Заболевание, связанное с антителами к гликопротеину миелина олигодендроцитов (MOGAD), представляет собой группу демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), характеризующихся наличием антител MOG-IgG. MOG — это гликопротеин, экспрессирующийся на наружном слое миелина и поверхности олигодендроцитов, широко распространенный по всей ЦНС.
MOGAD относится к олигодендроглиопатиям. Это контрастирует с AQP4-антитело-положительным NMOSD, который нацелен на астроциты. Годовая заболеваемость оценивается в 1,6–4,8 на миллион, распространенность — 1,3–2,5 на 100 000. По данным Нидерландов, распространенность у детей (0,31 на 100 000) выше, чем у взрослых (0,13 на 100 000).
Возраст начала заболевания имеет бимодальное распределение с пиками в 5–10 лет и 20–45 лет. Около 50% всех случаев приходится на детей, и примерно 50% острых демиелинизирующих синдромов у детей младше 11 лет соответствуют MOGAD. Соотношение мужчин и женщин составляет 1:1.
QЧем MOGAD у детей отличается от взрослых?
A
У детей наиболее частым фенотипом является ADEM (острый диссеминированный энцефаломиелит) (40–50%), тогда как часто встречающиеся у взрослых оптический неврит (ОН) и миелит с возрастом учащаются. У детей частота полного выздоровления выше (75–96%), а частота рецидивов, как правило, ниже. Подробнее см. разделы «Основные симптомы и клинические проявления» и «Прогноз».
Субъективные симптомы MOGAD варьируются в зависимости от фенотипа.
Снижение зрения и боль в глазу: основные симптомы MOG-ассоциированного оптического неврита (MOGAD-ON). Часто сопровождаются болью при движении глазного яблока.
Энцефалопатия и нарушение сознания: наблюдаются при ADEM и кортикальном энцефалите (CCE).
Судороги: возникают при кортикальном энцефалите. У всех 5 детей с CCE наблюдались судороги1).
Слабость в конечностях и нарушения чувствительности: проявляются при фенотипе миелита (спектр NMO).
Головная боль и лихорадка: частые продромальные симптомы ADEM и CCE. У взрослых с CCE головная боль наблюдалась в 82% случаев, лихорадка — в 64%2).
Фенотип MOGAD изменяется в зависимости от возраста.
Младше 11 лет
ADEM (острый диссеминированный энцефаломиелит): наиболее частый фенотип (40–50%). Проявляется многоочаговой демиелинизацией и энцефалопатией.
Кортикальный энцефалит (CCE/FLAMES): наблюдается у 13,5% детей с MOGAD. Характеризуется односторонним кортикальным гиперинтенсивным сигналом на T2-FLAIR и контрастным усилением мозговых оболочек. Следует избегать ошибочной диагностики как вирусного энцефалита.
Оптический неврит (ОН): чем младше возраст, тем реже встречается, с возрастом частота увеличивается.
11 лет и старше
Оптический неврит (ОН): частота увеличивается с 11 лет, переходя к паттерну, характерному для взрослых. У некоторых пациентов с первичным ADEM после взросления может возникнуть рецидив в виде ОН.
ADEM-ОН: составляет до 40% рецидивирующей MOGAD. 94% рецидивов протекают в форме ОН.
NMO (нейромиелит оптический): около 4% детских MOGAD. 58% детских NMOSD являются MOG-положительными.
Двустороннее одновременное начало: наблюдается в 68,8% случаев (полезно для дифференциации с MS-ON).
Протяженное поражение зрительного нерва: поражение, занимающее более 50% зрительного нерва на МРТ, присутствует в 81,3% случаев.
Отек диска зрительного нерва: наблюдается в 75% случаев, проявляется умеренным или выраженным отеком диска. Может сопровождаться перипапиллярными кровоизлияниями.
Восстановление зрения: часто происходит хорошее восстановление до 20/30–20/25.
Что касается кортикального энцефалита, в серии из 5 случаев у детей у всех были судороги, у 4/5 — продромальная лихорадка, у всех — поражение лобной доли, медианная задержка лечения составила 12 дней1). У 4 из 5 (80%) развилась хроническая эпилепсия, которая контролировалась монотерапией леветирацетамом1).
