A disautonomia familiar (DF) é um distúrbio do neurodesenvolvimento autossômico recessivo também conhecido como síndrome de Riley-Day. Em 1949, Riley e Day descreveram pela primeira vez anormalidades sensoriais e autonômicas generalizadas em crianças de ascendência judaica asquenaze, caracterizadas por redução da produção de lágrimas, sudorese excessiva, salivação excessiva, reflexos tendinosos profundos diminuídos e flutuações da pressão arterial.
Atualmente, a DF é classificada como neuropatia sensitiva e autonômica hereditária (HSAN) tipo III1). A prevalência entre judeus asquenazes é de aproximadamente 1 em 3.700, com uma frequência estimada de portadores de 1 em 27 a 1 em 32. Outros tipos de HSAN não apresentam essa forte predisposição étnica.
Em 2001, o gene causador foi identificado como IKAP (proteína de ligação à quinase I-κB)/ELP-1 (proteína elongadora 1) no braço longo do cromossomo 9. A mutação mais comum é uma substituição T→C no sítio de splice doador do íntron 20, que causa splicing anormal do gene IKAP e prejudica o desenvolvimento dos neurônios sensoriais1).
QPor que é mais comum em judeus asquenazes?
A
Porque a frequência de portadores da mutação causadora do gene IKAP é muito alta na população judaica asquenaze, cerca de 1/27 a 1/32. Isso se deve a um fenômeno de genética populacional chamado efeito fundador. Esse viés étnico não é observado em outros tipos de HSAN.
Os sintomas oculares da FD são progressivos e os seguintes sintomas subjetivos são observados.
Diminuição das lágrimas: A produção de lágrimas basais e emocionais é significativamente reduzida. É característico que não haja lágrimas ao chorar.
Ausência de dor ocular: Devido à hipoestesia corneana (parte da neuropatia sistêmica), há insensibilidade à dor ocular causada por corpos estranhos ou irritantes.
Diminuição da visão: ocorre progressivamente e piora com a idade. Pode levar à cegueira legal eventualmente.
Anomalia na visão de cores: a discromatopsia para vermelho-verde é observada em pacientes idosos.
Defeito no campo visual central: ocorre com a progressão da atrofia do nervo óptico.
Os achados neuro-oftalmológicos e os sinais sistêmicos da FD são variados.
Achados neuro-oftalmológicos
Alacrimea neurogênica: o sinal ocular mais comum. Redução acentuada da produção lacrimal basal e emocional.
Hipoestesia corneana: parte da neuropatia sistêmica. Alto risco de defeitos epiteliais, abrasões e cicatrizes na córnea.
Lagoftalmo: A falha no fechamento das pálpebras promove o ressecamento da córnea.
Atrofia óptica: Mais acentuada no lado temporal. Acompanhada de perda da camada de fibras nervosas da retina no feixe papilomacular.
Achados de OCT: Afinamento da camada de células ganglionares da retina e da camada de fibras nervosas da retina na mácula. A periferia é relativamente preservada.
Anormalidades dos movimentos oculares: Observa-se lentificação das sacadas e da resposta optocinética.
Principais sinais sistêmicos
Crise autonômica: episódios transitórios de hipertensão, taquicardia, sudorese difusa, vômitos e alterações de personalidade1).
Hipotensão ortostática: causa de tontura e síncope. A longo prazo, pode levar à insuficiência renal.
Disfagia: incoordenação orofaríngea. Alto risco de pneumonia aspirativa.
Ausência de papilas fungiformes na língua: causa distúrbios do paladar. É também um sinal diagnóstico característico.
Anomalias esqueléticas: baixa estatura e escoliose. A retificação do lábio superior também é característica.
A neuropatia óptica tardia é frequentemente registrada após os 10 anos de idade e, com a melhora da taxa de sobrevida nos últimos anos, esse achado está se tornando mais evidente em um número maior de pacientes.
QPor que a acuidade visual diminui na FD?
A
Existem duas vias. Primeiro, a perda progressiva de células ganglionares da retina e da camada de fibras nervosas da retina devido à atrofia do nervo óptico (especialmente o feixe papilomacular) causa diminuição da acuidade visual, defeitos no campo visual central e anormalidades na visão de cores. Segundo, a deficiência lacrimal, hipoestesia corneana e lagoftalmo levam a danos crônicos no epitélio corneano, resultando em cicatrizes na córnea.
A causa da FD é uma mutação pontual no gene IKAP/ELP-1 no braço longo do cromossomo 9. Três mutações foram descobertas, mas a mais comum é a substituição T→C no sítio doador de splicing do íntron 20.
