Die familiäre Dysautonomie (FD) ist eine autosomal-rezessive neurologische Entwicklungsstörung, die auch als Riley-Day-Syndrom bezeichnet wird. 1949 berichteten Riley und Day erstmals über umfangreiche sensorische und autonome Anomalien bei aschkenasischen jüdischen Kindern, gekennzeichnet durch verminderte Tränenproduktion, übermäßiges Schwitzen, übermäßigen Speichelfluss, abgeschwächte tiefe Sehnenreflexe und Blutdruckschwankungen.
Derzeit wird die FD als Typ III der hereditären sensorischen und autonomen Neuropathie (HSAN) klassifiziert1). Die Prävalenz bei aschkenasischen Juden beträgt etwa 1/3.700, die Trägerfrequenz wird auf etwa 1/27 bis 1/32 geschätzt. Andere HSAN-Typen zeigen keine so starke ethnische Häufung.
Im Jahr 2001 wurde das verantwortliche Gen als IKAP (I-κB-Kinase-bindendes Protein)/ELP-1 (Elongator-1-Protein) auf dem langen Arm von Chromosom 9 identifiziert. Die häufigste Mutation ist eine T→C-Substitution an der Donor-Spleißstelle von Intron 20, die zu einem abnormalen Spleißen des IKAP-Gens führt und die Entwicklung sensorischer Neuronen beeinträchtigt1).
QWarum tritt sie häufiger bei aschkenasischen Juden auf?
A
Dies liegt daran, dass die Trägerfrequenz der verursachenden IKAP-Genmutation in der aschkenasisch-jüdischen Bevölkerung mit etwa 1/27 bis 1/32 sehr hoch ist. Dies ist auf ein populationsgenetisches Phänomen namens Gründereffekt zurückzuführen. Andere HSAN-Typen zeigen diese ethnische Neigung nicht.
Die Augensymptome der FD sind fortschreitend und umfassen die folgenden subjektiven Symptome.
Verminderte Tränenproduktion : Die basale Sekretion und die Produktion von emotionalen Tränen sind deutlich reduziert. Charakteristisch ist, dass beim Weinen keine Tränen fließen.
Fehlender Augenschmerz : Aufgrund der Hornhauthypästhesie (Teil der systemischen Neuropathie) besteht eine Unempfindlichkeit gegenüber Augenschmerzen, die durch Fremdkörper oder Reizstoffe verursacht werden.
Sehverschlechterung : tritt fortschreitend auf und verschlimmert sich mit dem Alter. Kann schließlich zur gesetzlichen Blindheit führen.
Farbsehstörung : eine Rot-Grün-Sehstörung wird bei älteren Patienten beobachtet.
Zentrales Gesichtsfelddefizit : tritt mit dem Fortschreiten der Optikusatrophie auf.
Optikusatrophie : am stärksten temporal ausgeprägt. Mit RNFL-Defekt des papillomakulären Bündels.
OCT-Befunde : Ausdünnung der retinalen Ganglienzellschicht und der RNFL in der Makula. Die Peripherie ist relativ erhalten.
Augenbewegungsstörungen : Verlangsamung von Sakkaden und optokinetischen Reaktionen.
Wichtigste systemische Anzeichen
Autonome Krise : vorübergehende Episode mit Bluthochdruck, Tachykardie, diffusem Schwitzen, Erbrechen und Persönlichkeitsveränderungen1).
Orthostatische Hypotonie : Ursache für Schwindel und Synkopen. Langfristig kann sie zu Nierenversagen führen.
Dysphagie : oropharyngeale Inkoordination. Hohes Risiko für Aspirationspneumonie.
Fehlen von Pilzpapillen auf der Zunge : führt zu Geschmacksstörungen. Auch ein charakteristisches diagnostisches Zeichen.
Skelettanomalien : Kleinwuchs, Skoliose. Auch die Abflachung der Oberlippe ist charakteristisch.
