الأعراض العينية لمتلازمة تنشيط البلاعم (HLH)

نقاط رئيسية في لمحة

ملخص المرض

• HLH (داء المنسجات اللمفاوي المبتلع للكريات) هو مرض نادر متعدد الأعضاء ناتج عن خلل في تنظيم المناعة، وقد يصاحبه أعراض عينية.
• أكثر الأعراض العينية شيوعًا هو النزف الشبكي (55 من 152 مريضًا، أي 36%).
• تم الإبلاغ عن حالات من HLH العائلي حيث تظهر الأعراض العينية قبل الأعراض الجهازية.
• الجينات المسببة لـ HLH العائلي تشمل PRF1 وUNC13D وSTX11 وSTXBP2.
• يُستخدم معيار HLH-2004 (تحقيق 5 من 8 معايير) للتشخيص.
• لا يوجد علاج محدد للأعراض العينية، والعلاج الأساسي هو العلاج الجهازي (إيتوبوسيد، ديكساميثازون، سيكلوسبورين).
• داء البلعمة الدموية العائلي مميت خلال شهر إلى شهرين من التشخيص إذا لم يُعالج. معدل الوفيات في حالات داء البلعمة الدموية الثانوي لدى البالغين مرتفع ويتراوح بين 41% و75%.

1. الأعراض العينية لداء البلعمة الدموية اللمفاوية النسيجية (HLH)

داء البلعمة الدموية اللمفاوية النسيجية (HLH) هو مرض نادر متعدد الأعضاء يحدث بسبب خلل في تنظيم المناعة. يتميز بتنشيط مفرط للبلاعم والمنسجات التي تبتلع خلايا الدم الذاتية.

ينقسم HLH إلى نوعين رئيسيين.

• HLH العائلي (الأولي): ينتج عن طفرات جينية في PRF1، UNC13D، STX11، STXBP2. متوسط العمر عند التشخيص هو 1.8 سنة، مع حدوث مبكر. يُقدر معدل الإصابة بـ 1-225 حالة لكل 300,000 مولود. ¹⁾
• HLH الثانوي (المكتسب): يحدث نتيجة عدوى (فيروس إبشتاين-بار هو الأكثر شيوعًا)، أمراض المناعة الذاتية، الأورام الخبيثة، أو الأدوية (مثل مثبطات نقاط التفتيش المناعية). ^{2, 3, 4, 5)} متوسط العمر عند التشخيص حوالي 50 سنة.

فيما يلي خصائص مرضى HLH الذين يعانون من أعراض عينية (بناءً على مراجعة أدبية لـ 152 مريضًا).

• متوسط العمر عند ظهور الأعراض العينية: 30.21 ± 14.42 سنة
• الجنس: ذكور 62%، إناث 38%
• التفصيل: عائلي 14 حالة، ثانوي 138 حالة

Q ما هو أكثر الأعراض العينية شيوعًا في داء كثرة المنسجات اللمفاوية الدموية (HLH)؟

A

في مراجعة الأدبيات لـ 152 مريضًا، كان النزف الشبكي هو الأكثر شيوعًا بـ 55 مريضًا (36%). يليه التهاب الملتحمة (حوالي 22%)، التهاب القرنية (حوالي 10%)، وتورم القرص البصري (10%).

2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية

الأعراض الذاتية

تم الإبلاغ عن الأعراض الذاتية التالية المرتبطة بـ HLH في العين.

• انخفاض الرؤية: يحدث بسبب نزيف الشبكية، انفصال الشبكية المصلي، أو آفات العصب البصري.
• ألم العين واحمرارها: بسبب التهاب الملتحمة، التهاب القرنية، أو التهاب العنبية المصاحب.
• الشفع والحول: يظهر عند حدوث اضطراب في حركة العين. تم الإبلاغ عن حالة من HLH العائلي المرتبط بـ PRF1 حيث كان الحول الداخلي الحاد (15 ديوبتر موشوري) هو العرض الأول. ¹⁾
• تورم الجفن: بسبب الارتشاح حول الحجاج والجفن.