Essa mutação causa um defeito no splicing do mRNA, resultando no seguinte:
Exclusão do splicing do éxon 20: ocorre uma mutação de deslocamento de quadro, resultando em um códon de parada precoce que produz uma proteína IKAP truncada
Anormalidade tecido-específica: nos neurônios, principalmente o mRNA mutante de IKAP é produzido, enquanto em outras células, formas normais e mutantes estão presentes
Defeito na inervação: a deficiência de IKAP durante o desenvolvimento embrionário leva à falha da inervação sensorial primária, resultando na perda de neurônios do gânglio da raiz dorsal e do sistema nervoso simpático
O mecanismo da crise autonômica envolve a lesão dos neurônios aferentes dos barorreceptores arteriais, levando à perda de controle do fluxo simpático1).
Atualmente, o teste de DNA do gene IKAP é a primeira escolha para o diagnóstico definitivo. Antes da disponibilidade do teste genético, o diagnóstico era feito com base na combinação das seguintes características clínicas.
Os principais critérios diagnósticos clínicos são mostrados abaixo.
Achados diagnósticos
Conteúdo
Alacrimia
Redução acentuada da produção lacrimal
Ausência de papilas fungiformes
As papilas fungiformes da língua não são observadas
Ausência do reflexo patelar
Diminuição a ausência dos reflexos tendinosos profundos
Além disso, o teste de histamina intradérmico (sem reação eritematosa normal) também era usado para o diagnóstico. No entanto, outros tipos de HSAN também podem não provocar reação à histamina intradérmica, sendo necessária uma avaliação cuidadosa dos achados clínicos. A biópsia do nervo sural confirma uma redução acentuada dos axônios amielínicos.
Doenças do sistema nervoso autônomo a serem diferenciadas
Como diagnóstico diferencial da FD, considerar as seguintes doenças do sistema nervoso autônomo:
Síndrome de Adie: apresenta pupila tônica + reflexos tendinosos anormais. O teste de instilação de pilocarpina a 0,125% mostra miose por hipersensibilidade por desnervação.
Síndrome de Ross: além da síndrome de Adie, apresenta sintomas autonômicos como hipotensão ortostática e anormalidades na sudorese. Há semelhanças com a disautonomia da FD.
Síndrome de Horner: causada por lesão do sistema nervoso simpático ocular, resultando em miose, ptose palpebral e diminuição da secreção lacrimal. O teste de sensibilidade à denervação com colírio de apraclonidina 1% (Iopidine) é útil.
A crise autonômica é uma complicação aguda importante em pacientes com DF, causada pela descarga descontrolada do sistema nervoso simpático devido à falha de feedback dos barorreceptores1).
Primeira linha: Benzodiazepínico (promoção da neurotransmissão inibitória via receptores GABA) + Clonidina (agonista alfa-adrenérgico central que suprime a liberação periférica de norepinefrina)1)
Betabloqueador (labetalol): reduz a pressão arterial e a frequência cardíaca por antagonismo competitivo das catecolaminas1)
Carbidopa: inibidor da síntese de dopamina. Eficaz para vômitos, mas o efeito na pressão arterial é incerto1)
Se houver congestão ocular, deve-se avaliar rapidamente a possibilidade de blefarite crônica, conjuntivite bacteriana ou ceratite fúngica. A blefarite crônica é tratada com antibióticos tópicos combinados com pomada de corticosteroides. Se houver estrabismo significativo, a cirurgia corretiva precoce é benéfica para a manutenção da função visual.
QPor que ocorre vômito na crise autonômica?
A
Durante a crise, com a descarga de catecolaminas, a dopamina também é liberada no sangue. Essa dopamina ativa os receptores D2/D3 na zona de gatilho quimiorreceptora da área postrema, induzindo o vômito1).
6. Fisiopatologia e mecanismos detalhados de desenvolvimento
A IKAP é uma proteína amplamente expressa em todo o corpo, com maior expressão no tecido nervoso e na retina. Estudos in vitro e in vivo sugerem as seguintes funções:
Migração, sobrevivência e mielinização neuronal: desempenha um papel crucial no desenvolvimento
Ramificação axonal: contribui para a formação de padrões adequados de ramificação dos nervos periféricos
Transporte retrógrado de fatores neurotróficos: transmite sinais do tecido alvo para o corpo do neurônio
A mutação mais comum do gene IKAP (substituição T→C no íntron 20) resulta no splicing alternativo do éxon 20. Isso causa uma mudança no quadro de leitura, produzindo uma proteína IKAP significativamente encurtada devido a um códon de parada prematuro.
Essa anormalidade de splicing é tecido-específica. Nos neurônios, há uma tendência de produção predominante de mRNA IKAP mutante, enquanto em outras células, os mRNAs normal e mutante estão presentes em proporções variadas. A causa dessa especificidade tecidual é desconhecida.