Eine spät einsetzende Optikusneuropathie wird häufig nach dem 10. Lebensjahr dokumentiert, und mit der verbesserten Überlebensrate in den letzten Jahren wird dieser Befund bei mehr Patienten deutlicher.
QWarum nimmt das Sehvermögen bei FD ab?
A
Es gibt zwei Wege. Erstens führt die fortschreitende Abnahme der retinalen Ganglienzellen und der retinalen Nervenfaserschicht (insbesondere des papillomakulären Bündels) aufgrund einer Optikusatrophie zu einer verminderten Sehschärfe, zentralen Gesichtsfeldausfällen und Farbsehstörungen. Zweitens führt eine chronische Hornhautepithelschädigung durch Alakrimie, Hornhauthypästhesie und Lagophthalmus zu einer Hornhautnarbenbildung.
Die Ursache der FD ist eine Punktmutation im IKAP/ELP-1-Gen auf dem langen Arm von Chromosom 9. Drei Mutationen wurden entdeckt, die häufigste ist die T→C-Substitution an der Donor-Spleißstelle von Intron 20.
Diese Mutation führt zu einer abnormalen mRNA-Spleißung mit folgenden Konsequenzen.
Herausspleißen von Exon 20 : Es kommt zu einer Frameshift-Mutation, die zu einem vorzeitigen Stoppcodon und zur Produktion eines verkürzten IKAP-Proteins führt.
Gewebespezifische Anomalie : In Neuronen wird hauptsächlich mutierte IKAP-mRNA produziert, während in anderen Zellen sowohl normale als auch mutierte Formen vorkommen.
Innervationsstörung : Der IKAP-Mangel während der Embryonalentwicklung führt zu einem Versagen der primären sensorischen Innervation, mit Verlust der Spinalganglien und sympathischen Neuronen.
Der Mechanismus der autonomen Krise beinhaltet einen Kontrollverlust des sympathischen Ausstroms aufgrund einer Schädigung der afferenten Neuronen der arteriellen Barorezeptoren1).
Derzeit ist der DNA-Test des IKAP-Gens die erste Wahl für eine definitive Diagnose. Bevor Gentests verfügbar waren, wurde die Diagnose anhand einer Kombination der folgenden klinischen Merkmale gestellt.
Die wichtigsten klinischen Diagnosekriterien sind unten aufgeführt.
Diagnostische Befunde
Inhalt
Alakrimie
Deutlich verminderte Tränenproduktion
Fehlen von Pilzpapillen
Keine Pilzpapillen auf der Zunge erkennbar
Fehlender Patellarsehnenreflex
Abgeschwächte bis fehlende tiefe Sehnenreflexe
Darüber hinaus wurde auch der intradermale Histamintest (keine normale Rötungsreaktion) zur Diagnose verwendet. Allerdings kann auch bei anderen HSAN-Typen die intradermale Histaminreaktion ausbleiben, sodass eine sorgfältige Bewertung der klinischen Befunde erforderlich ist. Die Nervenbiopsie des N. suralis zeigt eine deutliche Abnahme der unmyelinisierten Axone.
Abzugrenzende Erkrankungen des autonomen Nervensystems
Bei der Differenzialdiagnose der FD sind folgende Erkrankungen des autonomen Nervensystems zu berücksichtigen.
Adie-Syndrom: Pupillotonie + Sehnenreflexanomalien. Der Eintropftest mit niedrig konzentriertem (0,125 %) Pilocarpinhydrochlorid zeigt eine Miosis aufgrund einer Denervierungsüberempfindlichkeit.
Ross-Syndrom: Zusätzlich zum Adie-Syndrom treten autonome Symptome wie orthostatische Hypotonie und Schweißstörungen auf. Es gibt Ähnlichkeiten mit den autonomen Störungen der FD.
Horner-Syndrom: Miosis, Ptosis und verminderte Tränensekretion aufgrund einer Schädigung des sympathischen Nervensystems des Auges. Der Nachweis einer Denervierungsüberempfindlichkeit durch Eintropfen von 1 % Apraclonidinhydrochlorid (Iopidin) ist nützlich.
