Ailesel Disotonomi (FD), Riley-Day sendromu olarak da bilinen otozomal resesif bir nörogelişimsel bozukluktur. 1949’da Riley ve Day, Aşkenaz Yahudi çocuklarında gözyaşı üretiminde azalma, terleme artışı, aşırı tükürük salgısı, derin tendon reflekslerinde azalma ve kan basıncı dalgalanmaları ile karakterize yaygın duyusal ve otonomik anormallikleri ilk kez bildirmiştir.
Günümüzde FD, kalıtsal duyusal ve otonomik nöropati (HSAN) tip III olarak sınıflandırılır 1). Aşkenaz Yahudilerinde prevalans yaklaşık 1/3.700 olup, taşıyıcı sıklığının yaklaşık 1/27 ila 1/32 olduğu tahmin edilmektedir. Diğer HSAN tiplerinde bu kadar güçlü bir etnik yatkınlık görülmez.
2001 yılında, sorumlu genin kromozom 9’un uzun kolundaki IKAP (I-κB kinaz bağlayıcı protein)/ELP-1 (elongatör protein 1) olduğu belirlenmiştir. En yaygın mutasyon, intron 20’deki donor splice bölgesinde T→C değişimidir; bu mutasyon IKAP geninde splicing anormalliğine yol açarak duyusal nöron gelişimini bozar 1).
QNeden Aşkenaz Yahudilerinde daha sık görülür?
A
Bunun nedeni, hastalığa neden olan IKAP gen mutasyonunun taşıyıcı sıklığının Aşkenaz Yahudi popülasyonunda yaklaşık 1/27 ila 1/32 gibi çok yüksek olmasıdır. Bu, kurucu etkisi (founder effect) olarak adlandırılan bir popülasyon genetiği olgusundan kaynaklanır. Diğer HSAN tiplerinde bu etnik yanlılık görülmez.
FD’nin göz belirtileri ilerleyicidir ve aşağıdaki subjektif belirtiler görülür.
Gözyaşı azalması: Bazal sekresyon ve duygusal gözyaşı üretimi belirgin şekilde azalır. Ağlarken gözyaşı gelmemesi karakteristiktir.
Göz ağrısının olmaması: Kornea duyusunun azalması (sistemik nöropatinin bir parçası) nedeniyle yabancı cisim veya tahriş edici maddelere bağlı göz ağrısına karşı duyarsızlık oluşur.
Görme azalması: Kademeli olarak ortaya çıkar ve yaşla birlikte kötüleşir. Sonunda yasal körlüğe yol açabilir.
Renk görme anormalliği: Yaşlı hastalarda kırmızı-yeşil renk görme anormalliği gözlenir.
Merkezi görme alanı defekti: Optik sinir atrofisinin ilerlemesiyle ortaya çıkar.
Dilde fungiform papilla yokluğu: Tat alma bozukluğuna neden olur. Aynı zamanda karakteristik bir tanısal bulgudur.
İskelet anormallikleri: Kısa boy, skolyoz. Üst dudakta düzleşme de karakteristiktir.
Geç başlangıçlı optik nöropati sıklıkla yaşamın 10. yılından sonra kaydedilir ve son yıllarda sağkalım oranlarındaki artışla birlikte bu bulgu daha fazla hastada belirgin hale gelmektedir.
QFD'de görme neden azalır?
A
İki yol vardır. Birincisi, optik atrofiye bağlı retina ganglion hücreleri ve retina sinir lifi tabakasının (özellikle papillomaküler demet) ilerleyici kaybı, görme azalması, santral görme alanı defekti ve renk görme bozukluğuna neden olur. İkincisi, alakrimi, kornea hipoestezisi ve lagoftalmiye bağlı kronik kornea epitel hasarı, kornea skarına yol açar.
FD’nin nedeni, 9. kromozomun uzun kolundaki IKAP/ELP-1 genindeki nokta mutasyonudur. Üç mutasyon keşfedilmiştir, ancak en yaygın olanı intron 20’deki donor splice bölgesinde T→C yer değiştirmesidir.
Bu mutasyonun neden olduğu mRNA splicing anormalliği aşağıdaki sonuçlara yol açar.
Ekson 20’nin splicing dışı kalması: Çerçeve kayması mutasyonu oluşur ve erken durdurma kodonu nedeniyle kısaltılmış IKAP proteini üretilir
Dokuya özgü anormallik: Nöronlarda ağırlıklı olarak mutant IKAP mRNA’sı üretilirken, diğer hücrelerde normal ve mutant tipler bir arada bulunur
İnnervasyon bozukluğu: Embriyonik gelişim sırasında IKAP eksikliği, primer duyusal innervasyonun başarısız olmasına ve dorsal kök gangliyonu ile sempatik nöronların kaybına yol açar
Otonomik krizin oluşum mekanizması, arteriyel baroreseptörlerin afferent nöron hasarı nedeniyle sempatik sinir sistemi çıkışının kontrol edilemez hale gelmesi olarak gösterilmiştir1).
