神經眼科所見
家族性自主神經失調症的神經眼科徵候
一目瞭然的要點
Section titled “一目瞭然的要點”1. 家族性自主神經功能障礙症的神經眼科徵象是什麼？
Section titled “1. 家族性自主神經功能障礙症的神經眼科徵象是什麼？”家族性自主神經功能障礙症（FD）是一種體染色體隱性遺傳的神經發育障礙，也稱為Riley-Day症候群。1949年，Riley和Day首次報告了阿什肯納茲猶太裔兒童中出現的廣泛感覺和自主神經異常，特徵包括淚液分泌減少、多汗、唾液分泌過多、深腱反射減弱和血壓波動。
目前，FD被歸類為遺傳性感覺和自主神經病變（HSAN）的III型1)。在阿什肯納茲猶太人中，盛行率約為1/3700，帶因者頻率估計為1/27至1/32。其他HSAN類型沒有如此強烈的民族傾向。
2001年，致病基因被確定為第9號染色體長臂上的IKAP（I-κB激酶相關蛋白）/ELP-1（延伸因子1蛋白）。最常見的突變是內含子20的供體剪接位點發生T→C置換，導致IKAP基因剪接異常，損害感覺神經元發育1)。
Q
為什麼在阿什肯納茲猶太人中更常見？
2. 主要症狀和臨床發現
Section titled “2. 主要症狀和臨床發現”FD的眼部症狀是進行性的，出現以下自覺症狀。
- 淚液減少：基礎分泌和情緒性淚液的產生顯著減少。即使哭泣也沒有眼淚是其特點。
- 無眼痛：由於角膜感覺減退（全身性神經病變的一部分），對異物或刺激物引起的眼痛不敏感。
- 視力下降：進行性，隨年齡增長而惡化。最終可能導致法定盲。
- 色覺異常：老年患者中觀察到紅綠色覺異常。
- 中心視野缺損：隨視神經萎縮進展而出現。
FD的神經眼科所見和全身徵候多種多樣。
主要全身徵候
自律神經危象：表現為一過性高血壓、心搏過速、瀰漫性出汗、嘔吐和性格改變的發作1)。
起立性低血壓：引起頭暈和昏厥。長期可導致腎衰竭。
吞嚥困難：口咽協調障礙。吸入性肺炎風險高。
舌蕈狀乳頭缺失：導致味覺障礙。也是特徵性診斷所見。
骨骼異常：身材矮小、脊柱側彎。上唇變直也具有特徵性。
遲發性視神經病變通常在出生後10年或更晚被記錄，隨著近年來存活率的提高，這一發現正在更多患者中變得明顯。
Q
為什麼FD會導致視力下降？
3. 病因與風險因素
Section titled “3. 病因與風險因素”FD的病因是第9號染色體長臂上的IKAP/ELP-1基因點突變。已發現三種突變，但最常見的是內含子20的供體剪接位點T→C置換。
這種突變導致mRNA剪接異常，產生以下後果：
- 外顯子20的剪接缺失：發生移碼突變，導致提前終止密碼子，產生截短的IKAP蛋白。
- 組織特異性異常：在神經元中主要產生突變型IKAP mRNA，而在其他細胞中正常型和突變型並存。
- 神經支配障礙：胚胎發育期IKAP缺失導致初級感覺神經支配失敗，引起背根神經節和交感神經元消失。
自主神經危象的發生機制被認為是動脈壓力感受器的傳入神經元受損，導致交感神經系統輸出失控1)。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”目前，IKAP基因的DNA檢測是確診的首選方法。在基因檢測可用之前，診斷是基於以下臨床特徵的組合。
主要臨床診斷標準如下所示。
| 診斷性發現 | 內容 |
|---|---|
| 無淚症 | 淚液分泌顯著減少 |
| 蕈狀乳頭缺失 | 舌頭上的蕈狀乳頭不可見 |
| 膝蓋腱反射消失 | 深部腱反射減弱至消失 |
此外，皮內組織胺試驗（無法誘發正常發紅反應）也曾用於診斷。但其他HSAN類型也可能無法誘發皮內組織胺反應，需要仔細評估臨床發現。腓腸神經切片顯示無髓鞘軸突顯著減少。
