Die Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein-Antikörper-assoziierte Erkrankung (MOGAD) ist ein Sammelbegriff für demyelinisierende Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS), die durch MOG-IgG-Antikörper gekennzeichnet sind. MOG ist ein Glykoprotein, das auf der äußersten Schicht der Myelinscheide und der Oberfläche von Oligodendrozyten exprimiert wird und im gesamten ZNS weit verbreitet ist.
MOGAD wird als Oligodendrogliopathie klassifiziert. Dies steht im Gegensatz zur AQP4-Antikörper-positiven NMOSD, die auf Astrozyten abzielt. Die jährliche Inzidenz wird auf 1,6–4,8 pro Million und die Prävalenz auf 1,3–2,5 pro 100.000 geschätzt. Niederländische Daten zeigen, dass die Prävalenz bei Kindern (0,31/100.000) höher ist als bei Erwachsenen (0,13/100.000).
Das Erkrankungsalter zeigt eine bimodale Verteilung mit Spitzen zwischen 5–10 Jahren und 20–45 Jahren. Etwa 50 % aller Fälle treten im Kindesalter auf, und etwa 50 % der akuten demyelinisierenden Syndrome bei Kindern unter 11 Jahren entsprechen einer MOGAD. Das Geschlechterverhältnis beträgt 1:1.
QWas unterscheidet die pädiatrische MOGAD von der bei Erwachsenen?
A
Bei Kindern ist die ADEM (akute disseminierte Enzephalomyelitis) der häufigste Phänotyp (40–50 %), während die bei Erwachsenen häufige Optikusneuritis (ON) und Myelitis mit zunehmendem Alter zunehmen. Kinder haben im Vergleich zu Erwachsenen eine höhere Rate vollständiger Erholung (75–96 %) und tendenziell eine niedrigere Rezidivrate. Details finden Sie in den Abschnitten „Hauptsymptome und klinische Befunde“ und „Prognose“.
Die subjektiven Symptome der MOGAD variieren je nach Phänotyp.
Sehverschlechterung und Augenschmerzen: Hauptsymptome der MOG-assoziierten Optikusneuritis (MOGAD-ON). Häufig begleitet von Schmerzen bei Augenbewegungen.
Enzephalopathie und Bewusstseinsstörungen: Treten bei ADEM und kortikaler Enzephalitis (CCE) auf.
Krämpfe: Treten im Zusammenhang mit einer kortikalen Enzephalitis auf. Bei 5 pädiatrischen CCE-Fällen wurden bei allen Krämpfe beobachtet1).
Schwäche der Gliedmaßen und sensorische Störungen: Treten als Phänotyp der Myelitis (NMO-Spektrum) auf.
Kopfschmerzen und Fieber: Häufige Prodromalsymptome von ADEM und CCE. Bei erwachsenen CCE-Patienten traten Kopfschmerzen bei 82% und Fieber bei 64% auf2).
Kortikale Enzephalitis (CCE/FLAMES): Tritt bei 13,5 % der Kinder mit MOGAD auf. Gekennzeichnet durch einseitige kortikale T2-FLAIR-Hyperintensität und meningeale Kontrastmittelanreicherung. Vorsicht vor Verwechslung mit viraler Enzephalitis.
Optikusneuritis (ON): Je jünger das Alter, desto seltener tritt sie auf, mit zunehmendem Alter nimmt die Häufigkeit zu.
Ab 11 Jahren
Optikusneuritis (ON): Ab 11 Jahren nimmt die Häufigkeit zu und geht in ein ähnliches Muster wie bei Erwachsenen über. Es gibt auch Fälle, in denen Patienten mit erstmaliger ADEM später im Erwachsenenalter als ON wiederkehren.
ADEM-ON: Macht bis zu 40% der rezidivierenden MOGAD aus. 94% der Rezidive treten in Form einer ON auf.
Die charakteristischen Befunde der MOGAD-ON sind im Folgenden aufgeführt.