Günümüzde kesin tanı için ilk seçenek IKAP geninin DNA testidir. Genetik testin kullanılabilir hale gelmesinden önce tanı, aşağıdaki klinik özelliklerin kombinasyonu ile konuluyordu.
Başlıca klinik tanı kriterleri aşağıda verilmiştir.
Tanısal Bulgu
İçerik
Alakrima
Gözyaşı üretiminde belirgin azalma
Mantar şeklinde papilla yokluğu
Dilde mantar şeklinde papilla görülmez
Patellar refleks kaybı
Derin tendon reflekslerinde azalma veya kaybolma
Ayrıca, intradermal histamin testi (normal kızarıklık reaksiyonunun oluşmaması) da tanıda kullanılıyordu. Ancak diğer HSAN tiplerinde de intradermal histamin reaksiyonu oluşmayabilir ve klinik bulguların dikkatli değerlendirilmesi gerekir. Sural sinir biyopsisinde miyelinsiz aksonlarda belirgin azalma saptanır.
Ayırt edilmesi gereken otonom sinir sistemi hastalıkları
FD’nin ayırıcı tanısında aşağıdaki otonom sinir sistemi hastalıkları düşünülmelidir.
Adie sendromu: Tonik pupil + tendon refleks anormalliği. Düşük konsantrasyonda (%0.125) pilokarpin hidroklorür damla testi, denervasyon aşırı duyarlılığına bağlı miyozis gösterir.
Ross sendromu: Adie sendromuna ek olarak ortostatik hipotansiyon, terleme anormalliği gibi otonom semptomlar eşlik eder. FD’nin otonom disfonksiyonu ile benzerlikler gösterir.
Horner sendromu: Oküler sempatik sinir sistemi hasarına bağlı miyozis, pitozis ve gözyaşı sekresyonunda azalma görülür. %1 apraklonidin hidroklorür (İyopidin) damla ile denervasyon aşırı duyarlılığının tespiti faydalıdır.
Otonomik kriz, FD hastalarında önemli bir akut komplikasyondur ve baroreseptör geri bildirim bozukluğu nedeniyle sempatik sinir sisteminin kontrolsüz deşarjından kaynaklanır1).
Birinci basamak: Benzodiazepin (GABA reseptörleri aracılığıyla inhibitör nörotransmisyonu artırır) + Klonidin (norepinefrinin periferik salınımını baskılayan santral alfa-adrenerjik agonist)1)
Beta bloker (Labetalol): Katekolaminlere karşı kompetitif antagonizma ile kan basıncını ve kalp hızını düşürür1)
Karbidopa: Dopamin sentez inhibitörü. Kusmada etkilidir ancak kan basıncı üzerindeki etkisi belirsizdir1)
Gözde kızarıklık varsa, kronik blefarit, bakteriyel konjonktivit veya fungal keratit olasılığı hızla değerlendirilmelidir. Kronik blefarit, topikal antibiyotik ve kortikosteroid pomad kombinasyonu ile tedavi edilir. Belirgin şaşılık varsa, erken düzeltme cerrahisi görsel fonksiyonun korunmasında faydalıdır.
QOtonomik krizde neden kusma olur?
A
Kriz sırasında katekolamin dalgalanmasına eşlik eden dopamin de kana salınır. Bu dopamin, area postrema’daki (kemoreseptör tetik bölgesi) D2/D3 reseptörlerini aktive ederek kusmayı tetikler1).
IKAP, sinir dokusunda ve retinada en yüksek ekspresyonu gösteren, vücutta yaygın olarak bulunan bir proteindir. In vitro ve in vivo çalışmalar aşağıdaki işlevleri önermektedir.
Nöron göçü, hayatta kalması ve miyelinasyonu: Gelişim sürecinde önemli bir rol oynar
Akson dallanması: Periferik sinirlerin uygun dallanma paterninin oluşumuna katkıda bulunur
Retrograd nörotrofik faktör taşınması: Hedef dokudan gelen sinyalleri nöron hücre gövdesine iletir
En yaygın IKAP gen mutasyonu (intron 20’de T→C değişimi), ekzon 20’nin değişken şekilde splicing dışı kalmasına neden olur. Bu, çerçeve kaymasına ve erken durdurma kodonu nedeniyle belirgin şekilde kısalmış IKAP proteini üretimine yol açar.
Bu splicing anormalliği dokuya özgüdür. Nöronlarda ağırlıklı olarak mutant IKAP mRNA üretilme eğilimi varken, diğer hücrelerde normal ve mutant mRNA’lar farklı oranlarda bir arada bulunur. Bu doku özgüllüğünün nedeni bilinmemektedir.
Embriyonik gelişim sırasında IKAP eksikliği, hedef dokulara birincil duyusal innervasyonun başarısız olmasına yol açar. Sonuç olarak, dorsal kök gangliyonları ve sempatik nöronlar kaybolur. Özellikle miyelinsiz duyusal nöronların belirgin kaybı karakteristiktir ve derin tendon reflekslerinde azalma ile genel ağrı ve sıcaklık hissi bozukluğuna neden olur.
