Gejala Okular Hemofagositik Limfohistiositosis (HLH)

Poin Penting Sekilas

Intisari Penyakit Ini

• HLH (Hemofagositik Limfohistiositosis) adalah penyakit multisistem langka akibat disregulasi imun, yang dapat disertai gejala okular.
• Gejala okular yang paling sering adalah perdarahan retina (55 dari 152 pasien, 36%).
• Kasus di mana gejala okular mendahului gejala sistemik telah dilaporkan pada HLH familial.
• Gen penyebab HLH familial meliputi PRF1, UNC13D, STX11, dan STXBP2.
• Diagnosis menggunakan kriteria HLH-2004 (memenuhi 5 dari 8 item).
• Tidak ada pengobatan spesifik untuk gejala mata; pengobatan sistemik (etoposide, deksametason, siklosporin) adalah dasar terapi.
• HLH familial tanpa pengobatan bersifat fatal dalam 1–2 bulan setelah diagnosis. Tingkat kematian HLH sekunder pada dewasa tinggi, yaitu 41–75%.

1. Gejala Mata pada Hemofagositik Limfohistiositosis (HLH)

HLH (hemophagocytic lymphohistiocytosis) adalah penyakit multisistem langka yang disebabkan oleh disregulasi imun. Ciri khasnya adalah aktivasi berlebihan makrofag/histiosit yang memfagositosis sel darah sendiri.

HLH diklasifikasikan menjadi dua jenis utama.

• HLH familial (HLH primer): Disebabkan oleh mutasi gen seperti PRF1, UNC13D, STX11, STXBP2. Usia rata-rata saat diagnosis adalah 1,8 tahun, dengan onset muda. Insidensi dilaporkan 1–225 per 300.000 kelahiran. ¹⁾
• HLH sekunder (HLH didapat): Dipicu oleh infeksi (paling sering EBV), penyakit autoimun, keganasan, atau obat-obatan (misalnya inhibitor checkpoint imun). ^{2, 3, 4, 5)} Usia rata-rata saat diagnosis sekitar 50 tahun.

Karakteristik pasien HLH dengan gejala mata (berdasarkan tinjauan literatur terhadap 152 pasien) ditunjukkan di bawah ini.

• Usia rata-rata saat gejala mata muncul: 30,21 ± 14,42 tahun
• Jenis kelamin: laki-laki 62%, perempuan 38%
• Rincian: familial 14 orang, sekunder 138 orang

Q Apa gejala mata yang paling umum pada HLH?

A

Berdasarkan tinjauan literatur terhadap 152 pasien, perdarahan retina adalah yang paling umum, terjadi pada 55 pasien (36%). Diikuti oleh konjungtivitis (sekitar 22%), keratitis (sekitar 10%), dan pembengkakan diskus optikus (10%).

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala subjektif

Gejala mata yang terkait dengan HLH meliputi gejala subjektif berikut yang telah dilaporkan.

• Penurunan penglihatan: Disebabkan oleh perdarahan retina, ablasi retina serosa, atau lesi saraf optik.
• Nyeri mata dan kemerahan: Disebabkan oleh konjungtivitis, keratitis, atau uveitis.
• Diplopia dan strabismus: Muncul ketika terjadi gangguan gerakan mata. Telah dilaporkan kasus HLH familial terkait PRF1 dengan esotropia akut (15 prisma dioptri) sebagai gejala awal. ¹⁾
• Pembengkakan kelopak mata: Disebabkan oleh infiltrasi ke orbita dan sekitar kelopak mata.

Temuan Klinis

Temuan utama yang dikonfirmasi melalui pemeriksaan oftalmologi disajikan berdasarkan lokasi.

Lokasi	Temuan Utama
Segmen posterior (retina)	Perdarahan retina (36%), ablasi retina serosa (7%), selubung perivaskular
Saraf optik	Papiledema (10%)
Segmen anterior	Konjungtivitis (sekitar 22%), keratitis (sekitar 10%)
Gerakan mata	Keterbatasan abduksi, gangguan saccade dan pengejaran lambat

Pada kasus HLH familial (anak laki-laki 11 tahun, mutasi PRF1), angiografi fluorescein fundus (FFA) menunjukkan kebocoran vaskular fokal yang sesuai dengan pembentukan selubung perivaskular, dan tidak ditemukan iskemia. OCT makula normal. ¹⁾

Secara histopatologis, ditemukan infiltrasi histiosit di trabekula dan koroid.