العلامات السريرية

فيما يلي النتائج الرئيسية التي يتم تأكيدها بفحص العين حسب الموقع.

الموقع	النتائج الرئيسية
الجزء الخلفي من العين (الشبكية)	نزيف شبكي (36%)، انفصال الشبكية المصلي (7%)، تشكل غمد حول الأوعية الدموية
العصب البصري	وذمة حليمة العصب البصري (10%)
الجزء الأمامي من العين	التهاب الملتحمة (حوالي 22%)، التهاب القرنية (حوالي 10%)
حركة العين	تقييد الإبعاد، بطء الحركات الرمعية واضطراب الحركات التتبعية

في حالة HLH العائلي (طفل يبلغ من العمر 11 عامًا، طفرة PRF1)، أظهر تصوير الأوعية بالفلوريسئين (FFA) تسربًا وعائيًا موضعيًا يتوافق مع تشكل غمد حول الأوعية، ولم يتم تأكيد نقص التروية. كان التصوير المقطعي التوافقي البصري للبقعة (OCT) طبيعيًا. ¹⁾

من الناحية النسيجية المرضية، يُلاحظ تسلل نسيجي في التربيق والمشيمية.

Q هل يمكن أن تسبق الأعراض العينية الأعراض الجهازية؟

A

نعم. تم الإبلاغ عن حالات HLH عائلي مرتبط بـ PRF1 حيث ظهر الحول الداخلي الحاد والتهاب العنبية المتوسط (كرات الثلج، تشكل غمد حول الأوعية) كأعراض أولية، وسبقت الأعراض الجهازية. ¹⁾ عند الفحص الجهازي لـ HLH، يكون التقييم العيني مهمًا أيضًا.

3. الأسباب وعوامل الخطر

أسباب HLH

• عائلي: طفرات جينات PRF1 (بيرفورين) وUNC13D وSTX11 وSTXBP2 هي الأسباب الرئيسية. في دراسة متعددة المراكز في السعودية (25 حالة)، كانت طفرة PRF1 الأكثر شيوعًا. ¹⁾
• معدٍ (ثانوي): فيروس إبشتاين-بار (EBV) هو العامل الممرض الأكثر شيوعًا. كما تم الإبلاغ عن HLH مرتبط بالتهاب الدماغ بفيروس EBV المصاحب لمرض الذئبة الحمراء عند الأطفال. ⁴⁾
• دوائي (ثانوي): تم الإبلاغ عن HLH الناجم عن مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICI). توجد تقارير حالة عن HLH الناجم عن atezolizumab. ³⁾
• مرتبط بأمراض المناعة الذاتية (ثانوي): يحدث مع الذئبة الحمامية الجهازية (SLE) ومرض ستيل البالغين. كما تم الإبلاغ عن حدوث HLH لدى مرضى SLE الذين تلقوا علاجًا بـ IFN-alpha. ⁵⁾

عوامل خطر المضاعفات العينية

أبلغ وانغ وآخرون عن وجود تشوهات عينية لدى 133 من أصل 1525 مريضًا (حوالي 39%). تشمل عوامل خطر المضاعفات العينية ما يلي:

• التقدم في العمر
• وجود أمراض المناعة الذاتية
• انخفاض عدد خلايا الدم الحمراء
• انخفاض عدد الصفائح الدموية
• ارتفاع الفيبرينوجين (Fib)

ملاحظة تخصصية

يُعد نقص الصفيحات سببًا مباشرًا لنزيف الشبكية. تساهم زيادة نفاذية الأوعية الدموية الناتجة عن فرط السيتوكينات في آلية انفصال الشبكية المصلي. يُعد التقييم العيني عنصرًا مهمًا في إدارة داء البلعمة الدموية.

