Sintomi oculari della linfogistiocitosi emofagocitica (HLH)

Punti chiave in sintesi

Punti essenziali di questa malattia

• L’HLH (linfoistiocitosi emofagocitica) è una rara malattia multiorgano da disregolazione immunitaria, che può presentare sintomi oculari.
• Il sintomo oculare più frequente è l’emorragia retinica (55 su 152 pazienti, 36%).
• Casi di sintomi oculari che precedono i sintomi sistemici sono stati riportati nell’HLH familiare.
• I geni causali dell’HLH familiare noti sono PRF1, UNC13D, STX11 e STXBP2.
• Per la diagnosi si utilizzano i criteri HLH-2004 (almeno 5 su 8 criteri soddisfatti).
• Non esiste una terapia specifica per i sintomi oculari; il trattamento sistemico (etoposide, desametasone, ciclosporina) è la base.
• La HLH familiare è fatale entro 1-2 mesi dalla diagnosi se non trattata. La mortalità nella HLH secondaria negli adulti è elevata, dal 41% al 75%.

1. Sintomi oculari della linfogistiocitosi emofagocitica (HLH)

La HLH (linfogistiocitosi emofagocitica) è una rara malattia multiorgano causata da una disregolazione immunitaria. È caratterizzata da un’eccessiva attivazione di macrofagi e istiociti che fagocitano le cellule del sangue.

La HLH si classifica in due tipi principali.

• HLH familiare (HLH primaria): causata da mutazioni genetiche in PRF1, UNC13D, STX11, STXBP2, ecc. L’età media alla diagnosi è di 1,8 anni, con insorgenza giovanile frequente. L’incidenza è riportata tra 1 e 225 casi ogni 300.000 nati. ¹⁾
• HLH secondaria (HLH acquisita): scatenata da infezioni (EBV è la più comune), malattie autoimmuni, neoplasie o farmaci (come gli inibitori del checkpoint immunitario). ^{2, 3, 4, 5)} L’età media alla diagnosi è di circa 50 anni.

Di seguito sono riportate le caratteristiche dei pazienti con HLH che presentano sintomi oculari (aggregazione di 152 pazienti da una revisione della letteratura).

• Età media alla comparsa dei sintomi oculari: 30,21 ± 14,42 anni
• Sesso: maschi 62%, femmine 38%
• Distribuzione: 14 familiari, 138 secondari

Q Qual è il sintomo oculare più comune nell'HLH?

A

In una revisione della letteratura su 152 pazienti, l’emorragia retinica è stata la più frequente con 55 casi (36%). Seguono congiuntivite (circa 22%), cheratite (circa 10%) e gonfiore della papilla ottica (10%).

2. Principali sintomi e reperti clinici

Sintomi soggettivi

I seguenti sintomi soggettivi sono stati riportati come manifestazioni oculari associate all’HLH.

• Diminuzione dell’acuità visiva: causata da emorragia retinica, distacco sieroso della retina, neuropatia ottica, ecc.
• Dolore oculare e arrossamento: dovuti a congiuntivite, cheratite, uveite concomitanti.
• Diplopia e strabismo: compaiono in caso di disturbi della motilità oculare. È stato riportato un caso di HLH familiare correlato a PRF1 in cui un’esotropia acuta (15 prismi diottrie) è stato il sintomo iniziale. ¹⁾
• Gonfiore palpebrale: dovuto a infiltrazione orbitaria e periorbitale.

Reperti clinici

I principali reperti riscontrati all’esame oculistico sono elencati per sede.

Sede	Reperti principali
Segmento posteriore (retina)	Emorragia retinica (36%), distacco di retina sieroso (7%), guaine perivascolari
Nervo ottico	Edema della papilla ottica (10%)
Segmento anteriore	Congiuntivite (circa 22%), cheratite (circa 10%)
Movimenti oculari	Limitazione dell’abduzione, movimenti saccadici lenti e alterati movimenti di inseguimento

In un caso di HLH familiare (maschio di 11 anni, mutazione PRF1), l’angiografia con fluoresceina (FFA) ha mostrato una perdita vascolare focale corrispondente alla formazione di guaine perivascolari, senza evidenza di ischemia. L’OCT maculare era normale. ¹⁾

Istopatologicamente, si osserva infiltrazione di istiociti nel trabecolato e nella coroide.