Die autonome Krise ist eine wichtige akute Komplikation bei FD-Patienten, die durch einen unkontrollierten Ausfluss des sympathischen Nervensystems aufgrund einer gestörten Rückkopplung der Barorezeptoren verursacht wird 1).
First-Line: Benzodiazepin (fördert die hemmende Neurotransmission über GABA-Rezeptoren) + Clonidin (zentraler Alpha-Adrenozeptor-Agonist, der die periphere Noradrenalin-Freisetzung unterdrückt) 1)
Beta-Blocker (Labetalol) : Senkt Blutdruck und Herzfrequenz durch kompetitiven Antagonismus gegenüber Katecholaminen1)
Carbidopa : Dopaminsynthesehemmer. Wirksam gegen Erbrechen, aber die Wirkung auf den Blutdruck ist unklar1)
Bei Augenrötung sollte umgehend eine mögliche chronische Blepharitis, bakterielle Konjunktivitis oder Pilzkeratitis abgeklärt werden. Die chronische Blepharitis wird mit einer Kombination aus lokalen Antibiotika und Kortikosteroidsalbe behandelt. Bei ausgeprägtem Strabismus ist eine frühzeitige Korrekturoperation zur Erhaltung der Sehfunktion vorteilhaft.
QWarum kommt es bei einer autonomen Krise zu Erbrechen?
A
Während einer Krise wird mit dem Katecholaminanstieg auch Dopamin ins Blut freigesetzt. Dieses Dopamin aktiviert D2/D3-Rezeptoren in der Chemorezeptor-Triggerzone der Area postrema und löst Erbrechen aus 1).
IKAP ist ein Protein, das im gesamten Körper weit verbreitet exprimiert wird, mit der höchsten Expression im Nervengewebe und der Netzhaut. In-vitro- und In-vivo-Studien deuten auf folgende Funktionen hin.
Neuronenmigration, -überleben und Myelinisierung : spielt eine wichtige Rolle in der Entwicklung
Axonverzweigung : trägt zur Bildung geeigneter Verzweigungsmuster peripherer Nerven bei
Retrograder neurotropher Faktortransport : überträgt Signale von Zielgeweben zum neuronalen Zellkörper
Die häufigste IKAP-Genmutation (T→C-Substitution in Intron 20) führt zum variablen Heraus-Spleißen von Exon 20. Dies verursacht eine Leserasterverschiebung, wodurch ein durch ein vorzeitiges Stoppcodon stark verkürztes IKAP-Protein produziert wird.
Diese Spleißanomalie ist gewebespezifisch. In Neuronen wird hauptsächlich mutierte IKAP-mRNA produziert, während in anderen Zellen normale und mutierte mRNA in unterschiedlichen Verhältnissen vorkommen. Die Ursache dieser Gewebespezifität ist unbekannt.
Ein IKAP-Mangel während der Embryonalentwicklung führt zu einem Versagen der primären sensorischen Innervation der Zielgewebe. Infolgedessen verschwinden die Spinalganglien und sympathischen Neuronen. Besonders charakteristisch ist der deutliche Verlust unmyelinisierter sensorischer Neuronen, der zu abgeschwächten Muskeleigenreflexen und allgemeinen Störungen der Schmerz- und Temperaturempfindung führt.
Studien mittels OCT zeigen, dass die Optikusneuropathie bei FD durch eine Abnahme der retinalen Ganglienzellschicht in der Makula und ihrer Axone (RNFL) gekennzeichnet ist, während periphere Ganglienzellen relativ erhalten bleiben. Die Optikusatrophie ist meist temporal an der Papille am stärksten ausgeprägt, was eine selektive Schädigung des papillomakulären Bündels widerspiegelt.
Die grundlegende Ursache ist eine Schädigung der sensorischen Neuronen, die afferente Informationen von den arteriellen Barorezeptoren übertragen. Diese Schädigung führt zu einem Verlust der Rückkopplung zum zentralen Nervensystem, wodurch der sympathische Ausfluss unkontrollierbar wird 1).