4. التشخيص وطرق الفحص

معايير تشخيص HLH-2004

لتشخيص داء البلعمة الدموية، تُستخدم معايير HLH-2004. يتم التشخيص عند استيفاء 5 من 8 معايير التالية. ^{1, 2, 4)}

1. الحمى
2. تضخم الطحال
3. قلة في خلايا الدم (خطان خلويان أو أكثر): Hb <9 غ/دل، PLT <100×10⁹/ل، Neu <1.0×10⁹/ل
4. فرط ثلاثي غليسيريد الدم (TG ≥3.0 مليمول/ل) أو نقص فيبرينوجين الدم (Fib ≤1.5 غ/ل)
5. ظاهرة البلعمة الدموية في نخاع العظم أو الطحال أو العقد اللمفاوية
6. انخفاض أو غياب نشاط الخلايا القاتلة الطبيعية (NK)
7. فرط فيريتين الدم (≥500 ميكروغرام/ل)
8. ارتفاع مستقبل IL-2 القابل للذوبان (sIL-2R) (≥2400 وحدة دولية/مل)

معايير HLH-2004

المجموعة المستهدفة: معايير تشخيصية تُستخدم بشكل رئيسي في حالات HLH العائلية وحالات الأطفال.

الحساسية: يشترط استيفاء 5 من أصل 8 بنود.

التشخيص الجزيئي: يمكن تأكيد التشخيص عن طريق تحديد طفرات مثل PRF1 c.1081A>T p.(Arg361Trp). ¹⁾

H-score

المجموعة المستهدفة: أداة تسجيل مفيدة في متلازمة تنشيط البلاعم الثانوية (متلازمة البلعمة الدموية التفاعلية) لدى البالغين.

نقطة القطع: 138–169 نقطة. عند نقطة قطع 169، تظهر دقة تصنيف تبلغ 90%. ³⁾

الميزات: يساعد في التشخيص بناءً على الاحتمالات من خلال النتائج السريرية والمخبرية.

الفحوصات العينية

تشمل الفحوصات العينية ما يلي:

• فحص المصباح الشقي: تقييم التهاب الجزء الأمامي من العين ونتائج القرنية
• فحص قاع العين الموسع: تأكيد نزيف الشبكية، تورم القرص البصري، وتشكل الأغماد حول الأوعية الدموية
• تصوير الأوعية الدموية بالفلوريسين (FFA): تقييم تسرب الأوعية الدموية ونقص التروية ¹⁾
• التصوير المقطعي التوافقي البصري (OCT): تقييم شكل البقعة الصفراء
• تصوير الأوعية الدموية بالـ OCT (OCTA) وتصوير الأوعية الدموية بالخضاب الأخضر (ICGA): تقييم تفصيلي للبنية الوعائية

الفحوصات الجهازية

عند الاشتباه في داء البلعمة الدموية اللمفاوية (HLH)، تكون الفحوصات الجهازية التالية مهمة.

• الفحص الجيني (تسلسل الإكسوم الكامل WES): تحديد الطفرات في جينات مثل PRF1 وUNC13D. ¹⁾ في داء البلعمة الدموية اللمفاوية العائلي المرتبط بـ PRF1، يكون تحليل الإكسوم الكامل مفيدًا للتشخيص.
• التصوير بالرنين المغناطيسي: تقييم داء البلعمة الدموية اللمفاوي العصبي. قد يُلاحظ ارتفاع إشارة T2/FLAIR وتأثير التباين. ¹⁾
• خزعة نخاع العظم: تأكيد وجود البلعمة الدموية

5. العلاج القياسي

لا يوجد علاج محدد للأعراض العينية. تتحسن الأعراض العينية مع العلاج الجهازي لداء البلعمة الدموية اللمفاوي. ¹⁾

داء البلعمة الدموية اللمفاوي العائلي (الأطفال)

بروتوكول HLH-2004 هو العلاج القياسي.

• تحريض الهدأة: ديكساميثازون (10 ملغ/م²/يوم) + إيتوبوسيد + غلوبولين مناعي وريدي شهريًا (17 أسبوعًا) ¹⁾
• ميثوتريكسات داخل القراب: يُضاف لداء البلعمة الدموية اللمفاوي العصبي
• زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCT): ضروري لتحقيق مغفرة طويلة الأمد. يتم إجراؤه بعد تحقيق المغفرة. ¹⁾