Bilaterale gleichzeitige Manifestation: Tritt bei 68,8 % auf (nützlich zur Abgrenzung von MS-ON).
Lange Sehnervenläsionen: Bei 81,3 % liegen Läsionen vor, die mehr als 50 % des Sehnervs im MRT betreffen.
Papillenödem: Bei 75% vorhanden, mittelschwere bis schwere Papillenschwellung. Kann von peripapillären Blutungen begleitet sein.
Sehschärfeerholung: Erholt sich oft gut auf 20/30 bis 20/25.
Bei der kortikalen Enzephalitis zeigten alle 5 Kinder in einer Fallserie Krampfanfälle, 4/5 hatten prodromales Fieber, alle hatten frontale Läsionen, und die mediane Behandlungsverzögerung betrug 12 Tage 1). 4 von 5 (80%) entwickelten eine chronische Epilepsie, die mit Levetiracetam-Monotherapie kontrolliert wurde 1).
Weitere Phänotypen sind limbische Enzephalitis (kognitive Defizite bleiben oft als Folge zurück) 1), leukodystrophieähnliches Muster (häufig bei Kindern unter 7 Jahren) 2) und das MOGAD-NMOS-Spektrum (MNOS) 2).
Zu den Differenzialdiagnosen zählen Multiple Sklerose (MS), AQP4-positive NMOSD, virale Enzephalitis, ZNS-Vaskulitis, maligne Tumoren und hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH).
QBei welchen Symptomen sollte eine kortikale Enzephalitis (CCE/FLAMES) vermutet werden?
A
Typisch ist das Auftreten von Krampfanfällen nach Fieber und Kopfschmerzen. Bei Nachweis einer unilateralen kortikalen T2-FLAIR-Hyperintensität und meningealer Kontrastmittelanreicherung im MRT sollte dies vermutet werden. Da eine Verwechslung mit viraler Meningoenzephalitis problematisch ist, sollte bei therapieresistenter Enzephalitis eine MOG-IgG-Testung aktiv in Betracht gezogen werden 1).
Die Ätiologie der MOGAD ist nicht vollständig geklärt, aber etwa 20% der Fälle treten nach einer Infektion oder Impfung auf.
Postinfektiöse Manifestation: Es wird angenommen, dass eine Virusinfektion eine Bystander-Aktivierung auslöst und eine MOG-spezifische Autoimmunität induziert. Es wurden Fälle von ADEM-ON nach einer COVID-19-Infektion berichtet3).
MOGAD nach COVID-19-Impfung: In einer Untersuchung von 24 Fällen betrug die Zeit bis zum Auftreten 3–33 Tage, der Impfstoff AZD1222 (ChAdOx1) machte 79,2% aus, und nur 3 Fälle (12,5%) erlitten einen Rückfall3).
Postvakzinale MOGAD allgemein: In einem Bericht über 20 Fälle waren bei 70% mehrere ZNS-Regionen betroffen, wobei ChAdOx1 85% ausmachte. MOG-IgG kann auch nach 3–6 Monaten persistierend positiv bleiben3).
Der Goldstandard für den Nachweis von MOG-IgG ist der lebende zellbasierte Assay (CBA). Auch fixierte CBA werden häufig verwendet, liefern jedoch keine Titerinformationen und müssen mit unterstützenden Merkmalen kombiniert werden.
MOG-IgG gehört hauptsächlich zur IgG1-Subklasse, es gibt jedoch auch Fälle mit alleiniger IgG3-Positivität 2). Da die Nachweisempfindlichkeit für IgG3 je nach verwendetem Sekundärantikörper variiert, ist eine subklassenspezifische Analyse wichtig 2).
Leistungsfähigkeit der MOGAD-Diagnosekriterien 2023
Für die Diagnose einer ADEM werden die IPMSSG-ADEM-Diagnosekriterien verwendet. Erste multiple fokale ZNS-Symptome und Enzephalopathie sind zwingend erforderlich, und die Diagnose wird durch die Kombination von MRT-Befunden und MOG-IgG-Tests gestellt.
