हेमोफैगोसाइटिक लिम्फोहिस्टियोसाइटोसिस (HLH) के नेत्र लक्षण

एक नज़र में मुख्य बिंदु

इस रोग के मुख्य बिंदु

• HLH (हेमोफैगोसाइटिक लिम्फोहिस्टियोसाइटोसिस) एक दुर्लभ बहु-अंग रोग है जो प्रतिरक्षा नियमन में असामान्यता के कारण होता है और इसमें नेत्र लक्षण हो सकते हैं।
• सबसे आम नेत्र लक्षण रेटिनल रक्तस्राव (152 में से 55 रोगी, 36%) है।
• पारिवारिक HLH में, नेत्र लक्षण प्रणालीगत लक्षणों से पहले प्रकट होने के मामले बताए गए हैं।
• पारिवारिक HLH के कारण जीन के रूप में PRF1, UNC13D, STX11 और STXBP2 ज्ञात हैं।
• निदान के लिए HLH-2004 मानदंड (8 में से 5 मानदंड पूरे होने पर) का उपयोग किया जाता है।
• नेत्र लक्षणों के लिए कोई विशिष्ट उपचार नहीं है; प्रणालीगत उपचार (etoposide, dexamethasone, cyclosporine) मुख्य आधार है।
• पारिवारिक HLH का उपचार न किए जाने पर निदान के 1-2 महीनों के भीतर मृत्यु हो जाती है। माध्यमिक HLH वाले वयस्कों में मृत्यु दर 41-75% तक अधिक होती है।

1. हीमोफैगोसाइटिक लिम्फोहिस्टियोसाइटोसिस (HLH) के नेत्र लक्षण

HLH (हीमोफैगोसाइटिक लिम्फोहिस्टियोसाइटोसिस) एक दुर्लभ बहु-अंग रोग है जो प्रतिरक्षा नियमन के विघटन के कारण होता है। इसकी विशेषता मैक्रोफेज और हिस्टियोसाइट्स का अत्यधिक सक्रिय होना और स्वयं की रक्त कोशिकाओं को निगलना है।

HLH को मोटे तौर पर दो प्रकारों में वर्गीकृत किया जाता है।

• पारिवारिक HLH (प्राथमिक HLH): PRF1, UNC13D, STX11, STXBP2 जैसे जीन उत्परिवर्तन के कारण होता है। निदान के समय औसत आयु 1.8 वर्ष है, जो कम उम्र में शुरू होता है। घटना दर प्रति 300,000 जन्मों पर 1 से 225 व्यक्तियों के रूप में रिपोर्ट की गई है। ¹⁾
• माध्यमिक HLH (अधिग्रहीत HLH): संक्रमण (EBV सबसे आम), ऑटोइम्यून रोग, घातक ट्यूमर, या दवाओं (जैसे इम्यून चेकपॉइंट इनहिबिटर) के कारण शुरू होता है। ^{2, 3, 4, 5)} निदान के समय औसत आयु लगभग 50 वर्ष है।

नेत्र लक्षण प्रस्तुत करने वाले HLH रोगियों की विशेषताएँ (152 रोगियों की साहित्य समीक्षा का सारांश) नीचे दी गई हैं।

• नेत्र लक्षणों की औसत आयु: 30.21±14.42 वर्ष
• लिंग: पुरुष 62%, महिला 38%
• विवरण: पारिवारिक 14, द्वितीयक 138

Q HLH में सबसे आम नेत्र लक्षण क्या है?

A

साहित्य समीक्षा में 152 रोगियों के आंकड़ों के अनुसार, रेटिनल रक्तस्राव 55 (36%) में सबसे अधिक है। इसके बाद नेत्रश्लेष्मलाशोथ (लगभग 22%), कॉर्नियल सूजन (लगभग 10%), और ऑप्टिक डिस्क एडिमा (10%) आते हैं।

2. मुख्य लक्षण और नैदानिक निष्कर्ष

व्यक्तिपरक लक्षण

HLH से जुड़े नेत्र लक्षणों में निम्नलिखित व्यक्तिपरक लक्षण बताए गए हैं।

• दृष्टि में कमी : रेटिना रक्तस्राव, सीरस रेटिना डिटेचमेंट, ऑप्टिक तंत्रिका रोग आदि के कारण होती है।
• आंख में दर्द और लालिमा : नेत्रश्लेष्मलाशोथ, कॉर्नियल अल्सर, यूवाइटिस के कारण होती है।
• दोहरी दृष्टि और भेंगापन : आंखों की गति में विकार होने पर प्रकट होता है। PRF1 से संबंधित पारिवारिक HLH में तीव्र आंतरिक भेंगापन (15 प्रिज्म डायोप्टर) प्रारंभिक लक्षण के रूप में रिपोर्ट किया गया है। ¹⁾
• पलकों में सूजन : कक्षा और पलकों के आसपास घुसपैठ के कारण होती है।