Q I sintomi oculari possono precedere i sintomi sistemici?

A

Sì. Sono stati riportati casi di HLH familiare associato a PRF1 in cui strabismo convergente acuto e uveite intermedia (snowball, guaine perivascolari) sono comparsi come sintomi iniziali, precedendo i sintomi sistemici. ¹⁾ La valutazione oculistica è importante anche durante lo screening sistemico per HLH.

3. Cause e fattori di rischio

Cause di HLH

• Familiare: mutazioni dei geni PRF1 (perforina), UNC13D, STX11, STXBP2 sono le cause principali. In uno studio multicentrico saudita (25 casi), la mutazione PRF1 era la più frequente. ¹⁾
• Infettiva (secondaria): il virus di Epstein-Barr (EBV) è l’agente patogeno più comune. Sono stati riportati anche casi di HLH associata a encefalite da EBV in bambini con LES. ⁴⁾
• Farmaco-indotta (secondaria): Sono stati riportati casi di HLH indotta da inibitori del checkpoint immunitario (ICI). Esiste una segnalazione di HLH indotta da atezolizumab. ³⁾
• Associata a malattie autoimmuni (secondaria): Si manifesta in concomitanza con LES, malattia di Still dell’adulto, ecc. È stata riportata anche l’insorgenza di HLH in pazienti con LES trattati con IFN-alfa. ⁵⁾

Fattori di rischio per le complicanze oculari

Wang et al. hanno identificato anomalie oculari in 133 su 1.525 pazienti (circa il 39%). I seguenti sono elencati come fattori di rischio per le complicanze oculari.

• Età avanzata
• Presenza di malattie autoimmuni
• Riduzione dei globuli rossi
• Riduzione delle piastrine
• Aumento del fibrinogeno (Fib)

Integrazione specialistica

La trombocitopenia è una causa diretta di emorragia retinica. L’aumento della permeabilità vascolare dovuto a citochine in eccesso è coinvolto nel meccanismo del distacco di retina sieroso. La valutazione oftalmologica è un elemento importante nella gestione della HLH.

4. Diagnosi e metodi di esame

Criteri diagnostici HLH-2004

Per la diagnosi di HLH vengono utilizzati i criteri HLH-2004. La diagnosi viene posta quando sono soddisfatti almeno 5 degli 8 criteri seguenti. ^{1, 2, 4)}

1. Febbre
2. Splenomegalia
3. Citopenia (almeno 2 linee): Hb <9 g/dL, PLT <100×10⁹/L, Neu <1.0×10⁹/L
4. Ipertrigliceridemia (TG ≥3.0 mmol/L) o ipofibrinogenemia (Fib ≤1.5 g/L)
5. Emofagocitosi nel midollo osseo, milza o linfonodi
6. Riduzione o assenza dell’attività delle cellule NK
7. Iperferritinemia (≥500 μg/L)
8. Aumento di sIL-2R (≥2400 IU/mL)

Criteri HLH-2004

Target: Criteri diagnostici utilizzati principalmente per HLH familiare e casi pediatrici.

Sensibilità: è richiesto il soddisfacimento di almeno 5 criteri su 8.

Diagnosi molecolare: la diagnosi definitiva è possibile mediante identificazione di mutazioni come PRF1 c.1081A>T p.(Arg361Trp). ¹⁾

H-score

Target: strumento di punteggio utile per HLH secondaria (sindrome emofagocitica reattiva) negli adulti.

Cut-off: 138-169 punti. Con un cut-off di 169 punti mostra una classificazione corretta del 90%. ³⁾

Caratteristiche: supporta la diagnosi in modo probabilistico basandosi su reperti clinici e di laboratorio.

Esami oculistici

Gli esami oculistici includono quanto segue.