Die Erstlinientherapie in der akuten Phase ist die intravenöse Methylprednisolon-Therapie (IVMP). In Japan gilt die Steroid-Pulstherapie als Standardbehandlung für kindliche Optikusneuritis.
IVMP: 20–30 mg/kg/Tag (maximal ca. 1 g/Tag) für 3–5 Tage. Es wird empfohlen, dass die Ausschleichphase insgesamt 3 Monate nach Behandlungsbeginn nicht überschreitet. Eine Ausschleichdauer von 5 Wochen oder mehr reduziert das Rezidivrisiko signifikant.
IVIG (intravenöse Immunglobuline in hoher Dosis): 1–2 g/kg (nicht mehr als 1 g/kg pro Tag) über 1–5 Tage verabreichen. Bei fehlendem schnellem Ansprechen auf IVMP einen frühen Wechsel in Betracht ziehen.
PLEX (Plasmaaustausch): Eskalationstherapie nach IVMP. Eine kürzere Zeit bis zum PLEX gilt als stärkster Prädiktor für eine vollständige Erholung.
Eine retrospektive Studie mit 75 Fällen zeigte, dass der Beginn einer Immuntherapie innerhalb von 7 Tagen das Rezidivrisiko um das 6,7-Fache senkt.
IVMP
Dosierung: 20–30 mg/kg/Tag (maximal 1 g/Tag)
Dauer: 3–5 Tage
Ausschleichen: innerhalb von insgesamt 3 Monaten. Ausschleichen über 5 Wochen oder länger reduziert das Rezidivrisiko.
IVIG
Dosierung: 1–2 g/kg (nicht mehr als 1 g/kg pro Tag)
Dauer: 1–5 Tage
Indikation: Früher Wechsel, wenn keine schnelle Reaktion auf IVMP erfolgt.
PLEX (Plasmaaustausch)
Positionierung: Eskalationstherapie nach IVMP
Schlüsselpunkt: Die Zeit bis zur PLEX ist der stärkste Prädiktor für eine vollständige Erholung
Indikation: Schwere Fälle, die nicht auf IVMP und IVIG ansprechen
Bei rezidivierenden und multiphasischen Verläufen wird eine langfristige immunsuppressive Therapie durchgeführt.
Azathioprin/MMF (Mycophenolatmofetil): Übliches Mittel der ersten Wahl. In den ersten 3–6 Monaten nach Beginn besteht ein hohes Rezidivrisiko; in dieser Zeit wird eine schrittweise Reduktion der oralen Steroide empfohlen (Empfehlung des Europäischen Pädiatrischen MOG-Konsortiums).
Besondere Hinweise für Kinder: Da eine langfristige Immunsuppression Auswirkungen auf das Wachstum und ein erhöhtes Malignomrisiko haben kann, ist eine regelmäßige Nutzen-Risiko-Bewertung erforderlich.
Rituximab (RTX): In einer Metaanalyse wurden Sicherheit und Wirksamkeit bestätigt 2). Allerdings wurde über Rezidive trotz niedriger CD19-Werte aufgrund einer Zunahme von Plasmablasten berichtet 4).
Tocilizumab (TCZ): IL-6-Rezeptor-Antikörper. Bei einer Dosierung von 8 mg/kg alle 4 Wochen blieben 79 % von 25 Patienten rezidivfrei. Nebenwirkungen traten bei 2/25 Patienten (8 %) auf 2). Die Wirksamkeit bei RTX-resistenter MOGAD wurde nachgewiesen.
Ein Management durch ein multidisziplinäres Team bestehend aus pädiatrischer Neurologie, Augenheilkunde, Rehabilitation und Psychologie wird empfohlen.
QWas ist bei der Behandlung von pädiatrischer MOGAD besonders zu beachten?