Während einer Krise kommt es zu einem Anstieg von Katecholaminen (Adrenalin und Noradrenalin). Gleichzeitig wird Dopamin ins Blut freigesetzt und aktiviert D2/D3-Rezeptoren in der Chemorezeptor-Triggerzone der Area postrema, was Erbrechen auslöst 1).
7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)
Da die Ursache der FD eine Spleißstörung ist, wächst das Interesse an einer Behandlung durch Spleißmodifikation. Besonders zwei Medikamente stehen im Fokus.
Kinetin: Es hat sich gezeigt, dass es den Spleißdefekt überwindet und die Expression des Wildtyp-IKAP erhöht.
Phosphatidylserin: Ähnlich wie Kinetin wurde berichtet, dass es die IKAP-Expression wiederherstellt.
Allerdings laufen derzeit Langzeitstudien, um zu prüfen, ob eine Erhöhung des IKAP-Spiegels eine weitere Verschlechterung neurologischer Merkmale wie der Optikusatrophie verhindern oder verzögern kann.
Für refraktäre autonome Krisen, die auf konventionelle Therapie nicht ansprechen, wurde die Wirksamkeit von Dexmedetomidin (einem zentralen Alpha2-Adrenozeptor-Agonisten) berichtet.
Subedi et al. (2022) berichteten über einen Fall eines 19-jährigen männlichen Patienten mit FD, der eine refraktäre autonome Krise erlitt. Bei dem Patienten, der nicht auf Labetalol, Diazepam und Clonidin ansprach, wurde Dexmedetomidin mit 0,4 μg/kg/h begonnen und alle 30 Minuten um 0,1 μg/kg/h gesteigert. Innerhalb von 3 Stunden normalisierte sich der Blutdruck und die Symptome verschwanden1).
Darüber hinaus zeigte eine retrospektive Studie mit 9 FD-Patienten, dass bei 10 von 14 Krankenhausaufenthalten nach der Anwendung von Dexmedetomidin ein Abfall des Blutdrucks und der Herzfrequenz festgestellt wurde1).
Allerdings wurden keine prospektiven Studien zu Dexmedetomidin durchgeführt, und die Seltenheit der FD erschwert die Durchführung von Studien mit ausreichender statistischer Aussagekraft1).
Forschungsperspektiven für seltene autonome Nervenerkrankungen
Rand et al. (2023) diskutierten die Zukunft der Forschung zu seltenen autonomen Nervenkrankheiten und schlugen die Erfassung von Real-World-Daten durch Wearables, Fortschritte in der Gentherapie und Genbearbeitung sowie die Möglichkeit einer international koordinierten Datenerfassung mithilfe von Patientenregistern vor. Über 80 % der seltenen Krankheiten haben eine genetische Komponente, und erfolgreiche Behandlungs- und Heilungsbeispiele durch Gentherapie häufen sich2).
QKann eine Spleißmodifikationstherapie FD heilen?
A
Es wurde gezeigt, dass Kinetin und Phosphatidylserin die Expression des IKAP-Proteins erhöhen, aber es ist unklar, ob dies das Fortschreiten neurologischer Störungen wie Optikusatrophie verhindern oder verlangsamen kann. Langzeitstudien laufen, und derzeit handelt es sich um eine experimentelle Behandlung.
Subedi A, Sharma R, Lalani I. Experience With Dexmedetomidine Use in the Treatment of Dysautonomic Crisis in Familial Dysautonomia: An Off-Label Use. Cureus. 2022;14(10):e29988.
Rand CM, Weese-Mayer DE. The future of rare autonomic disease research. Clin Auton Res. 2023. doi:10.1007/s10286-023-00957-7.
Pereira S, Vieira B, Maio T, Moreira J, Sampaio F. Susac’s Syndrome: An Updated Review. Neuroophthalmology. 2020;44(6):355-360. PMID: 33408428.
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