Другие фенотипы включают лимбический энцефалит (с высоким риском стойких когнитивных нарушений)1), лейкодистрофический паттерн (чаще у детей младше 7 лет)2) и спектр MOGAD-NMOS (MNOS)2).
Дифференциальный диагноз включает рассеянный склероз (РС), AQP4-положительный NMOSD, вирусный энцефалит, васкулит ЦНС, злокачественные новообразования и гемофагоцитарный синдром (ГФС).
QПри каких симптомах следует подозревать кортикальный энцефалит (CCE/FLAMES)?
A
Типичным является появление судорог после лихорадки и головной боли; подозрение возникает при обнаружении на МРТ одностороннего кортикального гиперинтенсивного сигнала на T2-FLAIR и усиления контрастирования мозговых оболочек. Поскольку часто ошибочно диагностируется вирусный менингоэнцефалит, при рефрактерном энцефалите следует активно рассматривать тестирование на MOG-IgG1).
Этиология MOGAD полностью не выяснена, но примерно 20% случаев развиваются после инфекции или вакцинации.
Постинфекционное развитие: считается, что вирусная инфекция вызывает активацию bystander-механизма, что приводит к MOG-специфическому аутоиммунитету. Сообщалось о случаях развития ADEM-ON после инфекции COVID-193).
MOGAD после вакцины COVID-19: в исследовании 24 случаев время до развития составило 3–33 дня, вакцина AZD1222 (ChAdOx1) составила 79,2%, и только у 3 (12,5%) наблюдался рецидив3).
Поствакцинальный MOGAD в целом: в сообщении о 20 случаях у 70% было поражено несколько областей ЦНС, ChAdOx1 составила 85%. MOG-IgG может оставаться положительным через 3–6 месяцев3).
Золотым стандартом для выявления MOG-IgG является анализ на живых клетках (CBA). Фиксированный CBA также широко используется, но не дает информации о титре и требует сочетания с поддерживающими признаками.
MOG-IgG в основном относится к подклассу IgG1, но существуют случаи с изолированной позитивностью по IgG32). Чувствительность обнаружения IgG3 зависит от типа используемого вторичного антитела, поэтому важен анализ, специфичный для подкласса2).
Эффективность диагностических критериев MOGAD 2023 года
Для диагностики ADEM используются критерии IPMSSG. Обязательными требованиями являются первичные мультифокальные симптомы ЦНС и энцефалопатия, а окончательное заключение выносится на основе комбинации данных МРТ и анализа MOG-IgG.
Препаратом первого выбора в острой фазе является внутривенная пульс-терапия метилпреднизолоном (ВВМП). В Японии стандартным лечением детского неврита зрительного нерва считается стероидная пульс-терапия.
ВВМП: 20–30 мг/кг/сут (максимум около 1 г/сут) в течение 3–5 дней. Рекомендуется, чтобы общая продолжительность снижения дозы не превышала 3 месяцев от начала лечения. Снижение дозы в течение 5 недель и более значительно снижает риск рецидива.
ВВИГ (внутривенный иммуноглобулин в высокой дозе): 1–2 г/кг (не более 1 г/кг в день) в течение 1–5 дней. При отсутствии быстрого ответа на ВВМП рассмотреть ранний переход.
ПЛЕКС (плазмаферез): эскалационная терапия после ВВМП. Сокращение времени до ПЛЕКС считается самым сильным предиктором полного восстановления.
Ретроспективное исследование 75 случаев показало, что начало иммунотерапии в течение 7 дней снижает риск рецидива в 6,7 раза.
ВВМП
Дозировка: 20–30 мг/кг/сут (максимум 1 г/сут)
Продолжительность: 3–5 дней
Снижение дозы: в течение 3 месяцев в сумме. Снижение дозы в течение 5 недель и более снижает риск рецидива.
ВВИГ
Дозировка: 1–2 г/кг (не более 1 г/кг в день)
Продолжительность: 1–5 дней
Показания: ранний переход при отсутствии быстрого ответа на IVMP.