Q Apakah gejala okular dapat mendahului gejala sistemik?

A

Ya. Telah dilaporkan kasus HLH familial terkait PRF1 di mana esotropia akut dan uveitis intermedia (snowball, pembentukan selubung perivaskular) muncul sebagai gejala awal, mendahului gejala sistemik. ¹⁾ Evaluasi oftalmologis juga penting saat pemeriksaan sistemik HLH.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Penyebab HLH

• Familial: Mutasi gen PRF1 (perforin), UNC13D, STX11, STXBP2 merupakan penyebab utama. Dalam studi multisenter di Arab Saudi (25 kasus), mutasi PRF1 adalah yang paling sering. ¹⁾
• Infeksi (sekunder): Virus Epstein-Barr (EBV) adalah patogen tersering. HLH terkait ensefalitis EBV pada SLE anak juga telah dilaporkan. ⁴⁾
• Obat (sekunder): HLH akibat inhibitor checkpoint imun (ICI) telah dilaporkan. Ada laporan kasus HLH yang diinduksi atezolizumab. ³⁾
• Terkait penyakit autoimun (sekunder): Terjadi bersamaan dengan SLE, penyakit Still dewasa, dll. HLH juga dilaporkan pada pasien SLE yang menerima IFN-alpha. ⁵⁾

Faktor Risiko Komplikasi Mata

Wang dkk. mengidentifikasi kelainan mata pada 133 dari 1.525 pasien (sekitar 39%). Faktor risiko komplikasi mata meliputi:

• Usia lanjut
• Penyakit autoimun penyerta
• Penurunan sel darah merah
• Penurunan trombosit
• Peningkatan fibrinogen (Fib)

Tambahan Spesialis

Trombositopenia merupakan penyebab langsung perdarahan retina. Peningkatan permeabilitas vaskular akibat kelebihan sitokin berperan dalam mekanisme ablasi retina serosa. Evaluasi oftalmologis merupakan komponen penting dalam penanganan HLH.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Kriteria Diagnosis HLH-2004

Diagnosis HLH menggunakan kriteria HLH-2004. Diagnosis ditegakkan jika memenuhi 5 atau lebih dari 8 item berikut. ^{1, 2, 4)}

1. Demam
2. Splenomegali
3. Sitopenia (≥2 lini): Hb <9 g/dL, PLT <100×10⁹/L, Neu <1,0×10⁹/L
4. Hipertrigliseridemia (TG ≥3,0 mmol/L) atau hipofibrinogenemia (Fib ≤1,5 g/L)
5. Fagositosis sel darah di sumsum tulang, limpa, atau kelenjar getah bening
6. Penurunan atau tidak adanya aktivitas sel NK
7. Hiperferitinemia (≥500 μg/L)
8. Peningkatan sIL-2R (≥2400 IU/mL)

Kriteria HLH-2004

Sasaran: Kriteria diagnostik yang terutama digunakan untuk HLH familial dan kasus anak.

Sensitivitas: Memerlukan pemenuhan minimal 5 dari 8 item.

Diagnosis molekuler: Diagnosis pasti dapat ditegakkan dengan identifikasi mutasi seperti PRF1 c.1081A>T p.(Arg361Trp). ¹⁾

H-score

Target: Alat skoring yang berguna untuk HLH sekunder dewasa (sindrom hemofagositosis reaktif).

Cut-off: 138–169 poin. Cut-off 169 poin menunjukkan klasifikasi benar sebesar 90%. ³⁾

Karakteristik: Membantu diagnosis secara probabilistik berdasarkan temuan klinis dan laboratorium.

Pemeriksaan Oftalmologi

Pemeriksaan oftalmologi meliputi hal-hal berikut.

