Острый диссеминированный энцефаломиелит

Основные моменты

Острый диссеминированный энцефаломиелит (ОДЭМ) — это острое аутоиммунное демиелинизирующее заболевание, возникающее после инфекции или вакцинации.
Чаще встречается у детей (средний возраст начала 3,6–7 лет), преимущественно до 10 лет.
Помимо многоочаговых неврологических дефицитов, характерна энцефалопатия (нарушение сознания, изменение поведения), что является важным отличием от рассеянного склероза (РС).
Глазные симптомы могут включать неврит зрительного нерва (часто двусторонний), диплопию и корковую слепоту.
20–60% детских заболеваний, ассоциированных с антителами к MOG (MOGAD), дебютируют как ОДЭМ, а частота выявления антител к MOG составляет 33–66%.
Терапия первой линии — пульс-терапия метилпреднизолоном, и 60–90% детей полностью восстанавливаются неврологически.
Обычно течение монофазное, но у взрослых смертность составляет 7,8%, а остаточные нарушения — 47,5%, что указывает на вариабельность прогноза.

1. Что такое острый диссеминированный энцефаломиелит?

Острый диссеминированный энцефаломиелит (ОДЭМ) — это острое аутоиммунное демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы (головного и спинного мозга). Оно проявляется многоочаговыми неврологическими дефицитами вследствие иммуноопосредованного повреждения миелиновой оболочки. Первое описание было сделано около 250 лет назад у пациентов после перенесенной оспы. ¹⁾

Эпидемиология

Заболеваемость у детей составляет 0,23–0,4 на 100 000 человек. Средний возраст начала — 3,6–7 лет, с пиком до 10 лет. У детей чаще болеют мальчики. Метаанализ 437 случаев у взрослых показал средний возраст 37,1 года и 41,7% мужчин. ¹⁾ У взрослых чаще болеют женщины. ²⁾ Географически распространенность выше по мере удаления от экватора.

Подтипы

Монофазный ОДЭМ

Наиболее частый тип: только один эпизод без рецидивов. Обычно это так.

Течение: симптомы улучшаются в течение 3 месяцев.

Мультифазный ADEM

Рецидивирующий тип: новые очаги появляются с интервалом более 3 месяцев.

Примечание: более 3 рецидивов указывают на другое заболевание, такое как РС или NMOSD.

ADEM-ON

Тип с невритом зрительного нерва: неврит зрительного нерва возникает в течение 3 месяцев после начала ADEM. Часто связан с MOGAD.

Прогноз: восстановление зрения варьируется в зависимости от случая.

AHLE

Острый геморрагический лейкоэнцефалит: фульминантная форма с кровоизлиянием и некрозом. Характеризуется фибриноидным некрозом и некротизирующим васкулитом.

Тяжесть: наиболее тяжелая форма с высокой летальностью.

Связь с MOGAD

Положительность антител к MOG (миелин-олигодендроцитарный гликопротеин) достигает 33–66% при детской ADEM. ADEM является одним из основных клинических фенотипов MOGAD (заболевание, ассоциированное с антителами к MOG), и 20–60% детских MOGAD дебютируют как ADEM.

Q Рецидивирует ли ADEM?

Обычно течение монофазное (однократный эпизод). Однако при мультифазной ADEM и ADEM-ON возникают рецидивы. Если рецидивов более 3 или появляются новые очаги через более чем 3 месяца, необходимо рассмотреть другое демиелинизирующее заболевание, такое как РС или NMOSD, и провести переоценку.

2. Основные симптомы и клинические проявления

Субъективные симптомы

Продромальные симптомы (за 3–4 дня до начала): часто предшествуют лихорадка, утомляемость, головная боль, тошнота и рвота. Неврологические симптомы достигают пика через 2–5 дней после начала.