A deficiência de IKAP durante a embriogênese leva à falha da inervação sensorial primária dos tecidos-alvo. Como resultado, os gânglios da raiz dorsal e as células simpáticas desaparecem. A perda acentuada de neurônios sensoriais amielínicos é característica, resultando em diminuição dos reflexos tendinosos profundos e comprometimento geral da sensibilidade à dor e temperatura.
Estudos com OCT mostram que a neuropatia óptica na FD é caracterizada pela redução da camada de células ganglionares da retina na mácula e de seus axônios (CFNR), enquanto as células ganglionares mais periféricas são relativamente preservadas. A atrofia óptica geralmente é mais acentuada no lado temporal do disco óptico, refletindo dano seletivo ao feixe papilomacular.
A base do problema é a lesão dos neurônios sensoriais que transmitem informações aferentes dos barorreceptores arteriais. Essa lesão leva à perda de feedback para o sistema nervoso central, resultando em um fluxo simpático descontrolado 1).
Durante a crise, ocorre uma descarga de catecolaminas (epinefrina e norepinefrina). Simultaneamente, a dopamina é liberada no sangue, ativando os receptores D2/D3 na zona de gatilho quimiorreceptora da área postrema, induzindo vômito 1).
7. Pesquisas recentes e perspectivas futuras (relatos em fase de pesquisa)
Como a causa da FD é uma anormalidade de splicing, há um interesse crescente no tratamento por modificação de splicing. Dois medicamentos em particular estão sendo destacados.
Cinetina (kinetin): demonstrou superar o defeito de splicing e aumentar a expressão de IKAP do tipo selvagem
Fosfatidilserina (phosphatidylserine): efeito de restaurar a expressão de IKAP relatado, semelhante à cinetina
No entanto, estudos de longo prazo estão em andamento para verificar se o aumento dos níveis de IKAP pode prevenir ou retardar a piora adicional de características neurológicas como a atrofia óptica.
A eficácia da dexmedetomidina (agonista alfa-2 adrenérgico central) foi relatada para crises autonômicas refratárias ao tratamento convencional.
Subedi et al. (2022) relataram o caso de um paciente de 19 anos com doença de Fabry apresentando crise autonômica refratária. Para o paciente que não respondeu a labetalol, diazepam e clonidina, a dexmedetomidina foi iniciada a 0,4 μg/kg/h e aumentada em 0,1 μg/kg/h a cada 30 minutos, resultando na normalização da pressão arterial e desaparecimento dos sintomas em 3 horas1).
Além disso, em um estudo retrospectivo com 9 pacientes com DF, foi observada redução da pressão arterial e da frequência cardíaca após o uso de dexmedetomidina em 10 de 14 internações1).
No entanto, estudos prospectivos sobre dexmedetomidina ainda não foram realizados, e a raridade da FD dificulta a condução de estudos com poder estatístico suficiente1).
Perspectivas de pesquisa para doenças raras do sistema nervoso autônomo
Rand et al. (2023) discutiram o futuro da pesquisa em doenças raras do sistema nervoso autônomo, propondo a coleta de dados do mundo real por meio de dispositivos vestíveis, avanços em terapia genética e tecnologias de edição genética, e a possibilidade de coleta internacional coordenada de dados utilizando registros de pacientes. Mais de 80% das doenças raras têm um componente genético, e exemplos bem-sucedidos de tratamento e cura por terapia genética estão se acumulando2).
QA terapia de modificação de splicing pode curar a FD?
A
Embora tenha sido demonstrado que a quinectina e a fosfatidilserina aumentam a expressão da proteína IKAP, ainda não está determinado se isso pode prevenir ou retardar a progressão de distúrbios neurológicos como a atrofia óptica. Ensaios de longo prazo estão em andamento e, no momento, trata-se de um tratamento em fase de pesquisa.
Subedi A, Sharma R, Lalani I. Experience With Dexmedetomidine Use in the Treatment of Dysautonomic Crisis in Familial Dysautonomia: An Off-Label Use. Cureus. 2022;14(10):e29988.
Rand CM, Weese-Mayer DE. The future of rare autonomic disease research. Clin Auton Res. 2023. doi:10.1007/s10286-023-00957-7.
Pereira S, Vieira B, Maio T, Moreira J, Sampaio F. Susac’s Syndrome: An Updated Review. Neuroophthalmology. 2020;44(6):355-360. PMID: 33408428.
Copie o texto do artigo e cole no assistente de IA de sua preferência.
Artigo copiado para a área de transferência
Abra um assistente de IA abaixo e cole o texto copiado na conversa.