• Pemeriksaan slit-lamp : Evaluasi inflamasi segmen anterior dan temuan kornea
• Pemeriksaan fundus melebar : Konfirmasi perdarahan retina, edema diskus optikus, dan selubung perivaskular
• Angiografi fluorescein fundus (FFA) : Evaluasi kebocoran vaskular dan iskemia¹⁾
• Tomografi koherensi optik (OCT) : Evaluasi morfologi makula
• Angiografi OCT (OCTA) dan ICGA : Evaluasi detail struktur vaskular

Pemeriksaan sistemik

Jika HLH dicurigai, pemeriksaan sistemik berikut ini penting.

• Tes genetik (WES) : Identifikasi mutasi pada PRF1, UNC13D, dll. ¹⁾ Analisis eksom lengkap berguna untuk diagnosis HLH familial terkait PRF1.
• MRI: Evaluasi HLH neurologis. Kadang ditemukan hiperintensitas T2/FLAIR dan efek kontras. ¹⁾
• Biopsi sumsum tulang: Konfirmasi gambaran hemofagositosis

5. Terapi standar

Tidak ada terapi spesifik untuk gejala mata. Gejala mata juga membaik dengan terapi sistemik HLH. ¹⁾

HLH familial (anak-anak)

Protokol HLH-2004 adalah terapi standar.

• Induksi remisi: deksametason (10 mg/m²/hari) + etoposid + IVIG sebulan sekali (17 minggu) ¹⁾
• Metotreksat intratekal (MTX): Ditambahkan untuk HLH neurologis
• Transplantasi Sel Punca Hematopoietik (HSCT): Diperlukan untuk remisi jangka panjang. Dilakukan setelah induksi remisi. ¹⁾

Pada kasus HLH terkait PRF1 yang tidak merespons metilprednisolon intravena, IVIG, dan plasmaferesis, pasien dialihkan ke protokol HLH-2004 dan dirujuk untuk HSCT setelah 17 minggu. Temuan okular pada kasus ini stabil selama perjalanan penyakit, dan tidak ada progresi temuan segmen posterior. ¹⁾

HLH Sekunder (Dewasa)

• Regimen dasar: Steroid + IVIG + etoposide + siklosporin (CsA) ²⁾
• Contoh spesifik (kasus dengan SLE): Metilprednisolon pulse 200 mg/hari × 5 hari + etoposide 100 mg × 3/minggu (kumulatif 1000 mg) + CsA 50 mg 2 kali/hari ⁵⁾
• Kasus HLH yang diinduksi ICI: Deksametason 20 mg + tocilizumab 8 mg/kg + anakinra + MMF + etoposide 100 mg/m² ³⁾
• Kasus HLH terkait EBV: IVIG + CsA + prednisolon ⁴⁾

Terapi Target Baru

• ruxolitinib (penghambat JAK1-2): berpotensi efektif dalam memblokir sinyal sitokin³⁾
• anakinra (penghambat IL-1): diharapkan memiliki efek anti-inflamasi³⁾
• tocilizumab (penghambat IL-6): digunakan untuk mengendalikan badai sitokin³⁾
• emapalumab (antibodi anti-IFN-γ): sedang diteliti untuk aplikasi pada HLH familial¹⁾

Catatan Penting dalam Pengobatan

• Perlu diwaspadai glaukoma steroid akibat penggunaan steroid jangka panjang.
• HLH familial tanpa pengobatan bersifat fatal dalam 1–2 bulan setelah diagnosis. Inisiasi pengobatan dini sangat penting.
• Angka kematian HLH sekunder dewasa adalah 41–75%, dengan median kelangsungan hidup keseluruhan 4 bulan pada kohort AS (68 pasien).²⁾

Q Apakah ada pengobatan spesifik untuk gejala mata?

A

Tidak ada pengobatan spesifik untuk gejala mata. Pengobatan sistemik untuk HLH (protokol HLH-2004 yang berpusat pada etoposide, dexamethasone, dan cyclosporine) juga memperbaiki gejala mata. ¹⁾ Namun, perlu diperhatikan glaukoma steroid akibat penggunaan steroid jangka panjang.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terperinci

Komplikasi mata pada HLH diyakini terjadi melalui mekanisme berikut.