Частота основных симптомов по данным метаанализа 437 взрослых пациентов. ¹⁾

Многоочаговое начало: 80,5% (95% ДИ 50,5–98,9)
Пирамидные знаки (гиперрефлексия, спастичность, симптом Бабинского): 68,7%
Двигательные нарушения: 63,4%
Нарушения походки: 52,0%
Стволовые симптомы: 46,7%
Энцефалопатия (кома, ступор, сонливость, изменение поведения): 43,7%. Важный признак для отличия ADEM от РС.
Нарушения функции сфинктеров: 40,1%
Паралич черепных нервов: 38,3%
Головная боль: 38,2%
Сенсорные нарушения: 35,2%
Неврит зрительного нерва: 13,6%
Судороги: 12,4%

Основные симптомы у детей (диапазон частоты по разным исследованиям): слабость конечностей 17–77%, атаксия 10–52%, паралич черепных нервов 11–48%, неврит зрительного нерва 7–23%, судороги 4–48%, лихорадка 27–63%.

Глазные симптомы (важные нейроофтальмологические признаки)

Неврит зрительного нерва: односторонний или двусторонний. Двусторонность чаще встречается при ADEM, чем при РС. Сопровождается снижением остроты зрения (медиана 20/600), болью при движении глаз и нарушением цветоощущения.
Диплопия: возникает из-за нарушения подвижности глаз вследствие поражения ствола мозга.
Корковая слепота: появляется из-за поражения затылочной доли или зрительной коры.
Отек диска зрительного нерва: выявляется при офтальмоскопии.
Увеит: редко сообщается.

Тяжелые случаи требуют госпитализации в отделение интенсивной терапии. У взрослых 39,7% (95% ДИ 23,5–57,1) поступают в ОИТ. ¹⁾

Клинические признаки (обнаруживаемые врачом при осмотре)

Неврологические признаки

Пирамидные знаки: гиперрефлексия, спастичность, симптом Бабинского и др., признаки поражения верхнего мотонейрона.
Мозжечковые симптомы: атаксия, нистагм.
Стволовые признаки: дисфункция черепных нервов III–XII, нарушение глотания, дизартрия. Поражения ствола мозга связаны с плохим прогнозом.
Корковые симптомы: афазия, алексия, аграфия, гомонимная гемианопсия, утрата высших чувствительных функций.

Офтальмологические данные

rAPD (относительный афферентный зрачковый дефект): объективное доказательство неврита зрительного нерва
Отек диска зрительного нерва: данные офтальмоскопии и ОКТ
Нарушения движений глаз: вследствие поражения ствола мозга или межъядерных связей

Данные МРТ

T2/FLAIR: диффузные, нечетко очерченные, крупные двусторонние гиперинтенсивные очаги (>1-2 см)
Очаги как в белом, так и в сером веществе
Частота аномалий у взрослых: патологическая МРТ головного мозга 91,6%, очаги белого вещества 87,1%, перивентрикулярные 43,2%, субкортикальные 41,9%¹⁾
Усиление при введении гадолиния: у 58,0% взрослых¹⁾
T1-гипоинтенсивность «черная дыра» встречается редко (отличие от РС)
Спинальные очаги: у 41,6% взрослых, распространяющиеся на несколько позвонков¹⁾
DWI: снижение диффузии в первую неделю, затем повышение

Данные ликвора (мета-анализ у взрослых)¹⁾

Аномалия ликвора: 70,0%
Лимфоцитарный плеоцитоз: 51,8%
Повышение белка (>45 мг/дл): 39,1%
Положительные олигоклональные полосы: 23,9%

3. Причины и факторы риска

ADEM развивается после инфекции или антигенной стимуляции. У 67% всех взрослых пациентов выявляется триггерная антигенная стимуляция, а средний период от предшествующей инфекции до начала заболевания составляет 12,5 дней (0–60 дней). ¹⁾

Предшествующая инфекция

У взрослых предшествующая инфекция наблюдается в 51,7% случаев (95% ДИ 38,2–65,0). Основные причины: инфекция верхних дыхательных путей 25,7% и острый гастроэнтерит 8,7%. ¹⁾

Ассоциированные вирусы : цитомегаловирус, EBV, HSV, HHV-6, H1N1, вирусы гепатита, ВИЧ, грипп, корь, краснуха, ветряная оспа, SARS-CoV-2 и др.
Ассоциированные бактерии : Mycoplasma pneumoniae, Campylobacter, Chlamydia pneumoniae, Borrelia, Legionella и др.