需鑑別的自律神經系統疾病
Section titled “需鑑別的自律神經系統疾病”FD的鑑別診斷中應考慮以下自主神經系統疾病。
- Adie症候群：表現為瞳孔緊張症和肌腱反射異常。低濃度（0.125%）鹽酸毛果芸香鹼點眼試驗顯示因去神經超敏反應引起的縮瞳。
- Ross症候群：除Adie症候群外，還伴有直立性低血壓、出汗異常等自主神經症狀。與FD的自主神經功能障礙有相似之處。
- Horner症候群：因眼交感神經系統受損導致縮瞳、眼瞼下垂和淚液分泌減少。使用1%鹽酸阿普樂定（Iopidine）點眼檢測去神經超敏反應是有用的。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”FD尚無根治性治療方法。治療目標是通過症狀治療提高生活品質（QOL）。
眼科管理
人工淚液：定期使用以潤滑角膜。這是治療的基石。
濕房護目鏡：防止睡眠時角膜乾燥。
軟性隱形眼鏡：具有角膜保護作用。
淚點封閉：減少淚液排出，保持眼表濕潤。
眼瞼縫合術：用於難治性病例，但存在外觀問題和視力限制。
角膜移植：因癒合不良及上皮缺損，成功率有限。
全身管理
米多君：管理姿勢性低血壓。有助於提高存活率。
可樂定：用於縮短臥位高血壓及自律神經危象的持續時間。
地西泮：用於自律神經危象的急性期處理。
營養管理：增稠配方、替代餵養技術。處理吞嚥困難。
胃底摺疊術+胃造口術：有效預防吸入性肺炎和減輕逆流症狀。
自律神經危象的藥物治療
Section titled “自律神經危象的藥物治療”自律神經危象是FD患者重要的急性併發症，由壓力感受器回饋障礙導致交感神經系統失控性激活引起1)。
- 第一線治療：苯二氮平類藥物（透過GABA受體增強抑制性神經傳遞）+可樂定（中樞α-腎上腺素受體促效劑，抑制正腎上腺素周邊釋放）1)
- β阻斷劑（拉貝洛爾）：透過競爭性拮抗兒茶酚胺降低血壓和心率1)
- 卡比多巴：多巴胺合成抑制劑。對嘔吐有效，但對血壓的影響不明確1)
如果出現眼睛充血，應迅速評估慢性眼瞼炎、細菌性結膜炎和真菌性角膜炎的可能性。慢性眼瞼炎採用局部抗生素和皮質類固醇軟膏聯合治療。如果存在明顯斜視，早期矯正手術有助於維持視功能。
Q
自律神經危象為什麼會引起嘔吐？
A
危象期間，隨著兒茶酚胺激增，多巴胺也會釋放到血液中。這種多巴胺激活最後區化學受器觸發區的D2/D3受體，從而誘發嘔吐1)。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”IKAP/ELP-1蛋白質的功能與障礙
Section titled “IKAP/ELP-1蛋白質的功能與障礙”IKAP是一種在神經組織和視網膜中表現最高、全身廣泛表現的蛋白質。體外和體內研究顯示其具有以下功能。
- 神經元遷移、存活和髓鞘形成：在發育過程中扮演重要角色
- 軸突分支：有助於形成周邊神經的適當分支模式
- 逆行神經營養因子運輸：將來自目標組織的訊號傳遞至神經元細胞體
最常見的IKAP基因突變（內含子20的T→C置換）導致外顯子20可變剪接缺失。這引起框架位移，由於提前終止密碼子而產生顯著縮短的IKAP蛋白質。
這種剪接異常具有組織特異性。在神經元中，主要傾向於產生突變型IKAP mRNA，而在其他細胞中，正常型和突變型mRNA以不同比例共存。這種組織特異性的原因尚不清楚。
神經病變的後果
Section titled “神經病變的後果”胚胎發育期IKAP缺失導致靶組織初級感覺神經支配失敗。結果，背根神經節和交感神經元消失。特徵性表現為無髓感覺神經元顯著消失，導致深腱反射減弱以及全身性痛覺和溫度覺障礙。
視神經病變的模式