في حالة مرتبطة بـ PRF1، لم يستجب المريض للعلاج بميثيل بريدنيزولون الوريدي والغلوبولين المناعي الوريدي وتبادل البلازما، لذلك تم التحول إلى بروتوكول HLH-2004، وتم نقله بعد 17 أسبوعًا لإجراء زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم. في هذه الحالة، كانت العلامات العينية مستقرة خلال المتابعة، ولم يلاحظ تقدم في العلامات الخلفية للعين. ¹⁾

HLH الثانوي (البالغين)

• النظام الأساسي: الستيرويدات + الغلوبولين المناعي الوريدي + إيتوبوسيد + سيكلوسبورين (CsA) ²⁾
• مثال محدد (حالة مصاحبة لمرض الذئبة الحمراء): نبض ميثيل بريدنيزولون 200 ملغ/يوم × 5 أيام + إيتوبوسيد 100 ملغ × 3/أسبوع (تراكمي 1000 ملغ) + CsA 50 ملغ مرتين/يوم ⁵⁾
• حالة HLH المستحثة بمثبطات نقاط التفتيش المناعية: ديكساميثازون 20 ملغ + توسيليزوماب 8 ملغ/كغ + أناكينرا + ميكوفينولات موفيتيل + إيتوبوسيد 100 ملغ/م² ³⁾
• حالة HLH المرتبطة بفيروس إبشتاين-بار: الغلوبولين المناعي الوريدي + CsA + بريدنيزولون ⁴⁾

العلاجات المستهدفة الجديدة

• روكسوليتينيب (مثبط JAK1-2): قد يكون فعالاً في حجب إشارات السيتوكين ³⁾
• أناكينرا (مثبط IL-1): يُتوقع أن يكون له تأثير مضاد للالتهاب ³⁾
• توسيليزوماب (مثبط IL-6): يُستخدم للسيطرة على عاصفة السيتوكين ³⁾
• إيمابالوماب (جسم مضاد لـ IFN-γ): يُدرس تطبيقه في داء البلعمة اللمفاوي العائلي ¹⁾

ملاحظات علاجية

• يجب الحذر من الجلوكوما الستيرويدية الناتجة عن الاستخدام الطويل للستيرويدات.
• داء البلعمة اللمفاوي العائلي مميت خلال 1-2 شهرًا من التشخيص إذا لم يُعالج. البدء المبكر بالعلاج ضروري.
• معدل الوفيات لداء البلعمة اللمفاوي الثانوي لدى البالغين يتراوح بين 41-75%، ومتوسط البقاء الكلي في مجموعة أمريكية (68 مريضًا) هو 4 أشهر. ²⁾

Q هل يوجد علاج محدد للأعراض العينية؟

A

لا يوجد علاج محدد للأعراض العينية. العلاج الجهازي لـ HLH (بروتوكول HLH-2004 الذي يشمل إيتوبوسيد وديكساميثازون وسيكلوسبورين) يحسن الأعراض العينية أيضًا. ¹⁾ ومع ذلك، يجب الحذر من الجلوكوما الستيرويدية الناتجة عن الاستخدام الطويل للستيرويدات.

6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية الحدوث التفصيلية

يُعتقد أن المضاعفات العينية لـ HLH تحدث من خلال الآليات التالية.

عاصفة السيتوكينات واضطراب التنظيم المناعي

• الإفراط في إنتاج السيتوكينات Th1: ارتفاع ملحوظ في IFN-γ وTNF-α وIL-6 وIL-10 وIL-12 وsIL-2R.
• التنشيط المستمر للخلايا التائية CD8⁺: يستمر بسبب انهيار التنظيم المناعي.
• نقص PRF1 (HLH العائلي): يؤدي خلل وظيفة البيرفورين إلى عدم قدرة الخلايا التائية السامة على قتل الخلايا المستهدفة، مما يسبب استمرار التنشيط المناعي غير الطبيعي. ¹⁾

تأثيرات على أنسجة العين

• نزيف الشبكية: يحدث بشكل رئيسي بسبب نقص الصفيحات (الصفيحات <100×10⁹/لتر).
• انفصال الشبكية المصلي: يحدث بسبب زيادة نفاذية الأوعية الدموية الناتجة عن السيتوكينات وارتشاح الخلايا النسيجية في المشيمية.
• تشكل غمد حول الأوعية الدموية: هو تغير التهابي ناتج عن ارتشاح الخلايا الليمفاوية والنسيجية حول الأوعية الدموية. ¹⁾
• تورم القرص البصري: يحدث بسبب ارتفاع الضغط داخل الجمجمة أو ارتشاح الخلايا النسيجية حول العصب البصري.
• النتائج النسيجية المرضية: تم تأكيد ارتشاح الخلايا النسيجية في التربيق والمشيمية في فحوصات التشريح.

