ تا ۶ ماه اول پس از شروع بالا است و در این دوره کاهش تدریجی استروئید خوراکی همراه میشود (توصیه کنسرسیوم MOG اروپا).
نکات ویژه کودکان: سرکوب طولانیمدت ایمنی ممکن است بر رشد و خطر بدخیمی تأثیر بگذارد، بنابراین ارزیابی منظم ریسک-فایده ضروری است.
ریتوکسیماب (RTX): متاآنالیز ایمنی و اثربخشی آن را تأیید کرده است 2). با این حال مواردی از عود با افزایش پلاسمابلاستها حتی با CD19 پایین گزارش شده است 4).
توسیلیزوماب (TCZ): آنتیبادی گیرنده IL-6. با دوز ۸ میلیگرم/کیلوگرم هر ۴ هفته، ۷۹٪ از ۲۵ بیمار بدون عود ماندند. عوارض جانبی در ۲/۲۵ (۸٪) بود 2). اثربخشی در MOGAD مقاوم به RTX نشان داده شده است.
مدیریت توسط تیم چندتخصصی شامل نورولوژی کودکان، چشمپزشکی، توانبخشی و روانشناسی توصیه میشود.
Qدر درمان MOGAD کودکان چه نکاتی باید به ویژه مورد توجه قرار گیرد؟
A
در فاز حاد، درمان سریع (ظرف ۷ روز) با IVMP و دوره کاهش تدریجی کافی (حداقل ۵ هفته) خطر عود را کاهش میدهد. در ۳ تا ۶ ماه اول پس از شروع داروهای سرکوبکننده ایمنی، احتمال عود زیاد است و ترکیب با استروئید خوراکی توصیه میشود. در کودکان، باید به تأثیر سرکوب طولانیمدت ایمنی بر رشد توجه کرد.
MOG یک گلیکوپروتئین است که بر روی الیگودندروسیتها و بیرونیترین لایه میلین بیان میشود و به طور گسترده در رشتههای عصبی میلیندار CNS توزیع شده است 2). MOGAD یک الیگودندروگلیوپاتی است و پاتوفیزیولوژی آن با آستروسیتوپاتی NMOSD مثبت AQP4 متفاوت است.
سلولهای مؤثر اصلی: سلولهای T CD4 مثبت غالب هستند. نفوذ سلولهای T CD8 مثبت و سلولهای B کم است.
ویژگیهای آنتیبادی: MOG-IgG عمدتاً از زیرکلاس IgG1 است و پیوند دو ظرفیتی تشکیل میدهد. این امر کارایی فعالسازی C1q را کاهش میدهد و باعث میشود سمیت سلولی وابسته به کمپلمان به سختی رخ دهد. تفاوت با AQP4-IgG (که پیوند تکظرفیتی دارد) به تفاوت پاتوفیزیولوژی کمک میکند 2).
نقش IL-6: IL-6 تمایز سلولهای Th17 را تقویت کرده و یک بازخورد مثبت ایجاد میکند که علاوه بر دمیلیناسیون مستقیم، آزادسازی بیشتر IL-6 را القا میکند2). این مکانیسم مبنای نظری TCZ (آنتیبادی گیرنده IL-6) است.
یافتههای پاتولوژیک شامل فعال شدن ماکروفاژها و میکروگلیا، ظهور ماکروفاژهای حاوی MOG، و رسوب کمپلمان و ایمونوگلوبولین است. باقی ماندن الیگودندروسیتهای پیشمیلینه یکی از دلایلی است که در MOGAD میلینسازی مجدد و بهبودی خوب راحتتر حاصل میشود.
فرضیهای مطرح شده است که هر دو آنتیژن گیرنده NMDA و MOG روی سطح الیگودندروسیتها بیان میشوند و تخریب سد خونی-مغزی (BBB) ناشی از عفونت ویروسی منجر به قرار گرفتن در معرض هر دو آنتیژن و تولید آنتیبادی دوگانه میشود2). در هنگام کاهش سرکوبکنندههای ایمنی، سلولهای ایمنی خودواکنشی دوباره فعال شده و عود رخ میدهد. پاسخ خوب به استروئیدها گزارش شده است2).
مواردی از مثبت بودن تنها IgG3 از MOG-IgG گزارش شده است 2). اهمیت بالینی IgG3 هنوز مشخص نیست، اما انتخاب آنتیبادی ثانویه بر تشخیص IgG3 تأثیر میگذارد، بنابراین در تفسیر نتایج منفی باید احتیاط کرد 2).
7. تحقیقات جدید و چشماندازهای آینده (گزارشهای مرحله تحقیقاتی)
توسیلیزوماب در گزارشهای موردی و مرورها به عنوان گزینه درمان نگهدارنده برای MOGAD عودکننده یا مقاوم بررسی شده است، اما به عنوان درمان استاندارد در کودکان تثبیت نشده است 2).