PLEX (плазмаферез)
Позиционирование: эскалационная терапия после ВВМП
Ключевой момент: сокращение времени до ПЗО является сильнейшим предиктором полного восстановления
Показания: тяжелые случаи, рефрактерные к ВВМП и ВВИГ
При рецидивирующих и мультифазных формах проводится длительная иммуносупрессивная терапия.
Азатиоприн, ММФ (микофенолата мофетил): препараты первого выбора. В течение первых 3–6 месяцев после начала терапии сохраняется высокий риск рецидива, поэтому в этот период рекомендуется постепенное снижение дозы пероральных стероидов (рекомендация Европейского консорциума по MOG у детей).
Особые меры предосторожности у детей: длительная иммуносупрессия может влиять на рост и увеличивать риск злокачественных новообразований, поэтому необходима регулярная оценка соотношения риск/польза.
Ритуксимаб (RTX): мета-анализ подтвердил безопасность и эффективность2). Однако сообщается о случаях рецидива из-за увеличения плазмобластов даже при низком уровне CD194).
Тоцилизумаб (TCZ): антитело к рецептору IL-6. При введении 8 мг/кг каждые 4 недели у 79% из 25 пациентов не было рецидивов. Побочные эффекты наблюдались у 2/25 (8%)2). Показана эффективность при MOGAD, резистентном к RTX.
Рекомендуется ведение мультидисциплинарной командой, включающей детского невролога, офтальмолога, реабилитолога и психолога.
QНа что особенно следует обратить внимание при лечении MOGAD у детей?
A
В остром периоде основой является внутривенная пульс-терапия метилпреднизолоном (IVMP). Быстрое начало лечения (в течение 7 дней) и достаточный период постепенного снижения дозы (5 недель и более) снижают риск рецидивов. В течение 3–6 месяцев после начала приема иммуносупрессивных препаратов риск рецидивов повышен, поэтому рекомендуется их комбинация с пероральными стероидами. У детей также необходимо учитывать влияние длительной иммуносупрессии на рост.
MOG — это гликопротеин, экспрессирующийся на олигодендроцитах и самом внешнем слое миелина, широко распространенный на миелинизированных нервных волокнах ЦНС2). MOGAD является олигодендроглиопатией, что отличает ее от астропатии при AQP4-положительном NMOSD.
Основные эффекторные клетки: Преобладают CD4-положительные Т-клетки. Инфильтрация CD8-положительных Т-клеток и В-клеток незначительна.
Характеристики антител: MOG-IgG в основном относится к подклассу IgG1 и образует двухвалентные связи. Это снижает эффективность активации C1q и затрудняет комплемент-зависимую цитотоксичность. Отличие от AQP4-IgG (IgG1 с одновалентной связью) способствует различиям в патогенезе 2).
Роль IL-6: IL-6 способствует дифференцировке Th17-клеток и, помимо прямой демиелинизации, индуцирует дальнейшее высвобождение IL-6, образуя положительную обратную связь 2). Этот механизм является теоретическим обоснованием применения ТЦЗ (антитела к рецептору IL-6).
Гистопатологически наблюдаются активация макрофагов и микроглии, появление макрофагов, содержащих MOG, отложение комплемента и иммуноглобулинов. Сохранение премиелинизированных олигодендроцитов считается одной из причин, по которой при MOGAD легче достигаются ремиелинизация и хорошее восстановление.
Механизм MNOS (синдром перекрестных антител MOG и NMDA-рецептора)
На поверхности олигодендроцитов экспрессируются как NMDA-рецепторы, так и антиген MOG. Выдвинута гипотеза, что разрушение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) вследствие вирусной инфекции приводит к воздействию обоих антигенов, что способствует продукции двойных антител 2). При снижении иммуносупрессии аутореактивные иммунные клетки реактивируются, вызывая рецидив. Сообщается о хорошем ответе на стероиды 2).
Сообщается о случаях моно-позитивности по IgG3 MOG-IgG2). Клиническое значение IgG3 остается невыясненным, однако при интерпретации отрицательных результатов следует соблюдать осторожность, поскольку выбор используемого вторичного антитела влияет на обнаружение IgG3 2).