नैदानिक निष्कर्ष

नेत्र परीक्षण में पाए जाने वाले मुख्य निष्कर्ष अंग के अनुसार नीचे दिए गए हैं।

अंग	मुख्य निष्कर्ष
पश्च नेत्र खंड (रेटिना)	रेटिना रक्तस्राव (36%), सीरस रेटिना डिटेचमेंट (7%), पेरिवास्कुलर म्यान निर्माण
ऑप्टिक तंत्रिका	ऑप्टिक डिस्क एडिमा (10%)
पूर्व नेत्र खंड	कंजक्टिवाइटिस (लगभग 22%), केराटाइटिस (लगभग 10%)
नेत्र गति	अपहरण प्रतिबंध, धीमी सैकेडिक और ट्रैकिंग गति विकार

पारिवारिक HLH के एक मामले (11 वर्षीय लड़का, PRF1 उत्परिवर्तन) में, फ्लोरेसिन फंडस एंजियोग्राफी (FFA) पर पेरिवास्कुलर शीथिंग के अनुरूप स्थानीय संवहनी रिसाव देखा गया, और कोई इस्किमिया नहीं पाया गया। मैक्यूलर OCT सामान्य था। ¹⁾

ऊतक विकृति विज्ञान में, ट्रैबेकुलर मेशवर्क और कोरॉइड में हिस्टियोसाइट घुसपैठ देखी जाती है।

Q क्या नेत्र संबंधी लक्षण प्रणालीगत लक्षणों से पहले हो सकते हैं?

A

हाँ। PRF1-संबंधित पारिवारिक HLH में तीव्र एसोट्रोपिया और मध्यवर्ती यूवाइटिस (स्नोबॉल, पेरिवास्कुलर शीथिंग) प्रारंभिक लक्षणों के रूप में प्रकट होने और प्रणालीगत लक्षणों से पहले होने के मामले रिपोर्ट किए गए हैं। ¹⁾ HLH के प्रणालीगत मूल्यांकन के दौरान नेत्र संबंधी मूल्यांकन भी महत्वपूर्ण है।

3. कारण और जोखिम कारक

HLH के कारण

• पारिवारिक: PRF1 (परफोरिन), UNC13D, STX11, STXBP2 जीन उत्परिवर्तन मुख्य कारण हैं। सऊदी अरब के बहु-केंद्रीय अध्ययन (25 मामले) में PRF1 उत्परिवर्तन सबसे आम था। ¹⁾
• संक्रामक (द्वितीयक): EBV संक्रमण सबसे आम रोगज़नक़ है। बाल चिकित्सा SLE से जुड़े EBV एन्सेफलाइटिस-संबंधी HLH की भी रिपोर्ट है। ⁴⁾
• दवा-प्रेरित (द्वितीयक): इम्यून चेकपॉइंट इनहिबिटर (ICI) के कारण HLH की सूचना मिली है। atezolizumab-प्रेरित HLH का एक केस रिपोर्ट है। ³⁾
• ऑटोइम्यून रोग-संबंधित (द्वितीयक): SLE, वयस्क स्टिल रोग आदि में जटिलता के रूप में होता है। IFN-अल्फा प्राप्त करने वाले SLE रोगियों में HLH की शुरुआत भी रिपोर्ट की गई है। ⁵⁾

नेत्र जटिलताओं के जोखिम कारक

Wang एट अल. ने 1,525 में से 133 (लगभग 39%) रोगियों में नेत्र असामान्यताएं पाईं। नेत्र जटिलताओं के जोखिम कारकों में निम्नलिखित शामिल हैं।

• वृद्धावस्था
• ऑटोइम्यून रोग का सह-अस्तित्व
• लाल रक्त कोशिकाओं की कमी
• प्लेटलेट्स की कमी
• फाइब्रिनोजेन (Fib) में वृद्धि

विशेषज्ञ पूरक जानकारी

प्लेटलेट्स की कमी रेटिनल रक्तस्राव का प्रत्यक्ष कारण है। साइटोकाइन अधिकता के कारण संवहनी पारगम्यता में वृद्धि सीरस रेटिनल डिटेचमेंट के तंत्र में शामिल है। नेत्र संबंधी मूल्यांकन HLH प्रबंधन का एक महत्वपूर्ण घटक है।