Section titled “視神經病變的模式”OCT研究表明，FD中的視神經病變以黃斑區視網膜神經節細胞層及其軸突（RNFL）減少為特徵，而周邊神經節細胞相對保留。視神經萎縮通常在視盤顳側最為明顯，反映了乳頭黃斑束的選擇性損傷。
自主神經危象的發病機制
Section titled “自主神經危象的發病機制”根本原因是傳遞動脈壓力感受器傳入資訊的感覺神經元受損。這種損傷導致中樞神經系統的回饋喪失，交感神經系統的輸出變得無法控制1)。
危象期間會出現兒茶酚胺（腎上腺素和正腎上腺素）的激增。同時，多巴胺也被釋放到血液中，激活最後區化學受器觸發帶的D2/D3受體，從而誘發嘔吐1)。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”剪接修飾療法
Section titled “剪接修飾療法”由於FD的病因是剪接異常，因此透過剪接修飾進行治療越來越受到關注。特別是兩種藥物備受矚目。
然而，目前正在進行長期試驗，以驗證提高IKAP水平是否能預防或延緩視神經萎縮等神經學特徵的進一步惡化。
右美托咪定的潛力
Section titled “右美托咪定的潛力”右美托咪定（一種中樞性α2-腎上腺素受體致效劑）已被報告對常規治療無效的難治性自律神經危象有效。
Subedi等人（2022）報告了一名19歲男性FD患者的難治性自律神經危象案例。該患者對拉貝洛爾、地西泮和可樂定均無反應。右美托咪定以0.4 μg/kg/hr起始，每30分鐘增加0.1 μg/kg/hr，3小時內血壓恢復正常，症狀消失1)。
一項納入9例FD患者的回顧性研究顯示，在14次住院中，有10次在使用右美托咪定後觀察到血壓和心率下降1)。
然而，尚未開展關於右美托咪定的前瞻性研究，FD的罕見性使得開展具有足夠統計效力的研究變得困難1)。
罕見自律神經疾病的研究展望
Section titled “罕見自律神經疾病的研究展望”Rand等人（2023）討論了罕見自律神經疾病研究的未來，提出利用可穿戴設備收集真實世界數據、基因治療和基因編輯技術的進步，以及利用患者登記系統進行國際協作數據收集的可能性。超過80%的罕見疾病具有遺傳因素，通過基因治療成功治療或治癒的案例正在累積中2)。
Q
剪接修飾療法能治癒FD嗎？
A
儘管已證明激動素和磷脂醯絲胺酸可增加IKAP蛋白質的表現，但這是否能預防或延緩視神經萎縮等神經疾病的進展仍不確定。長期試驗正在進行中，目前仍處於研究階段。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Subedi A, Sharma R, Lalani I. Experience With Dexmedetomidine Use in the Treatment of Dysautonomic Crisis in Familial Dysautonomia: An Off-Label Use. Cureus. 2022;14(10):e29988.
- Rand CM, Weese-Mayer DE. The future of rare autonomic disease research. Clin Auton Res. 2023. doi:10.1007/s10286-023-00957-7.
- Pereira S, Vieira B, Maio T, Moreira J, Sampaio F. Susac’s Syndrome: An Updated Review. Neuroophthalmology. 2020;44(6):355-360. PMID: 33408428.