A
In der akuten Phase steht IVMP im Vordergrund; ein rascher Therapiebeginn (innerhalb von 7 Tagen) und eine ausreichende Ausschleichphase (mindestens 5 Wochen) tragen zur Reduktion des Rückfallrisikos bei. In den ersten 3–6 Monaten nach Beginn der Immunsuppression ist das Rückfallrisiko erhöht, daher wird eine Kombination mit oralen Steroiden empfohlen. Bei Kindern ist auch auf die Auswirkungen der langfristigen Immunsuppression auf das Wachstum zu achten.
6. Pathophysiologie und detaillierter Krankheitsmechanismus
MOG ist ein Glykoprotein, das auf Oligodendrozyten und der äußersten Myelinschicht exprimiert wird und weit verbreitet in myelinisierten Nervenfasern des ZNS vorkommt 2). MOGAD ist eine Oligodendrogliopathie und unterscheidet sich pathophysiologisch von der AQP4-positiven NMOSD, einer Astrozytopathie.
Haupteffektorzellen: CD4-positive T-Zellen sind vorherrschend. Die Infiltration von CD8-positiven T-Zellen und B-Zellen ist gering.
Antikörpereigenschaften: MOG-IgG gehört hauptsächlich zur IgG1-Subklasse und bildet bivalente Bindungen. Dadurch wird die C1q-Aktivierungseffizienz verringert, und die komplementabhängige Zytotoxizität tritt seltener auf. Der Unterschied zu AQP4-IgG (IgG1 bindet monovalent) trägt zu den unterschiedlichen Pathologien bei 2).
Rolle von IL-6: IL-6 fördert die Differenzierung von Th17-Zellen und bildet eine positive Rückkopplung, die neben der direkten Demyelinisierung eine weitere IL-6-Freisetzung induziert 2). Dieser Mechanismus ist die theoretische Grundlage für TCZ (IL-6-Rezeptor-Antikörper).
Zu den pathologischen Befunden zählen die Aktivierung von Makrophagen und Mikroglia, das Auftreten MOG-haltiger Makrophagen sowie Ablagerungen von Komplement und Immunglobulinen. Das Überleben von Prämyelinisierungs-Oligodendrozyten wird als einer der Gründe angesehen, warum bei MOGAD eine Remyelinisierung und eine gute Erholung leichter erreicht werden können.
Mechanismus des MNOS (MOG-NMDA-Rezeptor-Antikörper-Überlappungssyndrom)
Auf der Oberfläche von Oligodendrozyten werden sowohl NMDA-Rezeptoren als auch MOG-Antigene exprimiert. Es wird die Hypothese aufgestellt, dass eine virusbedingte Zerstörung der Blut-Hirn-Schranke (BBB) zur Exposition beider Antigene führt und somit zur Produktion von Doppelantikörpern beiträgt 2). Bei Reduktion der Immunsuppression können autoreaktive Immunzellen reaktiviert werden und einen Rückfall auslösen. Ein gutes Ansprechen auf Steroide wurde berichtet 2).
Es wurden Fälle mit alleinigem Nachweis von MOG-IgG der IgG3-Subklasse berichtet 2). Die klinische Bedeutung von IgG3 ist noch ungeklärt, jedoch ist bei der Interpretation negativer Ergebnisse Vorsicht geboten, da die Wahl des verwendeten Sekundärantikörpers den Nachweis von IgG3 beeinflusst 2).
7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Forschungsergebnisse)
Tocilizumab wird in Fallberichten und Übersichtsarbeiten als mögliche Erhaltungstherapie für rezidivierende oder refraktäre MOGAD diskutiert, ist jedoch nicht als Standardbehandlung bei Kindern etabliert2).
Telitacicept ist ein TACI-Fc-Fusionsprotein, das durch gleichzeitige Blockade von BLyS und APRIL B-Zellen und Plasmazellen unterdrückt.
Therapien, die auf B-Zellen und Plasmazellen abzielen, wie Telitacicept, werden bei therapierefraktären Fällen, einschließlich solcher mit RTX-Resistenz, als Option in der Forschungsphase untersucht4).