• Esame con lampada a fessura: valutazione dell’infiammazione del segmento anteriore e dei reperti corneali
• Esame del fundus oculi dilatato: conferma di emorragie retiniche, edema del disco ottico e guaine perivascolari
• Angiografia con fluoresceina (FFA): valutazione della perdita vascolare e dell’ischemia¹⁾
• Tomografia a coerenza ottica (OCT): valutazione morfologica della macula
• Angiografia OCT (OCTA) e ICGA: valutazione dettagliata della struttura vascolare

Esami sistemici

Se si sospetta HLH, sono importanti i seguenti esami sistemici.

• Test genetico (WES): identificazione di mutazioni in PRF1, UNC13D, ecc. ¹⁾ Nella HLH familiare correlata a PRF1, il sequenziamento dell’intero esoma è utile per la diagnosi.
• Risonanza magnetica (MRI): valutazione della HLH neurologica. Possono essere presenti iperintensità T2/FLAIR ed enhancement. ¹⁾
• Biopsia del midollo osseo: conferma della emofagocitosi

5. Trattamento standard

Non esiste un trattamento specifico per i sintomi oculari. I sintomi oculari migliorano con il trattamento sistemico della HLH. ¹⁾

HLH familiare (pediatrica)

Il protocollo HLH-2004 è il trattamento standard.

• Induzione della remissione: desametasone (10 mg/m²/die) + etoposide + IVIG mensile (17 settimane) ¹⁾
• Metotrexato intratecale (MTX): aggiunto per la HLH neurologica
• Trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT): necessario per la remissione a lungo termine. Viene eseguito dopo l’induzione della remissione. ¹⁾

In un caso di HLH associato a PRF1, non avendo risposto a metilprednisolone endovena, IVIG e plasmaferesi, si è passati al protocollo HLH-2004 e dopo 17 settimane il paziente è stato trasferito per HSCT. In questo caso, i reperti oculari sono rimasti stabili durante il decorso e non si è osservata progressione dei reperti del segmento posteriore. ¹⁾

HLH secondaria (adulti)

• Regime di base: steroidi + IVIG + etoposide + ciclosporina (CsA) ²⁾
• Esempio specifico (caso con LES concomitante): metilprednisolone pulse 200 mg/die × 5 giorni + etoposide 100 mg × 3/settimana (cumulativo 1000 mg) + CsA 50 mg 2 volte/die ⁵⁾
• Caso di HLH indotta da ICI: desametasone 20 mg + tocilizumab 8 mg/kg + anakinra + MMF + etoposide 100 mg/m² ³⁾
• Caso di HLH associata a EBV: IVIG + CsA + prednisolone ⁴⁾

Nuove terapie mirate

• ruxolitinib (inibitore di JAK1-2): potenzialmente efficace nel bloccare la segnalazione delle citochine ³⁾
• anakinra (inibitore di IL-1): si prevede un effetto antinfiammatorio ³⁾
• tocilizumab (inibitore di IL-6): utilizzato per controllare la tempesta citochinica ³⁾
• emapalumab (anticorpo anti-IFN-γ): studiato per l’applicazione nella HLH familiare ¹⁾

Avvertenze sul trattamento

• È necessario prestare attenzione al glaucoma steroideo causato dall’uso prolungato di steroidi.
• La HLH familiare è fatale entro 1-2 mesi dalla diagnosi se non trattata. È essenziale iniziare precocemente il trattamento.
• La mortalità della HLH secondaria nell’adulto è del 41-75%; in una coorte statunitense (68 pazienti) la sopravvivenza globale mediana è stata di 4 mesi. ²⁾

Q Esiste un trattamento specifico per i sintomi oculari?

A

Non esiste un trattamento specifico per i sintomi oculari. Il trattamento sistemico per HLH (protocollo HLH-2004 basato su etoposide, desametasone e ciclosporina) migliora anche i sintomi oculari. ¹⁾ Tuttavia, è necessario prestare attenzione al glaucoma steroideo causato dall’uso prolungato di steroidi.

6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati di insorgenza

Si ritiene che le complicanze oculari dell’HLH siano causate dai seguenti meccanismi.