4. निदान और जांच विधियाँ

HLH-2004 निदान मानदंड

HLH के निदान के लिए HLH-2004 मानदंड का उपयोग किया जाता है। निम्नलिखित 8 में से 5 या अधिक मानदंड पूरे होने पर निदान किया जाता है। ^{1, 2, 4)}

1. बुखार
2. प्लीहा वृद्धि
3. रक्त कोशिकाओं की कमी (2 या अधिक श्रेणियाँ): Hb <9 g/dL, PLT <100×10⁹/L, Neu <1.0×10⁹/L
4. उच्च ट्राइग्लिसराइड स्तर (TG ≥3.0 mmol/L) या निम्न फाइब्रिनोजेन स्तर (Fib ≤1.5 g/L)
5. अस्थि मज्जा, प्लीहा, या लिम्फ नोड में हेमोफैगोसाइटोसिस
6. NK कोशिका गतिविधि में कमी या अनुपस्थिति
7. उच्च फेरिटिन स्तर (≥500 μg/L)
8. sIL-2R में वृद्धि (≥2400 IU/mL)

HLH-2004 मानदंड

लक्ष्य: मुख्य रूप से पारिवारिक HLH और बाल रोगियों में उपयोग किए जाने वाले नैदानिक मानदंड।

संवेदनशीलता: 8 मदों में से कम से कम 5 मदों को पूरा करना आवश्यक है।

आणविक निदान: PRF1 c.1081A>T p.(Arg361Trp) जैसे उत्परिवर्तनों की पहचान से निश्चित निदान संभव है। ¹⁾

H-स्कोर

लक्ष्य: वयस्कों और द्वितीयक HLH (प्रतिक्रियाशील हेमोफैगोसाइटिक सिंड्रोम) के लिए उपयोगी स्कोरिंग उपकरण।

कट-ऑफ: 138-169 अंक। 169 अंक के कट-ऑफ पर 90% सटीक वर्गीकरण दिखाता है। ³⁾

विशेषता: नैदानिक और प्रयोगशाला निष्कर्षों से संभाव्यता के आधार पर निदान में सहायता करता है।

नेत्र संबंधी जांच

नेत्र जांच में निम्नलिखित किए जाते हैं।

• स्लिट लैंप माइक्रोस्कोपी: पूर्वकाल खंड सूजन और कॉर्नियल निष्कर्षों का मूल्यांकन
• डाइलेटेड फंडस परीक्षा: रेटिनल रक्तस्राव, ऑप्टिक डिस्क एडिमा, और पेरिवास्कुलर शीथिंग की पुष्टि
• फ्लोरेसिन एंजियोग्राफी (FFA): संवहनी रिसाव और इस्किमिया का मूल्यांकन¹⁾
• ऑप्टिकल कोहेरेंस टोमोग्राफी (OCT): मैक्युला आकृति का मूल्यांकन
• OCT एंजियोग्राफी (OCTA) और ICGA: संवहनी संरचना का विस्तृत मूल्यांकन

प्रणालीगत जांच

जब HLH का संदेह हो, तो निम्नलिखित प्रणालीगत जांच महत्वपूर्ण है।

• आनुवंशिक परीक्षण (WES): PRF1, UNC13D आदि में उत्परिवर्तन की पहचान।¹⁾ PRF1-संबंधित पारिवारिक HLH में, संपूर्ण एक्सोम अनुक्रमण निदान में उपयोगी है।
• MRI: न्यूरो HLH का मूल्यांकन। T2/FLAIR उच्च संकेत और कंट्रास्ट वृद्धि देखी जा सकती है। ¹⁾
• अस्थि मज्जा बायोप्सी: हेमोफैगोसाइटोसिस की पुष्टि

5. मानक उपचार

नेत्र लक्षणों के लिए कोई विशिष्ट उपचार नहीं है। HLH के प्रणालीगत उपचार से नेत्र लक्षणों में भी सुधार होता है। ¹⁾

पारिवारिक HLH (बच्चे)

HLH-2004 प्रोटोकॉल मानक उपचार है।

• प्रेरणा चिकित्सा: डेक्सामेथासोन (10 mg/m²/दिन) + एटोपोसाइड + मासिक IVIG (17 सप्ताह) ¹⁾
• इंट्राथेकल मेथोट्रेक्सेट (MTX): न्यूरो HLH के लिए जोड़ा जाता है
• हेमेटोपोएटिक स्टेम सेल प्रत्यारोपण (HSCT): दीर्घकालिक छूट के लिए आवश्यक। छूट प्राप्त करने के बाद किया जाता है। ¹⁾