Связь с COVID-19

В систематическом обзоре 30 случаев средний период от инфекции COVID-19 до начала ADEM составил 23,2 дня (4–60 дней). 73,68% случаев были взрослыми мужчинами, средний возраст 49,8 лет. ⁴⁾

После вакцинации

Заболеваемость у взрослых составляет всего 2,9% (95% ДИ 0–8,3), а риск после вакцинации относительно низок — около 0,1%. Риск после инфекции выше. ¹⁾

Антитела к MOG

У 33–66% педиатрических пациентов антитела к MOG положительны. Это указывает на сильную связь между MOGAD и ADEM.

Генетическая предрасположенность

Предполагается связь с определенными подтипами HLA-DR.

Q Каков риск развития ADEM после вакцинации?

Поствакцинальная ADEM у взрослых составляет около 2,9% всех случаев, абсолютный риск составляет около 0,1%. Было показано, что этот риск ниже, чем частота ADEM, вызванной инфекцией, и польза вакцинации перевешивает риск. ¹⁾

4. Диагностика и методы обследования

Диагностические критерии

Диагностические критерии IPMSSG (для детей) включают следующие 4 пункта.

Многоочаговый клинический эпизод ЦНС, предположительно вызванный воспалительной демиелинизацией
Наличие энцефалопатии, не объяснимой лихорадкой, системным заболеванием или постиктальным состоянием
Отсутствие новых клинических/МРТ-находок через 3 месяца после начала
Острые аномалии МРТ головного мозга, соответствующие демиелинизации

При диагностике у взрослых критерии IPMSSG предназначены для детей, поэтому при их применении более половины случаев не диагностируется, что является проблемой. ¹⁾

Методы обследования

Антитела к MOG: обнаружение с помощью клеточного анализа (CBA). Включены в диагностические критерии MOGAD как основной клинический фенотип ADEM.
Антитела к AQP4: Отрицательный результат полезен для дифференциации ADEM и NMOSD.
Другие сывороточные тесты: ОАК, СОЭ, СРБ, АНА, вирусная серология (ВПГ, ВЭБ), микоплазма, COVID-19
Анализ спинномозговой жидкости: количество клеток, белок, олигоклональные полосы (подробнее см. раздел «Клинические признаки»)
МРТ: МРТ головного и спинного мозга с T2/FLAIR, DWI и гадолиниевым контрастированием

Дифференциальные МРТ-признаки ADEM и РС

ADEM и РС различаются по следующим визуализационным признакам:

Признак	ADEM	РС
Пальцы Доусона	Отсутствуют	Присутствуют
Перивентрикулярные очаги	Тенденция к сохранению	Много
Размер и форма очагов	Крупные, с нечеткими границами, двусторонние	Мелкие, с четкими границами
Поражения глубокого серого вещества и корковые	Присутствуют	Мало
T1-черная дыра	Редко	Присутствуют (старые очаги)

Критерии визуализации при MOGAD включают множественные плохо очерченные T2-гиперинтенсивные очаги, очаги в глубоком сером веществе, плохо очерченные T2-гиперинтенсивные очаги в мосту/средних ножках мозга/продолговатом мозге и корковые очаги.

Дифференциальный диагноз : РС, NMOSD, инфекционный энцефаломиелит, васкулит ЦНС, злокачественная опухоль

5. Стандартное лечение

Этапы лечения

Первая линия

Высокодозная пульс-терапия стероидами : Метилпреднизолон 1 г/сут в/в в течение 3–5 дней, затем пероральное снижение дозы в течение 4–6 недель.

Частота использования: используется у 95,2% взрослых (95% ДИ 87,4–99,7). ¹⁾

Вторая линия

Внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ): используется при стероид-резистентных случаях.

Частота использования: используется у 16,4% взрослых (95% ДИ 9,2–24,9). ¹⁾

Третья линия

Плазмаферез (ТПЭ/ПЛЕКС): терапия третьей линии при стероид- и ВВИГ-резистентных случаях.

