Disautonomia familial (Familial Dysautonomia; FD) adalah gangguan perkembangan saraf resesif autosomal yang juga dikenal sebagai sindrom Riley-Day. Pada tahun 1949, Riley dan Day pertama kali melaporkan kelainan sensorik dan otonom yang luas pada anak-anak Yahudi Ashkenazi, ditandai dengan penurunan produksi air mata, hiperhidrosis, hipersalivasi, penurunan refleks tendon dalam, dan fluktuasi tekanan darah.
Saat ini, FD diklasifikasikan sebagai neuropati sensorik dan otonom herediter (HSAN) tipe III1). Prevalensi pada populasi Yahudi Ashkenazi sekitar 1/3.700, dengan frekuensi karier diperkirakan 1/27 hingga 1/32. Tipe HSAN lainnya tidak menunjukkan kecenderungan etnis yang kuat seperti ini.
Pada tahun 2001, gen penyebab diidentifikasi sebagai IKAP (I-κB kinase-associated protein)/ELP-1 (elongator protein 1) pada lengan panjang kromosom 9. Mutasi yang paling umum adalah substitusi T→C pada situs donor sambungan intron 20, yang menyebabkan kelainan penyambungan gen IKAP dan mengganggu perkembangan neuron sensorik1).
QMengapa lebih sering terjadi pada orang Yahudi Ashkenazi?
A
Karena frekuensi pembawa mutasi gen IKAP penyebab sangat tinggi pada populasi Yahudi Ashkenazi, yaitu sekitar 1/27 hingga 1/32. Hal ini disebabkan oleh fenomena genetika populasi yang disebut efek pendiri (founder effect). Bias etnis ini tidak terlihat pada tipe HSAN lainnya.
Gejala mata FD bersifat progresif, dengan gejala subjektif berikut:
Penurunan produksi air mata: Produksi air mata basal dan emosional menurun secara signifikan. Ciri khasnya adalah tidak ada air mata saat menangis.
Tidak adanya nyeri mata: Penurunan sensasi kornea (sebagai bagian dari neuropati sistemik) menyebabkan ketidakpekaan terhadap nyeri akibat benda asing atau iritan.
Penurunan penglihatan: Terjadi secara progresif dan memburuk seiring bertambahnya usia. Dapat menyebabkan kebutaan hukum pada akhirnya.
Gangguan penglihatan warna: Gangguan penglihatan warna merah-hijau diamati pada pasien lanjut usia.
Defek lapang pandang sentral: Terjadi seiring dengan progresi atrofi saraf optik.
Temuan neuro-oftalmologis dan tanda sistemik FD sangat beragam.
Temuan Neuro-oftalmologis
Alakrimia neurogenik: Tanda okular paling umum. Penurunan produksi air mata basal dan emosional yang signifikan.
Hipoestesia kornea: Bagian dari neuropati sistemik. Risiko tinggi defek epitel kornea, abrasi, dan sikatrik.
Lagophthalmos: Ketidakmampuan menutup kelopak mata secara sempurna memperburuk kekeringan kornea.
Atrofi saraf optik: Paling menonjol di sisi temporal. Disertai defek RNFL pada berkas serabut saraf papilomakular.
Temuan OCT: Penipisan lapisan sel ganglion retina dan RNFL di area makula. Area perifer relatif terpertahankan.
Kelainan gerakan mata: Terdapat perlambatan intervensi sakadik dan respons optokinetik.
Tanda-tanda sistemik utama
Krisis otonom: Episode hipertensi sementara, takikardia, keringat difus, muntah, dan perubahan kepribadian1).
Hipotensi ortostatik: Penyebab pusing saat berdiri dan pingsan. Dalam jangka panjang dapat menyebabkan gagal ginjal.
Disfagia: Inkoordinasi orofaringeal. Risiko tinggi pneumonia aspirasi.
Tidak adanya papila fungiformis lidah: menyebabkan gangguan pengecapan. Ini juga merupakan temuan diagnostik yang khas.
Kelainan rangka: perawakan pendek, skoliosis. Linearisasi bibir atas juga merupakan ciri khas.
Neuropati optik yang timbul lambat sering tercatat setelah usia 10 tahun, dan seiring dengan peningkatan angka harapan hidup, temuan ini semakin jelas pada lebih banyak pasien.
QMengapa penglihatan menurun pada FD?
A
Ada dua jalur. Pertama, penurunan progresif sel ganglion retina dan lapisan serabut saraf retina akibat atrofi saraf optik (terutama berkas serabut papilomakular) menyebabkan penurunan ketajaman penglihatan, defek lapang pandang sentral, dan kelainan penglihatan warna. Kedua, gangguan epitel kornea kronis akibat alakrimia, penurunan sensasi kornea, dan lagoftalmus dapat menyebabkan jaringan parut kornea.
Penyebab FD adalah mutasi titik pada gen IKAP/ELP-1 di lengan panjang kromosom 9. Tiga mutasi telah ditemukan, yang paling umum adalah substitusi T→C di situs donor sambungan intron 20.