Tempesta citochinica e disregolazione immunitaria

• Iperproduzione di citochine Th1: IFN-γ, TNF-α, IL-6, IL-10, IL-12 e sIL-2R sono marcatamente elevati.
• Attivazione persistente dei linfociti T CD8⁺: persiste a causa del fallimento della regolazione immunitaria.
• Deficit di PRF1 (HLH familiare): la disfunzione della perforina impedisce ai linfociti T citotossici di uccidere le cellule bersaglio, portando a una persistente attivazione immunitaria anomala. ¹⁾

Effetti sul tessuto oculare

• Emorragia retinica: causata principalmente da trombocitopenia (piastrine <100×10⁹/L).
• Distacco di retina sieroso: causato da aumento della permeabilità vascolare dovuto a citochine e infiltrazione di istiociti nella coroide.
• Guaine perivascolari: alterazioni infiammatorie dovute a infiltrazione perivascolare di linfociti e istiociti. ¹⁾
• Edema della papilla ottica: causato da ipertensione endocranica o infiltrazione di istiociti intorno al nervo ottico.
• Reperti istopatologici: infiltrazione di istiociti nel trabecolato e nella coroide confermata in autopsie.

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7. Ricerche recenti e prospettive future (studi in fase di ricerca)

Per i pazienti: leggere attentamente

I seguenti contenuti sono attualmente in fase di ricerca o di sperimentazione clinica e non rappresentano un trattamento standard disponibile negli ospedali generali. Sono informazioni di riferimento per gli specialisti riguardanti gli sviluppi futuri della medicina.

Comprensione della situazione reale delle complicanze oculari attraverso lo screening su larga scala

Wang et al. (2023) hanno condotto uno studio di screening su 1.525 persone, riportando che 133 (circa il 39%) presentavano anomalie oculari. Come fattori di rischio per le complicanze oculari sono stati identificati età avanzata, malattie autoimmuni, riduzione dei globuli rossi, riduzione delle piastrine e aumento del fibrinogeno.

Segnalazione di un caso di HLH familiare correlato a PRF1 con esordio di sintomi oculari

Alzuabi et al. (2025) hanno riportato il caso di un bambino di 11 anni con una mutazione missenso omozigote nel gene PRF1 (c.1081A>T p.(Arg361Trp)), in cui un’esotropia acuta (15 diottrie prismatiche) e un’uveite intermedia (snowball, guaine vascolari periferiche) si sono manifestate prima dei sintomi sistemici. ¹⁾ Questo caso dimostra che i sintomi oculari possono essere la prima e unica manifestazione di HLH.

Sviluppo di nuove terapie mirate

Rubio-Perez et al. (2022) hanno riportato di aver ottenuto una risposta terapeutica applicando un regime multi-target comprendente ruxolitinib, anakinra e tocilizumab per HLH indotta da atezolizumab. ³⁾ Le terapie mirate alle citochine come l’inibizione di JAK, IL-1 e IL-6 sono oggetto di ricerca come nuovo approccio per HLH resistente agli steroidi.

emapalumab (anticorpo monoclonale anti-IFN-γ) è in fase di studio per l’indicazione nella HLH familiare, e il controllo della tempesta citochinica mediante blocco della via dell’IFN-γ è studiato come principale meccanismo d’azione. ¹⁾

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8. Riferimenti bibliografici

1. Alzuabi アカントアメーバ角膜炎, et al. Ocular inflammation as first presenting feature of PRF1-associated familial hemophagocytic lymphohistiocytosis: a case report and literature review. BMC Ophthalmol. 2025;25:394.
2. Wi W, et al. Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis associated with heat stroke: a case report. Medicine. 2023;102(21):e33842.
3. Rubio-Perez J, et al. Treatment-related hemophagocytic lymphohistiocytosis due to atezolizumab. J Med Case Rep. 2022;16:365.
4. Cheawcharnpraparn K, et al. Epstein-Barr virus encephalitis associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in childhood-onset systemic lupus erythematosus. Pediatr Rheumatol. 2024;22:98.
5. Zeng Z, et al. Interferon-alpha induced systemic lupus erythematosus complicated with hemophagocytic lymphohistiocytosis. Front Immunol. 2023;14:1223062.