---

7. أحدث الأبحاث والتوجهات المستقبلية (تقارير المرحلة البحثية)

للمرضى: يرجى القراءة

المحتوى التالي هو في مرحلة البحث أو التجارب السريرية حاليًا، وليس علاجًا قياسيًا متاحًا في المستشفيات العامة. إنها معلومات مرجعية للمتخصصين حول التطور الطبي المستقبلي.

فهم الوضع الفعلي لمضاعفات العين من خلال الفحص الشامل

أجرى وانغ وآخرون (2023) دراسة فحص شملت 1525 شخصًا، وتم تأكيد وجود تشوهات في العين لدى 133 شخصًا (حوالي 39٪). تم تحديد العمر المتقدم، أمراض المناعة الذاتية، نقص خلايا الدم الحمراء، نقص الصفائح الدموية، وارتفاع الفيبرينوجين كعوامل خطر لمضاعفات العين.

تقرير عن حالة تظهر فيها أعراض العين أولاً في داء البلعمة اللمفاوية العائلي المرتبط بـ PRF1

أبلغ الزعابي وآخرون (2025) عن حالة صبي يبلغ من العمر 11 عامًا لديه طفرة متماثلة اللواقح في جين PRF1 (c.1081A>T p.(Arg361Trp))، حيث ظهر الحول الداخلي الحاد (15 ديوبتر موشوري) والتهاب العنبية المتوسط (كرات الثلج، تكوين غمد حول الأوعية الدموية) قبل ظهور الأعراض الجهازية. ¹⁾ تشير هذه الحالة إلى أن أعراض العين قد تكون أول وأعراض وحيدة لمرض داء البلعمة اللمفاوية.

تطور العلاجات المستهدفة الجديدة

أبلغ روبيو-بيريز وآخرون (2022) عن تطبيق نظام متعدد الأهداف يشمل روكسوليتينيب، أناكينرا، وتوسيليزوماب لعلاج داء البلعمة اللمفاوية الناجم عن أتيزوليزوماب، وحققوا استجابة علاجية. ³⁾ العلاجات المستهدفة للسيتوكينات مثل تثبيط JAK، تثبيط IL-1، وتثبيط IL-6 هي قيد البحث كنهج جديد لداء البلعمة اللمفاوية المقاوم للستيرويدات.

من المتوقع أن يكون عقار إيمابالوماب (جسم مضاد وحيد النسيلة مضاد لـ IFN-γ) مناسبًا لعلاج داء البلعمة اللمفاوي العائلي (HLH)، ويُدرس تثبيط عاصفة السيتوكينات عن طريق إعاقة مسار IFN-γ كآلية عمل رئيسية. ¹⁾

---

8. المراجع

1. Alzuabi アカントアメーバ角膜炎, et al. Ocular inflammation as first presenting feature of PRF1-associated familial hemophagocytic lymphohistiocytosis: a case report and literature review. BMC Ophthalmol. 2025;25:394.
2. Wi W, et al. Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis associated with heat stroke: a case report. Medicine. 2023;102(21):e33842.
3. Rubio-Perez J, et al. Treatment-related hemophagocytic lymphohistiocytosis due to atezolizumab. J Med Case Rep. 2022;16:365.
4. Cheawcharnpraparn K, et al. Epstein-Barr virus encephalitis associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in childhood-onset systemic lupus erythematosus. Pediatr Rheumatol. 2024;22:98.
5. Zeng Z, et al. Interferon-alpha induced systemic lupus erythematosus complicated with hemophagocytic lymphohistiocytosis. Front Immunol. 2023;14:1223062.