PRF1-संबंधित HLH के एक मामले में, methylprednisolone अंतःशिरा, IVIG और प्लाज्मा विनिमय पर प्रतिक्रिया नहीं हुई, इसलिए HLH-2004 प्रोटोकॉल में स्थानांतरित किया गया और 17 सप्ताह बाद HSCT के उद्देश्य से दूसरे अस्पताल में भेजा गया। इस मामले में नेत्र संबंधी निष्कर्ष स्थिर रहे और पश्च खंड में कोई प्रगति नहीं देखी गई। ¹⁾

द्वितीयक HLH (वयस्क)

• मूल आहार: स्टेरॉयड + IVIG + etoposide + cyclosporine (CsA) ²⁾
• विशिष्ट उदाहरण (SLE के साथ): methylprednisolone pulse 200 mg/दिन × 5 दिन + etoposide 100 mg × 3/सप्ताह (संचयी 1000 mg) + CsA 50 mg दिन में दो बार ⁵⁾
• ICI-प्रेरित HLH उदाहरण: dexamethasone 20 mg + tocilizumab 8 mg/kg + anakinra + MMF + etoposide 100 mg/m² ³⁾
• EBV-संबंधित HLH उदाहरण: IVIG + CsA + prednisolone ⁴⁾

नवीन लक्षित चिकित्सा

• ruxolitinib (JAK1-2 अवरोधक): साइटोकाइन सिग्नल को अवरुद्ध करने में प्रभावी हो सकता है ³⁾
• anakinra (IL-1 अवरोधक): सूजन-रोधी प्रभाव की उम्मीद है ³⁾
• tocilizumab (IL-6 अवरोधक): साइटोकाइन तूफान को नियंत्रित करने के लिए उपयोग किया जाता है ³⁾
• emapalumab (एंटी-IFN-γ एंटीबॉडी): पारिवारिक HLH में इसके उपयोग पर शोध किया जा रहा है ¹⁾

उपचार में सावधानियां

• लंबे समय तक स्टेरॉयड के उपयोग से स्टेरॉयड ग्लूकोमा का ध्यान रखना आवश्यक है।
• पारिवारिक HLH का उपचार न किए जाने पर निदान के 1-2 महीने के भीतर मृत्यु हो जाती है। शीघ्र उपचार शुरू करना अनिवार्य है।
• वयस्क द्वितीयक HLH में मृत्यु दर 41-75% है, और एक अमेरिकी समूह (68 रोगियों) में औसत कुल जीवित रहने की अवधि 4 महीने बताई गई है। ²⁾

Q क्या आंखों के लक्षणों के लिए कोई विशिष्ट उपचार है?

A

आंखों के लक्षणों के लिए कोई विशिष्ट उपचार नहीं है। HLH के लिए प्रणालीगत उपचार (etoposide, dexamethasone, cyclosporine पर आधारित HLH-2004 प्रोटोकॉल) से आंखों के लक्षणों में भी सुधार होता है। ¹⁾ हालांकि, लंबे समय तक स्टेरॉयड के उपयोग से स्टेरॉयड-प्रेरित ग्लूकोमा पर ध्यान देने की आवश्यकता है।

6. पैथोफिजियोलॉजी और विस्तृत रोगजनन

HLH की आंखों की जटिलताएं निम्नलिखित तंत्रों के कारण होती हैं।

साइटोकाइन स्टॉर्म और प्रतिरक्षा नियमन में असामान्यता

• Th1 साइटोकाइन का अत्यधिक उत्पादन: IFN-γ, TNF-α, IL-6, IL-10, IL-12, sIL-2R में स्पष्ट वृद्धि होती है।
• CD8⁺ T कोशिकाओं का लगातार सक्रियण: प्रतिरक्षा नियमन के विघटन के कारण यह बना रहता है।
• PRF1 की कमी (पारिवारिक HLH): पर्फोरिन की शिथिलता के कारण साइटोटॉक्सिक T कोशिकाएं लक्ष्य कोशिकाओं को मार नहीं पातीं, और असामान्य प्रतिरक्षा सक्रियण बना रहता है। ¹⁾