Kelainan penyambungan mRNA akibat mutasi ini menyebabkan hal-hal berikut:
Penyambungan keluar ekson 20: Mutasi pergeseran kerangka terjadi, menghasilkan kodon stop prematur yang memproduksi protein IKAP terpotong
Kelainan spesifik jaringan: Pada neuron, terutama mRNA IKAP mutan diproduksi, sedangkan pada sel lain, tipe normal dan mutan bercampur
Gangguan persarafan: Defisiensi IKAP selama embriogenesis menyebabkan kegagalan persarafan sensorik primer, mengakibatkan hilangnya neuron ganglion akar dorsal dan simpatis
Mekanisme terjadinya krisis otonom menunjukkan bahwa gangguan neuron aferen baroreseptor arteri menyebabkan aliran keluar sistem saraf simpatis tidak terkendali1).
Saat ini, diagnosis pasti didasarkan pada tes DNA gen IKAP sebagai pilihan pertama. Sebelum tes genetik tersedia, diagnosis ditegakkan berdasarkan kombinasi ciri klinis berikut.
Kriteria diagnostik klinis utama ditunjukkan di bawah ini.
Temuan diagnostik
Deskripsi
Alakrimia
Penurunan produksi air mata yang signifikan
Tidak adanya papila fungiformis
Papila fungiformis lidah tidak terlihat
Hilangnya refleks tendon patela
Refleks tendon dalam menurun hingga hilang
Selain itu, tes histamin intradermal (tidak menimbulkan reaksi kemerahan normal) juga digunakan untuk diagnosis. Namun, kemungkinan reaksi histamin intradermal tidak timbul pada tipe HSAN lainnya, sehingga diperlukan evaluasi cermat terhadap temuan klinis. Biopsi saraf suralis menunjukkan penurunan signifikan akson tak bermielin.
Diagnosis banding FD meliputi penyakit sistem saraf otonom berikut:
Sindrom Adie: ditandai dengan tonik pupil + refleks tendon abnormal. Tes tetes mata pilokarpin hidroklorida konsentrasi rendah (0,125%) menunjukkan miosis akibat hipersensitivitas denervasi.
Sindrom Ross: Selain sindrom Adie, disertai gejala otonom seperti hipotensi ortostatik dan gangguan berkeringat. Ada kemiripan dengan gangguan otonom pada FD
Sindrom Horner: Gangguan sistem saraf simpatis okular menyebabkan miosis, ptosis, dan penurunan sekresi air mata. Deteksi hipersensitivitas denervasi dengan tetes mata apraklonidin hidroklorida 1% (Iopidine) berguna
Krisis otonom merupakan komplikasi akut penting pada pasien FD, disebabkan oleh luaran sistem saraf simpatis yang tidak terkendali akibat gangguan umpan balik dari baroreseptor1).
Lini pertama: Benzodiazepin (memfasilitasi transmisi saraf inhibitorik melalui reseptor GABA) + Klonidin (agonis α-adrenergik sentral yang menekan pelepasan norepinefrin perifer)1)
Beta-blocker (labetalol): Menurunkan tekanan darah dan denyut jantung melalui antagonisme kompetitif terhadap katekolamin 1)
Carbidopa: Obat penghambat sintesis dopamin. Efektif untuk muntah, tetapi efek terhadap tekanan darah tidak jelas 1)
Jika ditemukan kemerahan pada mata, kemungkinan blefaritis kronis, konjungtivitis bakterial, atau keratitis fungal harus segera dievaluasi. Blefaritis kronis diobati dengan kombinasi antibiotik topikal dan salep kortikosteroid. Jika terdapat strabismus yang signifikan, operasi koreksi dini bermanfaat untuk mempertahankan fungsi penglihatan.
QMengapa muntah terjadi pada krisis otonom?
A
Selama krisis, bersamaan dengan lonjakan katekolamin, dopamin juga dilepaskan ke dalam darah. Dopamin ini mengaktifkan reseptor D2/D3 di zona pemicu kemoreseptor area postrema, sehingga memicu muntah1).
IKAP adalah protein yang diekspresikan secara luas di seluruh tubuh, dengan ekspresi tertinggi di jaringan saraf dan retina. Studi in vitro dan in vivo menunjukkan fungsi-fungsi berikut:
Migrasi, kelangsungan hidup, dan mielinasi neuron: berperan penting dalam proses perkembangan
Percabangan akson: berkontribusi pada pembentukan pola percabangan saraf perifer yang tepat
Transportasi faktor neurotropik retrograde: Mentransmisikan sinyal dari jaringan target ke badan sel saraf
Mutasi gen IKAP yang paling umum (substitusi T→C pada intron 20) menyebabkan ekson 20 secara variabel di-splicing out. Hal ini menyebabkan pergeseran kerangka baca (frameshift) dan menghasilkan protein IKAP yang sangat terpotong karena kodon stop prematur.