تلیتاسیپت یک پروتئین همجوشی TACI-Fc است که با مسدود کردن همزمان BLyS و APRIL، سلولهای B و سلولهای پلاسما را مهار میکند.
درمانهای هدفگیری سلولهای B و سلولهای پلاسما مانند تلیتاسیپت، بهعنوان گزینههای در مرحله تحقیق برای موارد مقاوم از جمله موارد مقاوم به RTX در نظر گرفته میشوند4).
تفاوت در زیرکلاسهای MOG-IgG و روشهای اندازهگیری میتواند بر حساسیت تشخیصی و تفسیر بالینی تأثیر بگذارد، بنابراین استانداردسازی روشهای آزمایش و روشنسازی اهمیت بالینی از چالشهای آینده است2).
در MOGAD کودکان، فنوتیپهای متنوع سیستم عصبی مرکزی مانند آنسفالیت کورتیکال و علائم کورتیکو-مننژال گزارش شده است و ارزیابی پیامدهای بلندمدت از جمله عملکرد شناختی مهم است 1).
گزارشهای MOGAD پس از واکسن COVID-19 در حال انباشته شدن است 3). تحقیقات برای روشن شدن مکانیسم بروز، درمان بهینه و پیامد بلندمدت در حال انجام است. هنوز هیچ کارآزمایی تصادفی کنترلشده (RCT) در کودکان وجود ندارد و بهبود کیفیت شواهد یک چالش است.
پیشآگهی MOGAD کودکان به طور کلی بهتر از بزرگسالان است.
نرخ بهبودی کامل: ۷۵ تا ۹۶٪ (بالاتر از بزرگسالان).
پیشآگهی بینایی: بهبودی کامل بینایی در MOGAD-ON ۵۶ تا ۷۳٪ است. کودکان مبتلا به MOGAD-ON حتی با یافتههای OCT مشابه بزرگسالان، بهبودی بهتری نشان میدهند. هرچه سن شروع بیماری بالاتر باشد، پیشآگهی بینایی بدتر میشود (همبستگی خطی).
خطر عود: دوره تکفازی غالب است، اما خطر عود طولانیمدت حدود ۳۵٪ است (کمی کمتر از بزرگسالان، HR 1.42). عود زودهنگام در ۱۲ ماه اول، خطر عود طولانیمدت را افزایش میدهد.
موارد عودکننده و چندفازی: نرخ بهبودی کامل ۳۱ تا ۵۰٪ (حدود نصف موارد تکفازی).
عملکرد شناختی: ۵۰٪ از کودکان مبتلا به MDEM (ADEM چندفازی) دچار مشکلات شناختی میشوند.
ADEM-ON: در ۷۱٪ موارد ناتوانی باقیمانده گزارش شده است.
صرع مزمن: گزارش شده است که 80% از کودکان مبتلا به آنسفالیت قشر مغز (CCE) به صرع مزمن تبدیل میشوند1).
MOG-IgG مثبت پایدار: با عود مرتبط است2) و پایش طولانیمدت آنتیبادی توصیه میشود.
Qکدام کودکان مستعد عود هستند؟
A
عود زودرس در ۱۲ ماه اول، MOG-IgG مثبت پایدار، و سیر عودکننده یا چندفازی به عنوان عوامل خطر گزارش شدهاند. در بیماران MDEM مشکلات شناختی شایعتر است و در آنسفالیت قشر مغز (CCE) باید به انتقال به صرع مزمن توجه کرد1)2).
Carozza RB, et al. Cerebral Cortical Encephalitis and Other Meningocortical Manifestations of Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein Antibody-Associated Disease in Children. J Child Neurol. 2024;39(13-14):487-493. doi:10.1177/08830738241282354.
Banwell B, Bennett JL, Marignier R, et al. Diagnosis of myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated disease: International MOGAD Panel proposed criteria. Lancet Neurol. 2023;22(3):268-282. doi:10.1016/S1474-4422(22)00431-8.
Jarius S, et al. MOG encephalomyelitis after vaccination against SARS-CoV-2: case report and comprehensive review of the literature. J Neurol. 2022;269:5198-5212. doi:10.1007/s00415-022-11194-9.
Schiro G, et al. Tocilizumab treatment in MOGAD: a case report and literature review. Neurol Sci. 2024;45:1429-1436. doi:10.1007/s10072-023-07189-7.
متن مقاله را کپی کنید و در دستیار هوش مصنوعی دلخواه خود بچسبانید.
مقاله در کلیپبورد کپی شد
یکی از دستیارهای هوش مصنوعی زیر را باز کنید و متن کپیشده را در کادر گفتگو بچسبانید.