7. Последние исследования и будущие перспективы (отчеты на стадии исследования)
Тоцилизумаб рассматривается в отчетах о случаях и обзорах в качестве потенциальной поддерживающей терапии при рецидивирующем или рефрактерном MOGAD, но не является установленным стандартом лечения у детей 2).
Телитацисепт представляет собой гибридный белок TACI-Fc, который подавляет B-клетки и плазматические клетки путем одновременной блокады BLyS и APRIL.
Такие методы лечения, как телитацисепт, нацеленные на B-клетки и плазматические клетки, рассматриваются в качестве исследовательских вариантов для рефрактерных случаев, включая случаи, устойчивые к RTX4).
Различия в подклассах MOG-IgG и методах измерения могут влиять на диагностическую чувствительность и клиническую интерпретацию, поэтому стандартизация методов тестирования и выяснение клинической значимости являются будущими задачами2).
При педиатрическом MOGAD описаны различные фенотипы поражения ЦНС, включая корковый энцефалит и менингеально-кортикальные симптомы, поэтому важна оценка долгосрочных исходов, включая когнитивные функции 1).
Накоплены сообщения о MOGAD после вакцинации против COVID-19 3). Проводятся исследования для выяснения механизмов развития, оптимального лечения и долгосрочных исходов. Рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) у детей пока отсутствуют, что делает повышение качества доказательств актуальной задачей.
Прогноз при MOGAD у детей в целом лучше, чем у взрослых.
Частота полного выздоровления: 75–96% (выше, чем у взрослых).
Прогноз остроты зрения: полное восстановление зрения при MOGAD-ON составляет 56–73%. У детей с MOGAD-ON, несмотря на аналогичные данные ОКТ, восстановление лучше. Чем старше возраст начала, тем хуже прогноз остроты зрения (линейная корреляция).
Риск рецидива: преобладает монофазное течение, но долгосрочный риск рецидива составляет около 35% (немного ниже, чем у взрослых, ОР 1,42). Ранний рецидив в течение первых 12 месяцев увеличивает долгосрочный риск рецидива.
Рецидивирующие и мультифазные случаи: частота полного восстановления составляет 31–50% (примерно вдвое меньше, чем при монофазном течении).
Когнитивные функции: у 50% детей с MDEM (мультифазный ADEM) возникают когнитивные проблемы.
ADEM-ON: Сообщается о остаточных нарушениях у 71% пациентов.
Хроническая эпилепсия: Согласно сообщениям, у 80% детей с кортикальным энцефалитом (CCE) развивается хроническая эпилепсия1).
Персистирующая положительность MOG-IgG: Связана с рецидивами2), рекомендуется долгосрочный мониторинг антител.
QКакие дети склонны к рецидивам?
A
Ранний рецидив в течение 12 месяцев после первого эпизода, персистирующая положительность MOG-IgG, а также рецидивирующее и мультифазное течение описаны как факторы риска. У пациентов с MDEM часто возникают когнитивные нарушения, а при кортикальном энцефалите (CCE) необходимо следить за переходом в хроническую эпилепсию1)2).
Carozza RB, et al. Cerebral Cortical Encephalitis and Other Meningocortical Manifestations of Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein Antibody-Associated Disease in Children. J Child Neurol. 2024;39(13-14):487-493. doi:10.1177/08830738241282354.
Banwell B, Bennett JL, Marignier R, et al. Diagnosis of myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated disease: International MOGAD Panel proposed criteria. Lancet Neurol. 2023;22(3):268-282. doi:10.1016/S1474-4422(22)00431-8.
Jarius S, et al. MOG encephalomyelitis after vaccination against SARS-CoV-2: case report and comprehensive review of the literature. J Neurol. 2022;269:5198-5212. doi:10.1007/s00415-022-11194-9.
Schiro G, et al. Tocilizumab treatment in MOGAD: a case report and literature review. Neurol Sci. 2024;45:1429-1436. doi:10.1007/s10072-023-07189-7.
Скопируйте текст статьи и вставьте его в выбранный ИИ-ассистент.
Статья скопирована в буфер обмена
Откройте ИИ-ассистент ниже и вставьте скопированный текст в чат.