OCT kullanılan çalışmalar, FD’de optik nöropatinin maküler retinal ganglion hücre tabakası ve aksonları olan RNFL’de azalma ile karakterize olduğunu, periferik ganglion hücrelerinin ise nispeten korunduğunu göstermiştir. Optik atrofi genellikle optik diskte temporal tarafta en belirgindir ve papillomaküler demetin seçici hasarını yansıtır.
Temel neden, arteriyel baroreseptörlerden gelen afferent bilgiyi ileten duyu nöronlarının hasarıdır. Bu hasar, merkezi sinir sistemine geri bildirimin kaybolmasına ve sempatik sinir sistemi çıkışının kontrol edilemez hale gelmesine yol açar 1).
Kriz sırasında katekolaminlerde (epinefrin ve norepinefrin) ani bir artış olur. Aynı zamanda kana dopamin salınır ve area postrema’daki kemoreseptör tetik bölgesinde bulunan D2/D3 reseptörlerini aktive ederek kusmaya neden olur 1).
7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifleri (Araştırma Aşamasındaki Raporlar)
FD’nin nedeninin splicing anormalliği olması nedeniyle, splicing modifikasyonu ile tedaviye ilgi artmaktadır. Özellikle iki ilaç dikkat çekmektedir.
Kinetin: Splicing kusurunu giderdiği ve vahşi tip IKAP ekspresyonunu artırdığı gösterilmiştir.
Fosfatidilserin: Kinetin benzeri şekilde IKAP ekspresyonunu geri kazandırdığı rapor edilmiştir.
Bununla birlikte, IKAP seviyelerini yükseltmenin optik atrofi gibi nörolojik özelliklerin daha da kötüleşmesini önleyip önleyemeyeceğini veya geciktirip geciktiremeyeceğini doğrulamak için uzun süreli çalışmalar devam etmektedir.
Geleneksel tedaviye dirençli refrakter otonomik krizler için deksmedetomidinin (merkezi α2-adrenerjik agonist) etkinliği bildirilmiştir.
Subedi ve ark. (2022), 19 yaşında bir FD hastasında refrakter otonomik kriz vakasını bildirdi. Labetalol, diazepam ve klonidine yanıt vermeyen hastaya deksmedetomidin 0.4 μg/kg/saat başlanıp her 30 dakikada 0.1 μg/kg/saat artırıldığında, 3 saat içinde kan basıncı normale döndü ve semptomlar kayboldu1).
Ayrıca, 9 FD hastasını içeren retrospektif bir çalışmada, 14 yatışın 10’unda deksmedetomidin kullanımı sonrası kan basıncı ve kalp hızında düşüş gözlenmiştir1).
Bununla birlikte, deksmedetomidin ile ilgili prospektif çalışma yapılmamıştır ve FD’nin nadirliği, yeterli güce sahip çalışmaların yürütülmesini zorlaştırmaktadır1).
Nadir Otonomik Hastalıklarda Araştırma Perspektifleri
Rand ve ark. (2023), nadir otonomik hastalık araştırmalarının geleceğini tartışarak, giyilebilir cihazlarla gerçek dünya verisi toplama, gen tedavisi ve gen düzenleme teknolojilerindeki ilerlemeler ve hasta kayıtları aracılığıyla uluslararası koordineli veri toplama olasılığını öne sürmüştür. Nadir hastalıkların %80’inden fazlasında genetik bileşen vardır ve gen tedavisi ile tedavi ve iyileşme başarı örnekleri birikmektedir2).
QFD, splicing modifikasyon tedavisi ile tedavi edilebilir mi?
A
Kinetin ve fosfatidilserinin IKAP proteini ekspresyonunu artırdığı gösterilmiştir, ancak bunun optik atrofi gibi nörolojik bozuklukların ilerlemesini önleyip önleyemeyeceği veya geciktirip geciktiremeyeceği belirsizdir. Uzun süreli çalışmalar devam etmektedir ve şu anda bu deneysel bir tedavidir.
Subedi A, Sharma R, Lalani I. Experience With Dexmedetomidine Use in the Treatment of Dysautonomic Crisis in Familial Dysautonomia: An Off-Label Use. Cureus. 2022;14(10):e29988.
Rand CM, Weese-Mayer DE. The future of rare autonomic disease research. Clin Auton Res. 2023. doi:10.1007/s10286-023-00957-7.
Pereira S, Vieira B, Maio T, Moreira J, Sampaio F. Susac’s Syndrome: An Updated Review. Neuroophthalmology. 2020;44(6):355-360. PMID: 33408428.
Makale metnini kopyalayıp tercih ettiğiniz yapay zeka asistanına yapıştırabilirsiniz.
Makale panoya kopyalandı
Aşağıdaki yapay zeka asistanlarından birini açın ve kopyalanan metni sohbet kutusuna yapıştırın.