Unterschiede in den Subklassen von MOG-IgG und den Messmethoden können die diagnostische Sensitivität und klinische Interpretation beeinflussen, daher sind die Standardisierung der Testmethoden und die Aufklärung der klinischen Bedeutung zukünftige Aufgaben2).
Bei pädiatrischer MOGAD wurden verschiedene zentralnervöse Phänotypen wie kortikale Enzephalitis und meningokortikale Symptome berichtet, und die Bewertung des Langzeitverlaufs einschließlich der kognitiven Funktion ist wichtig 1).
Es häufen sich Berichte über MOGAD nach COVID-19-Impfung 3). Die Forschung zu Pathomechanismus, optimaler Behandlung und Langzeitverlauf ist im Gange. Randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) bei Kindern fehlen noch, und die Verbesserung der Evidenzqualität bleibt eine Herausforderung.
Die Prognose der pädiatrischen MOGAD ist insgesamt besser als bei Erwachsenen.
Vollständige Erholungsrate: 75–96 % (höher als bei Erwachsenen).
Sehprognose: Die vollständige Wiederherstellung des Sehvermögens bei MOGAD-ON beträgt 56–73 %. Pädiatrische MOGAD-ON zeigt trotz ähnlicher OCT-Befunde wie bei Erwachsenen eine gute Erholung. Ein späteres Erkrankungsalter verschlechtert die Sehprognose (lineare Korrelation).
Rückfallrisiko: Monophasischer Verlauf überwiegt, aber das langfristige Rückfallrisiko beträgt etwa 35 % (etwas niedriger als bei Erwachsenen, HR 1,42). Ein früher Rückfall innerhalb der ersten 12 Monate nach Erstmanifestation erhöht das langfristige Rückfallrisiko.
Rezidivierende/polyphasische Fälle: Die vollständige Erholungsrate beträgt 31–50 % (etwa die Hälfte der monophasischen Fälle).
Kognitive Funktion: Bei 50 % der Kinder mit MDEM (polyphasische ADEM) treten kognitive Probleme auf.
ADEM-ON: Bei 71% wurden verbleibende Behinderungen berichtet.
Chronische Epilepsie: Es wird berichtet, dass 80% der Kinder mit kortikaler Enzephalitis (CCE) eine chronische Epilepsie entwickeln1).
Persistierende MOG-IgG-Positivität: Sie ist mit Rückfällen assoziiert2), und eine langfristige Antikörperüberwachung wird empfohlen.
QWelche Kinder neigen zu Rückfällen?
A
Frühe Rückfälle innerhalb der ersten 12 Monate, anhaltende MOG-IgG-Positivität sowie ein rezidivierender oder multiphasischer Verlauf wurden als Risikofaktoren berichtet. Bei Patienten mit MDEM treten häufig kognitive Probleme auf, und bei kortikaler Enzephalitis (CCE) ist auf die Entwicklung einer chronischen Epilepsie zu achten1)2).
Carozza RB, et al. Cerebral Cortical Encephalitis and Other Meningocortical Manifestations of Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein Antibody-Associated Disease in Children. J Child Neurol. 2024;39(13-14):487-493. doi:10.1177/08830738241282354.
Banwell B, Bennett JL, Marignier R, et al. Diagnosis of myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated disease: International MOGAD Panel proposed criteria. Lancet Neurol. 2023;22(3):268-282. doi:10.1016/S1474-4422(22)00431-8.
Jarius S, et al. MOG encephalomyelitis after vaccination against SARS-CoV-2: case report and comprehensive review of the literature. J Neurol. 2022;269:5198-5212. doi:10.1007/s00415-022-11194-9.
Schiro G, et al. Tocilizumab treatment in MOGAD: a case report and literature review. Neurol Sci. 2024;45:1429-1436. doi:10.1007/s10072-023-07189-7.
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