Частота использования: используется у 7,3% взрослых (95% ДИ 2,0–14,7). ¹⁾ Рекомендации ASFA относят его к терапии второй линии. ³⁾

Дополнительное лечение тяжелых случаев

Циклофосфамид может применяться при тяжелых фульминантных случаях, таких как AHLE. ⁵⁾ При повышенном внутричерепном давлении проводится управление отеком мозга с помощью маннитола. ⁵⁾

Результаты плазмафереза

В ретроспективном исследовании у детей после 4–5 сеансов ТПЭ наблюдалось прогрессивное улучшение сознания, исчезновение судорог и восстановление двигательной функции. ³⁾

В ретроспективном исследовании Bhardwaj и соавт. (2024) по педиатрическому ОВДЭМ у 95% случаев, получавших ТПЭ, наблюдалось немедленное клиническое улучшение, а у 78% — значительное улучшение при последующем наблюдении. ³⁾ Однако стандартизированный протокол еще не установлен, и оптимизация количества сеансов, объема обмена и замещающей жидкости остается задачей на будущее.

Исходы (метаанализ у взрослых) ¹⁾

Смертность: 7,8% (95% ДИ 3,3–13,5)
Остаточные нарушения: 47,5% (95% ДИ 31,8–63,4)
Частота рецидивов: 7,2% (95% ДИ 2,0–20,8)
Средняя продолжительность госпитализации: 23,1 дня
Смертность в Азии: 14,5% (самая высокая по регионам)
Прогноз у детей: 60–90% полное неврологическое восстановление²⁾

Q Что делать, если стероиды неэффективны?

При отсутствии ответа на пульс-терапию стероидами внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ) применяются в качестве второй линии (частота использования у взрослых 16,4%). При неэффективности ВВИГ плазмаферез (ТПЭ) является третьей линией (частота использования у взрослых 7,3%).¹⁾ В исследованиях у детей сообщалось о немедленном клиническом улучшении в 95% случаев, получавших ТПЭ, что предполагает, что агрессивное раннее начало может улучшить прогноз.³⁾

6. Патофизиология и детальные механизмы развития

Центральным механизмом патогенеза ОРЭМ является молекулярная мимикрия. Структурное сходство между чужеродным антигеном (инфекционным агентом) и миелиновой оболочкой хозяина приводит к трансформации антиген-специфического иммунного ответа в аутоиммунную реакцию.

Основные антигены-мишени: MBP (основной белок миелина), MOBP, OSP, MOG, MAG, PLP

Процесс развития

Фаза праймирования: Инфекция разрушает гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Разрушение ГЭБ включает высвобождение протеаз и свободных радикалов кислорода, повышение экспрессии ICAM-1 и Е-селектина (повышено у детей с ОРЭМ). Эпитопы миелина попадают в периферический кровоток и представляются Т-лимфоцитам во вторичных лимфоидных тканях.
Эффекторная фаза: Активированные миелин-реактивные Т-клетки проникают в паренхиму головного мозга. Продукция цитокинов и хемокинов привлекает полиморфноядерные фагоциты и моноциты. Происходят продукция ФНО-α, активация комплемента, АЗКЦ, фагоцитоз миелина, образование кислородных/азотных радикалов и повреждение аксонов, опосредованное цитотоксическими CD8+ Т-клетками.

Распространение эпитопов и активация наблюдателей

Диверсификация иммунного ответа на другие аутоантигены, помимо первоначальной мишени, известная как «распространение эпитопов» (epitope spreading), и неспецифическая иммунная активация, вызванная инфекцией, известная как «активация наблюдателя» (bystander activation), также участвуют в патогенезе. ³⁾

Гистопатологические особенности

Характерны перивенулярные муфты демиелинизации (perivenular sleeves of demyelination). Инфильтрирующие клетки включают макрофаги, B/T-лимфоциты, плазматические клетки и гранулоциты. Важно: все поражения находятся на одной стадии демиелинизации (отличие от РС, где сосуществуют поражения разных стадий активности).