Badai Sitokin dan Disregulasi Imun

• Produksi berlebih sitokin Th1: IFN-γ, TNF-α, IL-6, IL-10, IL-12, dan sIL-2R meningkat secara signifikan.
• Aktivasi terus-menerus sel T CD8⁺: Berlangsung akibat kegagalan regulasi imun.
• Defisiensi PRF1 (HLH familial): Disfungsi perforin menyebabkan sel T sitotoksik tidak dapat membunuh sel target, sehingga aktivasi imun abnormal berlanjut. ¹⁾

Pengaruh pada Jaringan Mata

• Perdarahan retina: Trombositopenia (trombosit <100×10⁹/L) merupakan penyebab utama.
• Ablasio retina serosa: Disebabkan oleh peningkatan permeabilitas vaskular akibat sitokin dan infiltrasi histiosit ke koroid.
• Pembentukan selubung perivaskular: Perubahan inflamasi akibat infiltrasi limfosit dan histiosit di sekitar pembuluh darah. ¹⁾
• Edema papil saraf optik: Disebabkan oleh peningkatan tekanan intrakranial atau infiltrasi histiosit di sekitar saraf optik.
• Temuan histopatologis: Infiltrasi histiosit ke trabekula dan koroid telah dikonfirmasi pada otopsi.

---

7. Penelitian Terkini dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Untuk pasien: Harap baca ini

Konten berikut ini masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Informasi ini merupakan referensi bagi para ahli mengenai perkembangan medis di masa depan.

Pemahaman kondisi aktual komplikasi mata melalui skrining skala besar

Wang dkk. (2023) melakukan studi skrining pada 1.525 orang dan melaporkan bahwa 133 orang (sekitar 39%) ditemukan memiliki kelainan mata. Faktor risiko komplikasi mata yang teridentifikasi meliputi usia lanjut, penyakit autoimun, penurunan sel darah merah, penurunan trombosit, dan peningkatan fibrinogen.

Laporan kasus dengan gejala okular pertama pada HLH familial terkait PRF1

Alzuabi dkk. (2025) melaporkan kasus seorang anak laki-laki berusia 11 tahun dengan mutasi missense homozigot pada gen PRF1 (c.1081A>T p.(Arg361Trp)), di mana esotropia akut (15 prisma dioptri) dan uveitis intermedia (snowball, pembentukan selubung perivaskular) muncul sebelum gejala sistemik. ¹⁾ Kasus ini menunjukkan bahwa gejala okular dapat menjadi manifestasi awal dan satu-satunya dari HLH.

Perkembangan Terapi Target Baru

Rubio-Perez dkk. (2022) melaporkan bahwa mereka menerapkan rejimen multitarget yang mencakup ruxolitinib, anakinra, dan tocilizumab pada HLH yang diinduksi atezolizumab dan memperoleh respons terapi. ³⁾ Terapi target sitokin seperti inhibisi JAK, inhibisi IL-1, dan inhibisi IL-6 sedang diteliti sebagai pendekatan baru untuk HLH resisten steroid.

emapalumab (antibodi monoklonal anti-IFN-γ) diharapkan memiliki indikasi untuk HLH familial, dan pengendalian badai sitokin melalui blokade jalur IFN-γ sedang diteliti sebagai mekanisme kerja utama. ¹⁾

---

8. Referensi

1. Alzuabi アカントアメーバ角膜炎, et al. Ocular inflammation as first presenting feature of PRF1-associated familial hemophagocytic lymphohistiocytosis: a case report and literature review. BMC Ophthalmol. 2025;25:394.
2. Wi W, et al. Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis associated with heat stroke: a case report. Medicine. 2023;102(21):e33842.
3. Rubio-Perez J, et al. Treatment-related hemophagocytic lymphohistiocytosis due to atezolizumab. J Med Case Rep. 2022;16:365.
4. Cheawcharnpraparn K, et al. Epstein-Barr virus encephalitis associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in childhood-onset systemic lupus erythematosus. Pediatr Rheumatol. 2024;22:98.
5. Zeng Z, et al. Interferon-alpha induced systemic lupus erythematosus complicated with hemophagocytic lymphohistiocytosis. Front Immunol. 2023;14:1223062.