नेत्र ऊतकों पर प्रभाव

• रेटिना रक्तस्राव: मुख्य कारण प्लेटलेट की कमी (प्लेटलेट <100×10⁹/L) है।
• सीरस रेटिना डिटेचमेंट: साइटोकाइन के कारण संवहनी पारगम्यता में वृद्धि और कोरॉइड में हिस्टियोसाइट घुसपैठ इसका कारण है।
• पेरिवास्कुलर शीथ निर्माण: लिम्फोसाइट और हिस्टियोसाइट के पेरिवास्कुलर घुसपैठ के कारण होने वाला सूजन संबंधी परिवर्तन। ¹⁾
• ऑप्टिक डिस्क सूजन: इंट्राक्रैनील दबाव में वृद्धि या ऑप्टिक तंत्रिका के आसपास हिस्टियोसाइट घुसपैठ के कारण।
• ऊतक विकृति विज्ञान निष्कर्ष: शव परीक्षण में ट्रैबेकुलर मेशवर्क और कोरॉइड में हिस्टियोसाइट घुसपैठ की पुष्टि हुई है।

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7. नवीनतम शोध और भविष्य की संभावनाएँ (अनुसंधान चरण की रिपोर्ट)

रोगियों के लिए: कृपया अवश्य पढ़ें

निम्नलिखित सामग्री वर्तमान में शोध चरण या नैदानिक परीक्षण में है, और सामान्य अस्पतालों में उपलब्ध मानक उपचार नहीं है। यह भविष्य के चिकित्सा विकास के संबंध में विशेषज्ञों के लिए संदर्भ जानकारी है।

बड़े पैमाने पर स्क्रीनिंग द्वारा नेत्र संबंधी जटिलताओं की वास्तविक स्थिति का पता लगाना

Wang एट अल. (2023) ने 1,525 व्यक्तियों पर एक स्क्रीनिंग अध्ययन किया और बताया कि 133 (लगभग 39%) में नेत्र संबंधी असामान्यताएं पाई गईं। नेत्र जटिलताओं के जोखिम कारकों में वृद्धावस्था, ऑटोइम्यून रोग, एरिथ्रोसाइट में कमी, प्लेटलेट में कमी और फाइब्रिनोजेन में वृद्धि शामिल हैं।

PRF1-संबंधित पारिवारिक HLH में नेत्र लक्षणों के प्रारंभिक प्रकटीकरण की रिपोर्ट

Alzuabi और सहकर्मियों (2025) ने PRF1 जीन में होमोज़ाइगस मिसेंस म्यूटेशन (c.1081A>t p.(Arg361Trp)) वाले 11 वर्षीय लड़के में तीव्र आंतरिक स्ट्रैबिस्मस (15 प्रिज्म डायोप्टर) और मध्यवर्ती यूवाइटिस (स्नोबॉल, पेरिवास्कुलर म्यान निर्माण) के लक्षणों की रिपोर्ट की, जो प्रणालीगत लक्षणों से पहले प्रकट हुए। ¹⁾ यह मामला दर्शाता है कि नेत्र संबंधी लक्षण HLH के पहले और एकमात्र लक्षण के रूप में प्रकट हो सकते हैं।

नए लक्षित उपचारों का विकास

Rubio-Perez एट अल. (2022) ने बताया कि atezolizumab-प्रेरित HLH के लिए ruxolitinib, anakinra और tocilizumab सहित एक बहु-लक्ष्यीय आहार लागू किया गया और उपचार प्रतिक्रिया प्राप्त की गई। ³⁾ JAK अवरोध, IL-1 अवरोध और IL-6 अवरोध जैसी साइटोकाइन लक्ष्यीय चिकित्सा, स्टेरॉयड-प्रतिरोधी HLH के लिए एक नए दृष्टिकोण के रूप में शोध की जा रही है।

emapalumab (एक एंटी-IFN-γ मोनोक्लोनल एंटीबॉडी) पारिवारिक HLH के लिए एक संभावित उपचार के रूप में अपेक्षित है, और IFN-γ मार्ग को अवरुद्ध करके साइटोकाइन तूफान को नियंत्रित करना इसकी प्रमुख क्रियाविधि के रूप में अध्ययन किया जा रहा है। ¹⁾

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8. संदर्भ

1. Alzuabi アカントアメーバ角膜炎, et al. Ocular inflammation as first presenting feature of PRF1-associated familial hemophagocytic lymphohistiocytosis: a case report and literature review. BMC Ophthalmol. 2025;25:394.
2. Wi W, et al. Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis associated with heat stroke: a case report. Medicine. 2023;102(21):e33842.
3. Rubio-Perez J, et al. Treatment-related hemophagocytic lymphohistiocytosis due to atezolizumab. J Med Case Rep. 2022;16:365.
4. Cheawcharnpraparn K, et al. Epstein-Barr virus encephalitis associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in childhood-onset systemic lupus erythematosus. Pediatr Rheumatol. 2024;22:98.
5. Zeng Z, et al. Interferon-alpha induced systemic lupus erythematosus complicated with hemophagocytic lymphohistiocytosis. Front Immunol. 2023;14:1223062.