Связь с патологией MOGAD

MOGAD представляет собой олигодендроглиопатию (нарушение олигодендроцитов), в отличие от астроцитопатии (NMOSD, направленной на AQP4). Патологическая картина характеризуется преобладанием CD4-положительных T-клеток, инфильтрацией гранулоцитов и макрофагами, содержащими MOG. Примерно 50% ADEM являются MOG-IgG-положительными.

Патология AHLE

При фульминантной форме AHLE (острый геморрагический лейкоэнцефалит) наблюдаются фибриноидный некроз, некротизирующий васкулит и кровоизлияния, с тяжелым течением, отличным от типичной ADEM. ⁵⁾

7. Новейшие исследования и перспективы на будущее (отчеты на стадии исследований)

Когнитивные и психопатологические исходы

В систематическом обзоре Kazzi и соавт. (2024) сообщалось о следующих когнитивных нарушениях после детской ADEM: нарушения внимания 43%, обучение и память 33%, исполнительные функции 30%, скорость обработки информации 27%. ²⁾ Доля пациентов с нарушением хотя бы в одной когнитивной области составила 16–66%. Сообщалось, что нарушения внимания сохраняются более 5 лет. В израильском исследовании доля соответствия критериям СДВГ достигла 44%, также было отмечено повышение симптомов депрессии и тревоги. Данные о когнитивных и психических исходах у взрослых в настоящее время ограничены.

Данные об ADEM, связанной с COVID-19

В систематическом обзоре 30 случаев Zelada-Ríos и соавт. (2021) были проанализированы 9 детей и 21 взрослый. ⁴⁾ У детей 77,8% имели ADEM средней/тяжелой степени, но у 77,8% исход был благоприятным. У взрослых 68,42% имели ADEM средней/тяжелой степени, подробные данные о смертности ограничены. Предполагается, что ADEM после инфекции COVID-19 связана с нейроинвазией SARS-CoV-2 или иммуноопосредованным механизмом.

Оптимизация протокола плазмафереза

Стандартизированный протокол ТПЭ еще не установлен. Оптимизация количества сеансов, объема обмена, замещающей жидкости, а также выявление прогностических биомаркеров ответа на лечение считаются важными задачами на будущее. ³⁾

Доказательства лечения MOGAD

Высокодоказательное лечение MOG-антитело-положительного ОДЭМ (MOGAD) еще не установлено, но проводятся несколько клинических испытаний.

Q Сохраняются ли когнитивные нарушения после ОДЭМ?

У детей в 16–66% случаев сохраняются нарушения по крайней мере в одной когнитивной области, наиболее часто встречаются нарушения внимания (43%). Сообщается, что нарушения внимания могут сохраняться более 5 лет. ²⁾ Поэтому даже после выздоровления важно долгосрочное нейропсихологическое наблюдение. Данные у взрослых в настоящее время ограничены.

8. Список литературы

Li K, Li M, Wen L, et al. Clinical Presentation and Outcomes of Acute Disseminated Encephalomyelitis in Adults Worldwide: Systematic Review and Meta-Analysis. Front Immunol. 2022;13:870867.
Kazzi C, Alpitsis R, O’Brien TJ, et al. Cognitive and psychopathological outcomes in acute disseminated encephalomyelitis. BMJ Neurol Open. 2024;6:e000640.
Bhardwaj T, Kumar S, Parashar N, et al. Evaluating Therapeutic Plasma Exchange in Pediatric Acute Disseminated Encephalomyelitis: A Comprehensive Review. Cureus. 2024;16(7):e64190.
Zelada-Ríos L, Pacheco-Barrios K, Galecio-Castillo M, et al. Acute disseminated encephalomyelitis and COVID-19: A systematic synthesis of worldwide cases. J Neuroimmunol. 2021;359:577674.
Alsaid HM, Atawneh MAA, Abukhalaf S, et al. Acute Hemorrhagic Leukoencephalitis - A Rare but Fatal Form of Acute Disseminated Encephalomyelitis - Complicated by Brain Herniation: A Case Report and Literature Review. Am J Case Rep. 2022;23:e935636.
Ciçek A, De Temmerman L, De Weweire M, et al. Thunderclap headache as a first manifestation of acute disseminated encephalomyelitis: case report and literature review. BMC Neurol. 2024;24:315.