Kelainan splicing ini bersifat spesifik jaringan. Pada neuron, mRNA IKAP mutan cenderung diproduksi secara dominan, sedangkan pada sel lain, mRNA normal dan mutan bercampur dalam rasio yang berbeda. Penyebab spesifisitas jaringan ini tidak diketahui.
Defisiensi IKAP selama embriogenesis menyebabkan kegagalan persarafan sensorik primer ke jaringan target. Akibatnya, sel ganglion akar dorsal dan saraf simpatis menghilang. Ciri khasnya adalah hilangnya neuron sensorik tak bermielin secara signifikan, yang menyebabkan penurunan refleks tendon dalam dan gangguan sensasi nyeri serta suhu secara umum.
Studi menggunakan OCT menunjukkan bahwa neuropati optik pada FD ditandai dengan penurunan lapisan sel ganglion retina di makula dan RNFL aksonnya, sementara sel ganglion di area perifer relatif terjaga. Atrofi optik biasanya paling menonjol di sisi temporal diskus optikus, mencerminkan kerusakan selektif pada berkas serat papillomakular.
Gangguan pada neuron sensorik yang mentransmisikan informasi aferen dari baroreseptor arteri merupakan akar penyebabnya. Gangguan ini menyebabkan hilangnya umpan balik ke sistem saraf pusat, sehingga aliran keluar sistem saraf simpatis menjadi tidak terkendali1).
Saat krisis, terjadi lonjakan katekolamin (epinefrin dan norepinefrin). Pada saat yang sama, dopamin juga dilepaskan ke dalam darah, mengaktifkan reseptor D2/D3 di zona pemicu kemoreseptor area postrema, sehingga memicu muntah1).
7. Penelitian Terkini dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)
Karena penyebab FD adalah kelainan penyambungan (splicing), minat terhadap terapi modifikasi penyambungan semakin meningkat. Dua obat tertentu sedang menjadi perhatian.
Kinetin: telah terbukti mengatasi defek splicing dan meningkatkan ekspresi IKAP tipe liar
Fosfatidilserin: dilaporkan memiliki efek memulihkan ekspresi IKAP serupa dengan kinetin
Namun, uji coba jangka panjang saat ini sedang berlangsung untuk memverifikasi apakah peningkatan kadar IKAP dapat mencegah atau memperlambat perburukan lebih lanjut dari fitur neurologis seperti atrofi optik.
Efektivitas dexmedetomidine (agonis α2-adrenergik sentral) telah dilaporkan untuk krisis otonom refrakter yang resisten terhadap terapi konvensional.
Subedi dkk. (2022) melaporkan kasus krisis otonom refrakter pada pasien FD laki-laki berusia 19 tahun. Pada pasien yang tidak responsif terhadap labetalol, diazepam, dan klonidin, dexmedetomidine dimulai dengan dosis 0,4 μg/kg/jam dan ditingkatkan 0,1 μg/kg/jam setiap 30 menit. Dalam waktu 3 jam, tekanan darah menjadi normal dan gejala hilang1).
Selain itu, dalam studi retrospektif pada 9 pasien FD, dari 14 kali rawat inap, 10 kali menunjukkan penurunan tekanan darah dan denyut jantung setelah penggunaan dexmedetomidine1).
Namun, studi prospektif mengenai dexmedetomidine belum dilakukan, dan kelangkaan FD menyulitkan pelaksanaan studi dengan kekuatan statistik yang memadai1).
Rand dkk. (2023) membahas masa depan penelitian penyakit otonom langka, mengusulkan pengumpulan data dunia nyata melalui perangkat yang dapat dikenakan, kemajuan terapi gen dan teknologi penyuntingan gen, serta kemungkinan pengumpulan data kolaboratif internasional menggunakan registri pasien. Lebih dari 80% penyakit langka memiliki komponen genetik, dan contoh keberhasilan terapi gen untuk pengobatan dan penyembuhan terus bertambah2).
QApakah FD dapat disembuhkan dengan terapi modifikasi splicing?
A
Meskipun telah ditunjukkan bahwa kinetin dan fosfatidilserin meningkatkan ekspresi protein IKAP, belum dapat dipastikan apakah hal ini dapat mencegah atau memperlambat perkembangan gangguan neurologis seperti atrofi optik. Uji coba jangka panjang sedang berlangsung, dan saat ini terapi ini masih dalam tahap penelitian.
Subedi A, Sharma R, Lalani I. Experience With Dexmedetomidine Use in the Treatment of Dysautonomic Crisis in Familial Dysautonomia: An Off-Label Use. Cureus. 2022;14(10):e29988.
Rand CM, Weese-Mayer DE. The future of rare autonomic disease research. Clin Auton Res. 2023. doi:10.1007/s10286-023-00957-7.
Pereira S, Vieira B, Maio T, Moreira J, Sampaio F. Susac’s Syndrome: An Updated Review. Neuroophthalmology. 2020;44(6):355-360. PMID: 33408428.
Salin teks artikel dan tempelkan ke asisten AI pilihan Anda.
Artikel disalin ke papan klip
Buka asisten AI di bawah, lalu tempelkan teks yang disalin ke kotak chat.
